新型免疫抑制剂在皮肤科的应用

新型免疫抑制剂在皮肤科的应用山东省皮肤病性病防治研究所赵天恩免疫功能的异常将导致机体的病理变化而致病，而这种功能的异常主要包括免疫功能异常亢进和免疫功能低下或缺陷。对异常的免疫功能具有调节作用的药物称为免疫调节剂（immunregulativeagents），此类药物大体上分为免疫抑制剂(immunosuppressiveagents)和免疫增强剂(immunoenhancers)。传统的免疫抑制剂如糖皮质激素、环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等，在皮肤科早已广泛用于过敏性和自身免疫性等疾病的治疗，近年来新型免疫抑制剂层出不穷，旨在尽可能具有高度的靶位点选择性，提高疗效，降低其不良反应。但迄今这些新型药物尚不足以替代或淘汰传统的免疫抑制剂。一、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂环磷腺苷(cAMP)对维持细胞的分化、增殖等具有重要的生理调节功能，PDE抑制剂的作用是避免cAMP水解，升高细胞浆cAMP的水平，从而抑制角质形成细胞（KC）过度增殖，抑制Th2及其分泌的IL-4、5、6、10和B细胞分泌IgE。现用于临床的药物有1％RO30-1724软膏或霜剂，用于异位皮炎(AD)的疗效与1％氢化可的松霜相当；0.5％CP-80633霜有作用迅速而持久的抗炎作用，用于AD、湿疹和接触性皮炎等。有外用皮泼林(pipeline)治疗银屑病的报告，但相关文献尚少。罗利普兰(rolipram,ZK62711)是PDE4抑制剂，可抑制T细胞增殖，抑制其产生IL-2；抑制嗜碱性粒细胞释放IL-4、IL-13,降低IL-6和TNF-α水平；抑制嗜酸性粒细胞释放白三烯B4（LTB4）；抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺；抑制CD69、ICAM-1及淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的表达；抑制嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。可系统用于哮喘、荨麻疹、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病和湿疹等病的治疗。扎达维林(zadaveelin)和benzafentrine可同时抑制PDE3和PDE4，从而发挥其抗过敏和抗炎作用。其适应症同罗利普兰。.哌罗司特(pemirolast,吡嘧司特)通过抑制PDE活性而升高细胞浆cAMP水平，并可抑制花生四烯酸代谢为白三烯（LT），前列腺素(PG)；抑制肥大细胞释放组胺。用于慢性荨麻疹、AD的治疗，成人每次10mg，2次/日，口服。偶有胃肠道反应。罗氟司特(roflumilast)是PDE4抑制剂，可减少炎症介质如组胺，LT和5-羟色胺(5-HT)的释放而发挥作用。300－500ug/d，口服，可用于哮喘、慢性荨麻疹、血管性水肿等。正在进行临床实验的PDE4抑制剂有多种，例如RP-7430(piclamilast)、SB207499、LAS31025、登布茶硷(denbufylline)等，目前统归入非甾体抗炎药物，主要试用于哮喘，类风湿性关节炎等，皮肤科应用尚少。二、子囊霉素(ascomycosis)或大环内酰胺类此类药物是从子囊菌(ascomyceticus)培养基中获得的，由于菌种不同，故分别分离出环孢素A（CsA）、他克莫司(FK-506)、匹美克莫司、西罗莫司(RAPA)、胍立莫司、SDZ281-240、ABT-281和L-732531等产品。此类药物的共同点是通过与其细胞浆中的受体——亲免素家族（immunophilinesfamily）中的某一种结合，选择性抑制T细胞的活化而发挥效应。由于它们作用的最终靶位点是“活化T细胞核因子”（NF-AT），故又称为NF-AT抑制剂。1.环孢素(山地明，cyclosporin,CsA)(1)作用机制：CsA是从真菌tolypocladiuminflatum培养液中分离出来的环多肽混合物，主要作用于Th1细胞，当CsA进入Th1细胞后，先与其受体即亲环素(cyclophilin)结合形成复合物，该复合物抑制细胞浆中神经钙调磷酸酶（CaN）的活化，进而使得原来在细胞核内的去磷酸化NF-AT重新磷酸化，并由核内转移到细胞浆中，如此NF-AT便不能与核内某些蛋白形成转录复合物，也就不能与其靶基因调控元件结合以调控靶基因的表达，故而细胞因子如IL-2、IFN-γ等的转录过程受到抑制，T细胞的增殖、分化也受到抑制。(2)适应症：①银屑病：用于传统疗法无效的顽固性斑块状银屑病，也包括红皮症型、脓疱型和关节型银屑病。一般剂量为3－5mg/（kg·d）,6-12周为一个疗程，约2－3个疗程。②AD:3－5mg/（kg·d），儿童酌减。疗程为6-8周。