药物设计学第一章先导化合物

药物设计学第一章先导化合物第一页，共九十七页，编辑于2023年，星期三第一章先导化合物（Leadcompound）新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物分子的多样性分子的互补性分子的相似性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础第二页，共九十七页，编辑于2023年，星期三第一章先导化合物（Leadcompound）新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物分子的多样性分子的互补性分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础第三页，共九十七页，编辑于2023年，星期三分子生物学细胞生物学基因组学蛋白组学生物信息学结构生物学计算机辅助药物设计药物化学高通量技术生物芯片天然产物化学合成组合化学化合物库筛选模型结构优化药物候选化合物筛选第一节筛选途径

筛选平台虚拟筛选第四页，共九十七页，编辑于2023年，星期三筛选流程简图初级筛选高通量筛选二级筛选细胞、组织、器官吸收、代谢初步评价毒性初步评价三级筛选整体动物第五页，共九十七页，编辑于2023年，星期三一、随机筛选和定向筛选（Randomanddedicatedscreening)

随机筛选：在完全未知化合物群中寻找某一生物活性的小分子定向筛选：以特异生物活性为指标的筛选，对先导物的衍生物进行的筛选二、筛选模型的分类

体内筛选（invivo）：不同动物的整体动物试验体外筛选（invitro）：分子、亚细胞、细胞、离体器官（酶、受体、DNA等）包甲素（BGT-A）：治青光眼包甲素类似物→COPD药物（M3受体拮抗剂）第六页，共九十七页，编辑于2023年，星期三三、基于机理的筛选模型膜压钳技术：记录单细胞跨膜电流和电压的电生理技术，研究药物对离子通道的影响四、生物利用度的简化筛选模型吸收、分布、代谢、排泄肠道吸收模型过血脑屏障的细胞培养模型第七页，共九十七页，编辑于2023年，星期三五、基因工程制备筛选模型-重组受体（克隆受体）非选择性M受体激动药卡巴胆碱对M受体的药理学研究：①放射配基结合试验：3H-NMS为放射性配基，在转人m1-m3受体亚型基因的CHO-K1细胞上，测试卡巴胆碱对M亚型受体的半数抑制浓度IC50

和平衡解离常数Ki，研究亲和力。②动物离体组织功能实验：激动豚鼠支气管（M3）。③信号转导机制研究：测定M受体激动药卡巴胆碱对转人m1-m3受体亚型基因的CHO-K1细胞内第二信使的作用、量效关系。

第八页，共九十七页，编辑于2023年，星期三六、群集筛选传统的药物筛选方法是采用药理学的实验方法高通量筛选（High-throughputscreening，HTS）对药物活性的筛选在大规模的水平上进行第九页，共九十七页，编辑于2023年，星期三分子水平和细胞水平的实验方法(或称筛选模型)是实现高通量药物筛选的技术基础真正实现一药多筛：同一化合物不同模型筛选的活性数据以及由同一模型不同化合物的活性数据归纳出的结构活性关系可为药物的发现提供极有价值的信息。第十页，共九十七页，编辑于2023年，星期三高通量筛选快速—每天筛选数万药次微量—筛选样品需要量为微克级灵敏—准确判断筛选样品的活性和选择性经济—筛选费用低第十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期三计算机处理技术：自动化操作系统（药物筛选机器人）由计算机控制的全自动实验室操作。明确药物作用的靶分子结构，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。每100000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药。高通量药物筛选的数据处理特点第十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期三原始数据调用：以一个微孔板为一个数据单位，不同微孔板数据的分布格式和数量不同，最常见的是96孔板。计算过程的实现计算程序的调整高通量药物筛选活性计算方法的选择化合物和筛选模型数据的调用

