溶酶体贮积症治疗药物进展

溶酶体贮积症治疗药物研究进展溶酶体是一种细胞器，其内部含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、粘多糖及糖原等。当溶酶体酶出现缺陷时，就会导致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，从而使得溶酶体发生肿胀，细胞变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致一系列疾病，统称为溶酶体贮积症(Lysosomalstoragedisease,LSD)（见表1）。溶酶体酶缺陷的直接原因是编码酶的基因发生突变，故绝大多数LSD为常染色体隐性遗传，是一组较常见的遗传性代谢疾病。据统计，LSD在新生儿中的病患率约为万分之5。目前，大多数LSD尚无有效治疗手段，其预后不良，给患者家庭和社会带来严重的精神和经济负担。

2003年，有数种LSD治疗药物通过美国食品药品管理局（FDA）审批正式上市，人们对这类疾病的兴趣明显增加。虽然长期以来，大多数大型制药企业都对LSD市场兴趣不大，但实际上开发LSD治疗药物仍有其独特的吸引力，例如:LSD病理学机制目前已经比较明确;某些LSD的治疗可采用较为直接的干预方式（如酶替代疗法）;相关新药有可能通过加速审批方式进行审批;如果取得罕见病用药（orphandrug）资格，上市新药可得到为期数年的独占销售期（美国为7年，欧洲为10年）;制药公司可以为药品制定一个具有高额利润的溢价价格（平均每位LSD患者每年药费达17万美元）。据专家预测，到2023年，大约有8种LSD有望获得治疗，LSD治疗药物的销售总值有可能超过19亿美元。

戈谢病:不断增长的市场

戈谢病（Gaucher’sdisease，又称高雪病）是由于葡萄糖脑苷脂酶（GCR）缺乏所致，同时也是第一种应用酶替代疗法进行治疗的疾病。1991年，Genzyme公司首先推出第一代酶替代治疗药物Ceredase（alglucerase，从胎盘中提取的GCR）。随后，在1994年和1997年，第二代产品Cerezyme（imiglucerase，重组GCR）又分别在美国和欧洲上市。自那时起，戈谢病治疗药物销售额便以28%的复合年增长率稳定增长。据统计，全世界目前大约有5000～6000名戈谢病患者，其中，在80个国家有大约4200名患者在接受Cerezyme治疗。在2003年和2004年，Cerezyme销售额分别达到7.39亿美元和8.394亿美元，增长率达到14%;2005年此药销售额预测值为8.7亿～8.9亿美元。尽管戈谢病市场目前已经进入成熟期，但由于每位患者的给药剂量较以前有所加大，以及随着诊断技术的提高，戈谢病患者确诊人数也在逐渐增多，因此，戈谢病市场在未来几年中仍将持续增长。

从商业角度而言，Cerezyme在戈谢病市场中取得了相当大的成功，究其原因，主要包括以下几个方面:①Cerezyme能够显著改善戈谢病患者的病理生理;②戈谢病患者的平均寿命相对较长;③戈谢病患者人数相对较多。至于其他酶替代治疗药物是否也能取得类似Cerezyme那样的成功，目前还难以下结论。

2003年7月，Actelion制药公司研制的首个戈谢病口服小分子治疗药物美格鲁特（Miglustat，商品名为Zavesca）正式在美国上市。美格鲁特为葡萄糖苷酰鞘氨醇（glucosylceramide）合成酶抑制剂，通过降低葡萄糖苷酰鞘氨醇的生物合成率，减少其在溶酶体中的贮积，有助于改善患者肝脾肿大等症状，促进体内血色素浓度和血小板计数水平的恢复。美格鲁特是目前酶替代疗法的一种补充治疗手段。

法布里病:市场规模会超过戈谢病市场吗？

法布里病（Fabry’sdisease）是一种由于α-半乳糖苷酶缺乏所引起的X连锁遗传病，患者常常会因神经酰胺三己糖苷(globotriaosylceramide,Gb3)在肾脏、心脏和神经系统中缓慢贮积，而在40～50岁间出现特征性的心搏停止、卒中和肾功能衰竭。在2001年，欧盟批准Genzyme公司的Fabrazyme（agalsidasebeta）和TranskaryoticTherapies（TKT）公司的Replagal（agalsidasealfa）用于治疗法布里病。这两种药物均为α-半乳糖苷酶制剂，只是来源于不同的细胞系。在美国市场，Genzyme公司由于临床开发计划领先一步，因而率先取得FDA批准，并获得为期7年的独占销售期。2004年，Genzyme公司顺利完成了一项Fabra-zyme的Ⅳ期临床验证试验，该公司计划于2005年上半年向FDA递交一份生物制品许可申请（BLA）补充材料，以便在修改药品说明书时添加有关试验结果。据统计，全世界目前大约有4000～5000名法布里病患者，其中，有40个国家的大约1400名法布里病患者在使用Fabrazyme。在2004年，Fabrazyme全球销售额已经达到2.096亿美元，较2003年的8100万美元有大幅增长;2005年则预计能达到3亿～3.15亿美元。从长远来看，法布里病治疗药物的销售额将有望超过Cerezyme。