③天疱疮和类天疱疮：有人报告，小剂量泼尼松（30－40mg/d）加CsA3－5mg/（kg·d）而控制了天疱疮病情，但也有报告此疗法无效者。类天疱疮的用法同天疱疮。对大疱病的疗效似乎还难以作出明确结论，尤其单用CsA，多认为无效.。④SLE肾病：由于CsA本身有肾毒性，故多不主张应用，但瑞典等西欧国家的一些学者，主张对CTX和激素冲击治疗无效者，可用小剂量CsA加小剂量激素和小剂量CTX三联疗法可以奏效，但应密切观察血液尿肌苷和BUN。⑤其它：可试用于白塞病、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、皮肤T细胞淋巴瘤、掌跖脓疱病、毛发红糠疹和顽固性痒疹等。由于CsA分子量较大(1202kd)，不易透入皮肤，故多不主张外用。有人用其制成微乳剂外用，取得一定疗效。(3)不良反应：肾脏毒性和诱发高血压是主要的不良反应，而且与剂量相关。诱发肿瘤的报告极少，有人报告，应用CsA内服治疗一例儿童AD诱发了CD30+T细胞淋巴瘤，停药后肿瘤消退。2.他克莫司(tacrolimus,FK-506,他克罗姆，prograf)(1)作用机制：该药是从放线菌streptomycestsukubaensis培养液中提取的，动物实验表明，其抑制T细胞活性的能力比CsA大10－100倍。其作用机制与CsA相似，但在细胞浆中的受体是FK结合蛋白(FKBP)，所形成的复合物通过抑制细胞浆中的CaN,最终抑制NF-AT去磷酸化，从而抑制细胞因子IL-2、3、4、8及IFN-γ的转录，并抑制IL-2受体和IL-7受体的表达。.可抑制B细胞产生抗体，抑制B细胞活化及T细胞和KC细胞的增殖。.FK-506还可抑制肥大细胞释放组胺、前列腺素D2(PGD2)等炎症介质。由于分子量较小（822KD），可供局部应用。(2)适应症：①AD：0.3%软膏或霜剂治疗AD，1－2次/d，外用，8天后94％成人和100％儿童均获显著疗效，但无外用激素的不良反应。.②银屑病：0.3％软膏外用，其疗效与0.05%丙酸氯倍他索霜剂相同。多不主张系统应用。有人报告对顽固性银屑病，3－5mg/(kg·d)，口服，8－12周为一疗程，经2个疗程治疗PASI值明显下降，对四肢和头皮疗效欠佳。.③糖皮质激素皮炎：治疗棘手，Goidman外用0.075%FK-506软膏，2次/d，一周后明显好转，4周后痊愈。④其它：接触性皮炎、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、天疱疮、类天疱疮、盘状红斑狼疮，湿疹等，多为局部应用。有人报告局部或系统应用对白塞病有较好疗效。(3)不良反应：较CsA少而轻。系统应用可有轻度肾毒性及高血压发生，局部应用很少发生不良反应，偶有暂时性轻度局部刺激。3.匹美克莫司(pimecrolimus,PMCM,ASM981,SDZASM981,elide,爱立得)(1)作用机制：主要作用于T细胞，作用机制与CsA相似，但它在细胞浆内的受体是亲免素（immunophilin）及FK结合蛋白-12(FKBP-12)，与之结合后形成两种复合物，即亲免素－匹美克莫司复合物和FKBP-12－匹美克莫司复合物，该两种复合物通过抑制CaN,最终抑制NF-AT去磷酸化，使多种细胞因子的转录过程受阻。它.对抗原的初次致敏阶段无作用，但可抑制相同抗原再次暴露引起的变态反应。对KC细胞的直接作用很小，也不抑制成纤维细胞，可抑制中性粒细胞释放IL-8，并抑制肥大细胞脱颗粒释放炎症介质。其分子量为810kd，对皮损组织有较好的渗透性，故皮肤科主要以外用为多。(2)适应症：①银屑病：1％软膏与0.05%氯倍他索霜对斑块状银屑病的疗效相等。双盲安慰剂对照试验结果显示，匹美克莫司30mg，2次/d，4周后治疗组PASI值下降75％，显著高于安慰剂组，未见系统性不良反应和试验室异常。它可通过抑制Th1释放细胞因子而间接抑制KC增生。②AD：1％匹美克莫司软膏外用，2次/d，有显著疗效，且无副作用。其1％霜抑制了LT和PGF1、PGF2、血栓素，发挥抗炎、抗过敏作用。5％乳膏用于治疗湿疹、AD、接触性皮炎、带状疱疹等。无激素外用的副作用。偶有轻度局部刺激。五、生物性免疫抑制剂随着分子生物学技术的发展，此类药物日益增多，具有广阔的应用前景，但疗效和不良反应有待进一步观察，且价格昂贵，目前推广尚有困难.。1.抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyteglobulin,ALG)主要有与马ALG和兔ALG两种，ALG在补体参与下能溶解周围血中的T细胞，对B细胞只有间接抑制作用，皮肤科用于治疗SLE、皮肤血管炎等。由于兔ALG不良反应少，故较多应用，兔ALG用量为每次0.5－1mg/kg，每日或隔日肌注1次。可有过敏反应发生。2.阿法赛特(alefacept,amevive)是一种抗T细胞的重组蛋白，与T细胞上的CD2分子结合，并刺激NK细胞释放颗粒酶B，与穿孔素结合后作用于活化T细胞并使之溶解。皮肤科可用于治疗银屑病，每次静注或静滴0.15mg/kg，每周一次。