样品数据库筛选模型数据库生物活性数据库第十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期三七、虚拟筛选（Virtualscreening，insilico筛选）insilico-invitro-invivo模式，通过数据库搜寻和计算化学实现的。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等。第十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期三类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强，否则会存在许多种构象；化合物不得含有重金属和反应活性基团。第十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期三药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的；决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等；药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式第十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期三毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。第十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期三知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。第十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期三基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。第十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期三八、应用结构概念，预测治疗药物的致癌性1、诱变性、致癌性与分子的结构有关诱变性致癌性分子结构理化性质2、计算机自动化结构评估系统在化学物质合成之前预测分子的诱变性和致癌性和其他毒性基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性和神经毒性等。通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程等，程序可给出结果。第二十页，共九十七页，编辑于2023年，星期三中科院有机所计算化学：有机化合物疏水常数预测系统(PredictionSystemofLogP)用于预测化合物疏水常数的软件。对用户提供的化合物进行疏水常数预测，在设计新医药、新农药和新材料过程中，提供化合物疏水常数的信息。它是对LogP数据库的一个有效补充。第二十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期三中科院有机所计算化学：化合物致突变毒性预测系统(PredictionSystemofMutagenicToxicity)用于预测化合物致突变毒性的软件。化合物致突变毒性预测系统可以对用户提供的化合物进行致突变毒性预测，为您在设计新医药、新农药和新材料过程中，提供化合物的致突变毒性的信息。化合物致癌毒性预测系统(PredictionSystemofCarcinogenicToxicity)用于预测化合物致癌毒性的软件。化合物致癌毒性预测系统可以对用户提供的化合物进行致癌毒性预测，为您在设计新医药、新农药和新材料过程中，提供化合物的致癌毒性的信息。第二十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期三第二节化合物库天然产物库化合物组合库基因重组库化合物库利用基因重组技术，合成结构复杂的天然化合物及利用微生物产生结构新型活性物质化合物和筛选模型数据的调用

样品数据库筛选模型数据库生物活性数据库主要来源于动植物、细菌发酵产物提取、分离、结构鉴定组合合成第二十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期三一、天然产物库青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata抗疟药第二十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期三二、组合化学和化合物组合库1、组合化学（Combinatorialchemistry）组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术。①根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统、反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库(Compound-Library)；②运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构。第二十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期三组合化学是在固相合成多肽基础上发展起来的一项快速合成新技术。80年代中期：用九十六孔板在高分子笔上首次合成多肽成功，标志着组合合成的开始。组合化学局限于用固相方法合成多肽和多糖。到了90年代初：组合化学合成多肽衍生物，并逐渐应用到小分子合成上。以合成小分子为主的平行单分子合成有了很大的发展，并成为组合合成的主要技术。随着分子生物学研究技术的突破——高通量筛选，新药开发所需要的新分子实体的数目越来越多，科学家把注意力从寻找天然产物转入合成大数目的化合物群———化学库。化学库是由诸多具有不同属性的有机化合物组成，组合化学就是一种合成化学库的技术。第二十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期三组合化学的策略:化学组块的组合，存在多种组合排列。组合合成（Combinatorialsynthesis）：用一个构建模块的n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到n×n个化合物；若进行m步反应，则得到(n×n)m

个化合物。用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下几种：二聚体202=400三聚体203=8000四聚体204=160,000五聚体205=3200,000化学家不再去寻找把化合物A和B转化为C的条件，而是发现一系列As和Bs转化成大量Cs的最佳条件。同时制备含众多分子的化合物库，以代数级数增加组块的数目，库容量则以几何级数增加。第二十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期三传统合成方法：每次只合成一个化合物；组合化学的特点:大幅度提高了新化合物的合成和筛选效率，减少了时间和资金的消耗，通过借助组合合成仪，可以连续、自动完成反应、分离、纯化等过程，成为20世纪末化学研究的一个热点。一个化学家用组合化学方法在2～6周的工作量，十个化学家用传统合成方法要花费一年的时间。组合化学与高通量筛选技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度第二十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期三2、化合物组合库巨大数量的不同结构的化合物的存取（贮存和检索），它源自巨大数量不同分子的“模块”（buildingblock）以不同形式进行组合。分子信息数据分析方法针对已有分子数据库中大量分子信息进行提取、整理和统计分析,来获得两个方面的信息：①从已知分子中得到分子的各种物理化学参数，进行数据统计分析,预测药物所应具有的理化指标；譬如：对化合物ADME/T性质(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)的预测；②利用各种结构描述符或拓扑结构信息来寻找药物的共同结构特征,并依据这些结构特征对已有化合物进行活性预测、结构改造以及全新设计.如:化合物“drug-like”特征识别方法的研究、药物的相似性分析、生物电子等排体的研究、子结构拆分和分析、针对不同生物活性的虚拟组合库设计以及基于结构的全新药物分子设计。第二十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期三目前,这些分析方法的分子数据主要来源于：MDL药物数据报道数据库(MDLDrugDataReport,MDDR；综合药物化学数据库(ComprehensiveMedicinalChemistry,CMC)；现有化学品目录数据库(AvailableChemicalDirectory,ACD）；其他商业或免费分子数据库。这些分子信息数据库中提供了研究所需要的分子结构、分子量以及其它理化数据。第三十页，共九十七页，编辑于2023年，星期三3、组合化学技术