MPS-I:更具挑战性的市场？

Ⅰ型粘多糖贮积症（MPS-Ⅰ）是一种由于α-L-艾杜糖苷酸酶缺乏所引起的常染色体隐性遗传病，根据常见症状严重程度的不同，MPS-I又被分为三种亚型。其中，症状最严重的是赫尔勒综合征（Hurler’ssyndrome），该病患者被确诊年龄通常最小（出生后18个月之内），其预后通常也最差。患者表现为智力发育迟缓，心肺功能低下以及严重的关节活动受限。症状严重程度居中的是赫尔勒-沙伊综合征（Hurler-Scheiesyndrome），此病具有许多与赫尔勒综合征相同的症状，只是恶化速度较慢。沙伊综合征（Scheiesyndrome）的症状严重程度是三种MPS-I亚型中最轻者，患者可达到正常平均寿命。据估计，目前全世界大约有3000名MPS-I患者，其中60%～70%属于赫尔勒综合征，并表现出智力发育迟缓。骨髓移植对这类患者有效，通常能够延长其生存时间。由于接受骨髓移植治疗的患者数目日益增多，因此，Aldurazyme（laronidase）在MPS-I市场中的发展前景尚不明朗。Aldurazyme是Genzyme和BioMarin公司共同推广的一种酶替代治疗药物，此药已经于2003年在美国和欧洲上市。2004年，Aldurazyme销售额达到4260万美元，比2003年的1200万美元增长近4倍，此药2005年预测销售额为6000～6600万美元。目前有30多个国家的大约350名MPS-I患者在应用Aldurazyme进行治疗。

庞培病：最大的市场机会？

庞培病（Pompe’sdisease）是一种因α-1,4-葡萄糖苷酶缺乏所致的常染色体隐性遗传病，主要累及心脏和骨骼肌，据估计，目前全世界大约有5000～10000名庞培病患者。若庞培病于婴儿期发作（早发型），则此病通常会进展迅速，患者一般于出生头12个月内被确诊，并在2～3岁期间死于严重心肌病。成年发作的庞培病（迟发型）患者通常表现为骨骼肌病，根据病情严重程度不同患者存活时间有所差异，存活时间长者甚至可度过整个成年期。由于庞培病可影响肌肉组织，因此患者所需酶制剂剂量是Fabrazyme治疗法布里病时的20～40倍（后者主要局限于肾脏）。Genzyme公司目前正在研制首个用于治疗庞培病的重组人α-葡萄糖苷酶制剂Myozyme（alglucosidasealfa）。在Ⅰ期临床试验中，Myozyme已被证实可延长早发型庞培病患者的生存时间。目前，Myozyme治疗早发型庞培病的2项多中心Ⅲ期临床试验已经启动，治疗迟发型庞培病的临床试验则计划于2005年开始进行。欧洲药品管理机构已经于去年12月接受了Myozyme的上市申请，最终审批结果预计将于2006年公布。为了进一步推动庞培病早期诊断工作的开展，Genzyme公司遗传学商业部正在开发一种新型基因筛选技术，并计划在新生儿人群中加以推广使用。