可有发热、皮疹等不良反应。3.昂他克(ontak,denileukindiftifox)是重组的一种融合蛋白，由IL-2受体（IL-2R）的结合区和白喉毒素分子组成，当它与T细胞IL-2R结合后，其中的白喉毒素则进入活化的T细胞内，使T细胞死亡。有报告试用于治疗银屑病，0.5－5ug/(kg.d),每2周内连用3日，共6－8周。可有发热、皮疹等不良反应。4.依法利珠(efaligumab,xanelin)是人源化单抗，与T细胞表面上的CD11a结合，使T细胞上的LFA-1不能与抗原呈递细胞上的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）及ICAM－2相结合，从而降低T细胞的活化能力，T细胞与KC间的作用降低，降低了KC的分化和增殖活性。用于银屑病治疗，每周0.3-0.6mg/kg静滴或静注。不良反应较少。对其疗效尚待进一步观察。5.CTLA-4Ig是CTLA-4和Ig组成的一种融合蛋白。它抑制T细胞活化所必需的协同刺激因子,使T细胞不能活化。尚可与B细胞上的B7分子结合，使抗体生成减少。可用于SLE和银屑病的治疗。6.依木龙(imuclone,OKTedr4a)它与Th细胞上的CD4分子结合而抑制Th细胞的活化。治疗银屑病，150-250mg/次，隔日一次，静注。7.抗IL-8单抗（恩博克）IL-8为趋化因子之一，它对T细胞和嗜中性粒细胞的趋化作用，可引起局部炎症和角质形成细胞增殖反应。恩博克可降低银屑病皮损内IL-8水平，故有治疗作用。有报告外用其乳膏，2次/日，近期治愈率13.4％，总有效率48.3％。可有轻度局部刺激。.8.英利昔(infliximab,remicade)是抗TNF-α的单抗，与TNF-α有较高的亲和力，与之结合后，TNF-α便不能与T细胞上的TNF-α受体结合，从而阻抑T细胞尤其Th1细胞的活化。对寻常型和关节型银屑病均有效，有报告在治疗的第0、第2和第6周各静脉滴注英利昔5mg/kg，在治疗第2次后，所有患者（8例关节型，2例斑块型）的PASI值均降低75％以上。有人认为英利昔与MTX并用其效果更好。在应用英利昔之前先静滴MTX5mg，可防止抗TNF-α抗体产生。有人报告可用于治疗坏疽性脓皮病。目前报告的不良反应较少，但可出现发热、头晕、头痛、皮疹和结核病复发等。9.依那昔普(etanercept,enbrel)是人源性TNF-α受体和IgG1Fc片段的重组体。它与TNF－α结合后，使后者不能与Th细胞上的TNF-α受体结合，从而阻断Th细胞活化。皮肤科用于治疗银屑病、AD等，25mg/次，每周2次，皮下注射，10－12周。不良反应较少，可有发热、头痛、皮疹、上呼吸道感染、肺结核加重或复发等。参考文献FeingoldS,HuangC,KristalL,etal.Eczemas,CurrProbDermatol,1998,10:46-58.KirbyB,GriffithsCEM,Novelimmune-basedtherapiesforpsoriasis.BrJDermatol,2002,146:546-551.SandersS,HarisdangkulV.Leflunomideforthetreatmentofrheumatoidarthritisandautoimmunity.AmJMedSci,2002.323:190-193.KatsambasA,RigaP.Purpuraandvasculits:unapprovedtreatment..ClinDermatol.2002,20:626-623.CatherJ,MenterA,Noveltherapiesforpsoriasis.AmJClinDermatol,2002,3:159-173.AttwoodSE,LeiwisCJ,BronderCS,etal.Eosinophilicesophagitis:anoveltreatmentusingmontelukast.Cut.2003,52:181-185.TomlNS,LugerTA.Thetreatmentofatopicdermatitiswithtopicalimmunomodulators.ClinDermatol,2003,21:215-224.DaudenE,Grarcia-DiezA.Severeresistantsubacuteprurigosuccessfullycontrolledbylong-termcyclosporin.JDermatolTreat,2003,14:48-50.BaskamEB,SaricaogluH,TunaliS.etal..Effectivetreatmentofrelapsingidiopathicnodularpaniculitiswithmycophenolatemofetil.JDermatolTreat,2003,14:57-60.测试题：1.研制新型免疫抑制剂的目的在于：A.使得具有高度靶位点选择性B.提高疗效C.降低不良反应D.淘汰传统的免疫抑制剂（答案ABC）2.PDE