化学合成、电脑设计、机器人筛选相结合，特点：高效、微量、高度自动化第三十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期三

组合化学合成包括化合物库的制备、库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤。化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术固相技术液相技术优点纯化简单，过滤即达纯化目的，反应物可过量，反应完全；合成方法可实现多设计；操作过程易实现自动化反应条件成熟，不需调整；无多余步骤；适用范围宽缺点发展不完善；反应中，连接和切链是多余步骤；载体与链接的范围有限反应物不能过量；反应可能不完全；纯化困难；不易实现自动化

第三十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期三固相合成:在芯片或合成珠等固相载体材料表面，通过连接功能基，进行原位合成、筛选。固相合成中较多使用的树脂是小的球状树脂珠（80-200um）树脂珠的种类：1、交联聚苯乙烯2、聚酰胺树脂3、多孔玻璃活化交联聚苯乙烯酰胺第三十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期三平行合成法（平行单分子合成）：同时合成一系列的单个分子这种方法接近于经典有机合成，很容易为有机化学家接受，已经成为最常用的组合化学合成方法。药物化学家已将此方法广泛地用于合成小的某种特殊用途的化学库，尤其是先导化合物的优化过程。固相法平行法混合物法第三十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期三（1）多中心（multipin）合成法（多针同步合成）反应珠：聚乙烯小棒β连接功能基是固相合成的基本方法。将96只带有载体针的小棒固定在同一块板上，其位置与96孔滴度板相对应，然后在96个孔中分别加入不同的反应物及试剂，即可同步合成96个样品。

改进后，在玻璃管的上端加一个硅橡胶垫片，可用注射器加样，管外有一个列管式夹层，可对反应物加热或冷却。第三十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期三（2）茶袋法（茶叶包法tea-bag）用具有74mm网眼的聚乙烯网袋（15mm×20mm），里面装满树脂珠，密封好。最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸，然后它被浸在反应液中，把袋子集中进行脱保护、洗涤、中和及再偶联等步骤，每个小袋一种肽。第三十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期三（3）混分法（混合均分法，Mix-Split）树脂各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分，进一步反应混分法依赖于在树脂珠上合成化合物载体被等分，各部分独自与不同的起始单体原料反应一珠一物法(onebead,onecompound)第三十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期三Lam等以19种天然氨基酸为起始物，用该法合成五肽库。①对抗β-内啡肽的单克隆抗体进行亲和性研究，找到天然抗原位点肽的六个有效类似物；②结合抗生蛋白链菌素的研究，找到一些有结合作用的肽段。混合裂分法的优点：省时省力，可以在很短的时间里合成和筛选大量的化合物。除了反应的选择和设计，混合裂分法的核心是反应产物的跟踪解析。混合裂分法的缺点：反应产物的产量难以准确地确定，筛选得到的数据可靠性差。因此，不能完全靠此方法进行最终的定论，要得到准确的数据，必须做重复合成和筛选实验。第三十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期三芴甲氧羰基（4）非肽组合库叔丁氧羰基7种氨基酸树脂40个反应中心异氰酸酯第三十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期三知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。第四十页，共九十七页，编辑于2023年，星期三组合化学的应用实例新药物的合成与筛选