市场虽小但仍有机会

亨特综合征（Hunter’ssyndrome，MPS-Ⅱ）是一种因艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（I2S）缺乏所致的X连锁遗传病，其症状与MPS-I基本相似，只是严重程度有所不同。病情严重的MPS-Ⅱ患者通常只能存活至15～16岁，病情轻微者则有可能活到50～70岁。据估计，目前世界上大约有2000名MPS-Ⅱ患者。TKT公司目前正在开发用于治疗MPS-Ⅱ的I2S制剂。2003年9月，该公司启动了一项为期12个月的名为“艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶治疗MPS-Ⅱ的评价研究（AIM）”的随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，此项临床试验的全部结果预计将于2005年第二季度公布，如果结果令人满意，TKT公司将在2005年下半年正式向美国和欧洲药品管理机构递交新药上市申请。2004年7月15日，TKT公司宣布，FDA已经同意将通过快速审批程序审查该公司的I2S制剂。9月28日，TKT公司又获得了FDA罕见病用药开发办公室（OOPD）提供的30万美元研究基金，专门资助其正在进行的有关I2S制剂的临床试验。为了更好地推广I2S制剂，TKT公司已经在美国，并准备在欧洲建立自己的销售队伍。与此同时，TKT公司还会同Genzyme公司合作，准备借助后者强大的销售网络在日本开展I2S的推广工作。2004年10月，在美国人类遗传学会年会上，TKT公司宣布了I2S鞘内给药传输系统的动物实验结果。研究显示，I2S鞘内持续输注耐受良好，并可在中枢神经系统不同种类细胞中发现I2S酶的蓄积。

MaroteauxLamy综合征（MPS-Ⅵ）是一种因芳基硫酸酯酶B（ASB）缺乏所致的常染色体隐性遗传病，患者通常在出生后头6～24个月中被确诊，并于青少年时期死于心肌病。BioMarin公司开发的Aryplase（galsulfase）目前已经进入Ⅲ期临床试验阶段，2004年11月29日，该公司向FDA递交了BLA。据悉，Aryplase已经取得了罕见病用药资格，并将以快速审批方式进行审批。尽管Aryplase有可能在临床试验中取得较好的试验结果，但由于受到市场规模的局限，此药未必能取得令人瞩目的销售业绩。BioMarin公司目前正准备与其他公司合作，共同开展Aryplase在美国以外市场的推广工作;在美国本土市场，该公司可能将自行完成Aryplase的商业推广计划。

小结

LSD包括了一系列不同的疾病，世界上有相当一部分人受到这类疾病的困扰（图1）。目前，某些LSD已经可以采取酶替代疗法进行治疗（表2）。不过，由于酶制剂不能透过血脑屏障，因此，已上市的酶替代治疗药物均不能改善患者的中枢神经系统症状。现在，越来越多的LSD治疗药物进入临床前及临床开发阶段（表2），除传统的酶替代治疗药物之外，一些鞘内给药传输系统、基因治疗药物以及口服小分子药物等新一代产品也相继登场。Actelion制药公司开发的小分子口服药物美格鲁特（Zavesca）已经于2003年获准用于治疗对酶替代疗法不耐受的戈谢病患者，不过，此药毒性反应较大，且疗效一般。Genzyme公司开发的小分子P4类似物GENZ-112638的药理作用较美格鲁特强数倍，而且安全性似乎也更佳;此外，GENZ-112638在临床前试验中还表现出对TaySachs病和Sandhoff综合征的治疗作用。尽管目前酶替代疗法仍然是LSD治疗领域的主力军，但小分子口服药物却有着给药方便的优越性，因而有可能最终成为需静脉给药的酶替代治疗药物的换代产品。表1.溶酶体贮积症分类及相应水解酶缺陷品分类谜疾病充名称元缺陷难的水输解酶早神经惭鞘脂渣贮积壮症

软异染盏性脑旁白质报营养洁不良激芳基您硫酸柴酯酶呼A(出AS恒A)桐球形御细胞填脑白纲质营迎养不瓶良邮半乳寨糖脑字苷脂腐酶怪G夺M圈1多神经耀节苷言脂贮薄积症脚β乒-顺半乳乘糖苷笼酶辟家族湾性黑秩蒙性傲痴呆封(T渠ay机-S责ac而hs犬d撞is腐ea乐se删)部β吴-项氨基搬己糖也苷酶挣A护桑德藏霍夫畜病（桶Sa单nd座ho备ff料d增is垒ea慈se短）跑β怒-鄙氨基酸己糖批苷酶士A酷+猴B蓄戈谢郊病（黄Ga销uc或he爸r’要s测di追se程as歇e）遭葡萄饶糖脑我苷脂朵酶材尼曼谨-榴皮克确病（烈Ni荡em包an驶n-境Pi顺ck高d迟is鞠ea浓se佩）激鞘磷犯脂酶铜法布道里病勾（F身ab钥ry木’s京d嚼is提ea拴se辞）纸α毅-策半乳椒糖苷层酶叶法伯炒病（爬Fa稼rb改er磁’s捏d辣is难ea航se于）届神经顾酰胺碎酶层糖原查贮积溪症

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