迄今为止，组合化学最多的应用是新药物的设计、合成和筛选方面。组合化学方法创制的新药将冲击21世纪的药物市场。美国及欧洲已涌现一批组合化学公司。杜邦制药公司将组合化学（随机设计，合理筛选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶（Coll-agenases）,这些工作有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎的新药。第四十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期三以组合化学法，把同手性氨基酸衍生的胺键合到TentaGelS树脂上，并与非手性烯酮和芳香醛或α，β-不饱和醛发生环加成反应合成了一些3-氨基-2-氮杂环丁酮--制备α-酰胺基-β-内酰胺，包括许多重要的抗生素的前体。发现该反应有很高的cis选择性，二种非对映体cisβ-内酰胺比率为1:1到3:1。芴甲氧羰基第四十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期三应用多针同步合成系统二次共合成192种结构不同的1，4-苯并二氮杂卓衍生物，并测定这些化合物对缩胆囊肽（CCK）A受体的结合作用。

1999年报道：组合化学法固态合成951个化合物，用显色生物试验在10μM测试对MC1R分型的活性。选择其中二种重新合成、纯化和鉴定，2对鼠的MC1R分型EC50为42.5μM，为进一步研究非肽杂环兴奋剂提供新的方向。芴甲氧羰基第四十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期三新农药的合成和筛选

1962年，美国女作家蕾切尔·卡逊撰写《寂静的春天》一书，提出农药杀害野生动物、危害儿童健康、污染表土的问题，引起各国的关注。随后，一批高毒、高残留农药被禁用，并促使农药的研究和生产向提高原药固有的活性及其使用效率和效果，降低农药用量，提高农药对人、畜和作物的安全性，改善与环境的相容性，减少对非靶标生物和生态环境的负面影响的方向发展。

近十年来，组合化学法结合高通量筛选，大大加快农药研究开发的速度。艾格福公司每年可合成5万个新化合物；诺华公司目前的筛选能力是每年10万个新化合物；捷利康公司1995～1997年，化合物的筛选能力从每年1万个提高到10万个，1998年为12万个，2000年为20万个。第四十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期三利用分子反应活性的互补性/分子识别技术（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代杂环酰胺化合物（3有除草活性）。对A部分的杂环改造：改变环上的原子和取代基，得到56个化合物，但活性不如3大；对B部分进行改造：以不同的取代基取代苯环的不同部位，得到68个化合物，4的生物活性是3的4倍。34第四十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期三组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质第四十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期三聚酮合酶催化合成红霉素第四十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期三组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物第四十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期三岩白菜内酯的生物催化组合库第四十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期三组合化学进展与发展方向①载体材料和连接功能基的开发：纤维素（载体，降费用）；目前的功能基：氯甲基苯等，酰胺键、酯键、醚键。②液相合成：实质：药物化学家几十年来沿用的经典有机合成；液相合成的关键是反应产物的分离提纯：液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，很难用于混合物的合成。③组合库的结构类型和扩容④多元分析⑤计算机辅助设计及虚拟库合成第五十页，共九十七页，编辑于2023年，星期三第三节生命科学基础基于结构的药物设计：根据小分子、大分子的结构基于机理的药物设计（mechanism-baseddrugdesign，MBDD）：根据疾病机理（发病原因、信号传导途径）、体内的转运、代谢等设计药物。作用靶点药物设计信号传导途径机体作用过程第五十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期三细胞质膜有着许多重要的生物学功能，这些功能大多数是由膜蛋白来执行膜蛋白的某些功能转运特殊的分子和离子进出细胞催化与酶相关的代谢反应起连接作用起信号接收和转导作用第五十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期三乙酰胆碱（ACh）细胞间信号传导神经内分泌神经递质激素膜受体胞浆受体特定组织细胞核内，激活DNA诱导产生蛋白酶发挥作用传递和放大信号等皮质激素、性激素等血液循环内源性活性物质细胞间信号传导的第一信使生物活性多肽、内源性调节因子、神经递质、…第五十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期三乙酰胆碱（ACh）细胞间信号传导神经内分泌神经递质激素膜受体胞浆受体特定组织细胞核内，激活DNA诱导产生蛋白酶发挥作用传递和放大信号等皮质激素、性激素等血液循环内源性活性物质细胞间信号传导的第一信使生物活性多肽、内源性调节因子、神经递质、…第二信使信号调空机制M受体第五十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期三第二信使信号调空机制M受体乙酰胆碱（ACh）M胆碱能受体M1受体激动剂治疗老年痴呆水平降低认知功能障碍胆碱酯酶抑制剂N胆碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、…ACh水平上升第五十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期三第二信使信号调空机制药物作用靶点胆碱酯酶胆碱酯酶抑制剂M受体核酸、离子通道信号传导：外部信号传到内部，引起细胞内一系列反应的过程。作用靶点药物设计信号传导途径针对胞内第二信使的药物调控磷酸二酯酶抑制剂等cGMP磷酸二酯酶催化分解cAMPM受体激动剂、拮抗剂钙通道拮抗剂第五十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期三药物作用的靶点-核酸反义药物的间接作用方式反义核苷酸（Antisenseoligonucleotides）Commonbuilding-blocksofnucleicacids胸腺嘧啶鸟嘌呤胞嘧啶A腺嘌呤鸟嘧啶GCTU第五十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期三能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。mRNA反义核酸抑制mRNA剪接药物作用的靶点-核酸反义药物的间接作用方式反义核苷酸（Antisenseoligonucleotides）碱基配对是反义核酸作用的基础第五十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期三基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。许多抗癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效的。影响核酸代谢——抗癌药物、抗生素（喹诺酮类）mRNA反义核酸抑制mRNA剪接药物作用的靶点-核酸反义药物的间接作用方式反义核苷酸（Antisenseoligonucleotides）碱基配对是反义核酸作用的基础第五十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期三反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12－25范围，15－20较佳，超过25难以通过细胞膜药物作用的靶点-核酸反义药物的间接作用方式反义核苷酸（Antisenseoligonucleotides）mRNA反义核酸抑制mRNA剪接碱基配对是反义核酸作用的基础第六十页，共九十七页，编辑于2023年，星期三mRNA反义核酸抑制mRNA剪接碱基配对是反义核酸作用的基础药物作用的靶点-核酸反义药物的间接作用方式反义核苷酸（Antisenseoligonucleotides）反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应第六十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期三反义核苷酸的类似物：局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）第六十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期三福米韦生Fomivirsenlowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioatelinkage反义核苷酸的类似物：局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）第六十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期三PeptideNucleicAcids(PNA)反义核苷酸的类似物：骨架类似物（肽核酸等）肽核酸第六十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期三作用靶点药物设计信号传导途径机体作用过程第四节机体对药物的作用过程药代动力学性质：吸收、分布、排泄、代谢临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的。转运被动转运（药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运）主动转运（药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运）第六十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期三第四节机体对药物的作用过程决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构（表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等）。作用靶点药物设计信号传导途径机体作用过程第六十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期三药物分布药物从血液进入组织的过程吸收药物从用药部位进入血液循环的过程排泄药物自体内清除作用终止的过程代谢药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程第六十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期三药物的转运药物分布药物从血液进入组织的过程吸收药物从用药部位进入血液循环的过程排泄药物自体内清除作用终止的过程胃肠道给药、注射给药、呼吸道给药、经皮（体表）给药、…。影响因素：药物理化性质、首关消除、吸收环境排泄：肾排泄（肾小管分泌排泄、肾小球过滤排泄，尿液PH）、胆汁排泄（肝肠循环）、乳汁排泄、唾液排泄影响因素：药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合后，分子量变大、可逆性与平衡性、饱和性、非特异性、竟争性抑制）、体液pH值、局部器官血流量、组织细胞的亲合力、体内屏障（血脑、胎盘、血眼、血睾屏障）第六十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期三药物代谢药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程I期：生物转化（氧化、还原、水解）Ⅱ期：结合反应与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、氨基酸、谷胱甘肽、甲基结合失去活性、转化后才产生活性、活性减弱，代谢物仍有活性，但减弱、代谢物较原药活性更高、毒性增强药物生化转化的催化酶系统专一性酶（非微粒体酶）、非专一性酶（微粒体酶）。肝药酶的特性：专一性低、差异性大、有饱和性、活性可变酶诱导（肝药酶诱导剂）、酶抑制（肝药酶抑制剂）、肝药酶诱导和抑制的双向性药物的代谢第六十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期三药物分布药物从血液进入组织的过程吸收药物从用药部位进入血液循环的过程排泄药物自体内清除作用终止的过程代谢药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程X射线造影剂二碘酮衍生物R尿排泄胆汁排泄H+++C5H11---第七十页，共九十七页，编辑于2023年，星期三药物分布药物从血液进入组织的过程吸收药物从用药部位进入血液循环的过程排泄药物自体内清除作用终止的过程代谢药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程R=H氯环利嗪CNS副作用大R=-CH2OCH2COOH西替利嗪CNS副作用小H1受体拮抗剂类抗过敏药第七十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期三药物分布药物从血液进入组织的过程吸收药物从用药部位进入血液循环的过程排泄药物自体内清除作用终止的过程代谢药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程祛痰药溴己新祛痰强，无支气管收缩作用第七十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期三药物分布药物从血液进入组织的过程吸收药物从用药部位进入血液循环的过程排泄药物自体内清除作用终止的过程代谢药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程药物动力学参数半衰期、生物利用度、表观分布容积、…代谢转化主要在肝脏中发生细胞色素P-450(CYPs)—含铁血红素同工酶第七十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期三不同种属间CYPs的序列差异大，但其三维结构高度保守人类CYP2C9与细菌CYP450BM3晶体结构的重叠图人类CYP3A4晶体结构Williamsetal.SCIENCE2004:305(30),683-6.将细胞色素P450-3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式。第七十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期三

第五节先导物的优化一、天然生物活性物质作为先导物来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同结构简化第七十五页，共九十七页，编辑于2023年，星期三青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高第五节先导物的优化一、天然生物活性物质作为先导物来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低第七十六页，共九十七页，编辑于2023年，星期三喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大第五节先导物的优化一、天然生物活性物质作为先导物来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）第七十七页，共九十七页，编辑于2023年，星期三紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere第五节先导物的优化一、天然生物活性物质作为先导物来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）第七十八页，共九十七页，编辑于2023年，星期三局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因Procaine第五节先导物的优化一、天然生物活性物质作为先导物来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）第七十九页，共九十七页，编辑于2023年，星期三抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素第五节先导物的优化一、天然生物活性物质作为先导物来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）第八十页，共九十七页，编辑于2023年，星期三他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin第五节先导物的优化一、天然生物活性物质作为先导物来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）第八十一页，共九十七页，编辑于2023年，星期三动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物第五节先导物的优化一、天然生物活性物质作为先导物来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）第八十二页，共九十七页，编辑于2023年，星期三二、不同生物性质的分离H1和H2拮抗作用的分离化合物R1R2R3XPA2（H1）PA2（H2）1HBrHS7.06.92HBrHCH28.76.53CH3OCH3HCH27.87.54CH3CH3HCH28.77.05CH3CH3BrCH29.55.9第八十三页，共九十七页，编辑于2023年，星期三三、变副作用为治疗药物基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离作用于β2受体，使冠状动脉、骨骼肌及肝脏的小动脉舒张作用于α受体使皮肤、粘膜及肾脏等小动脉收缩肾上腺素，强心剂作用于心脏β1受体，使心缩力加强、心率加快、心输出量增加第八十四页，共九十七页，编辑于2023年，星期三Promethazine异丙嗪（抗过敏，如哮喘、荨麻疹等）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazina