科素亚肾脏保护中的优势详解

科素亚肾脏保护中的优势课件当前第1页\共有31页\编于星期一\8点概要ARB肾脏保护的作用机制ARB在肾病不同的发展阶段均可进行有效保护ARB降低新发糖尿病的发病率科素亚是临床证据最强的ARB当前第2页\共有31页\编于星期一\8点阻断RAS对肾脏病进展的影响肾小血管硬化小管间质损害肾脏缺血高血压肾脏疾病PGC↑蛋白尿RAS↑肾脏硬化/GFR↓水钠潴留××PGC↑当前第3页\共有31页\编于星期一\8点血管紧张素Ⅱ诱导的肾损伤的机制AII压力依赖机制非压力依赖机制肾小球内高血压肾小球毛细血管通透性TGF1PAI-1醛固酮ECM合成ECM降解ECM积聚巨噬细胞浸润活化蛋白尿内皮、系膜细胞剪切力细胞因子肾小球直接损伤炎症肾小球和小管、间质纤维化循环RAS局部RAS当前第4页\共有31页\编于星期一\8点肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小管重吸收刺激炎症和血管活性基因(RAS)成纤维细胞增殖间质炎症反应合成细胞外基质(ECM)肾疤痕化(硬化)蛋白尿促进肾损害的机理当前第5页\共有31页\编于星期一\8点ARB的肾脏保护作用血流动力学作用-降低系统性血压-降低肾小球内压控制高血压减少蛋白尿延缓肾脏病进展非血流动力学作用当前第6页\共有31页\编于星期一\8点危险因素糖尿病高血压内皮细胞功能不良微量蛋白尿肾病性蛋白尿显著蛋白尿ESRD死亡MARVAL血管紧张素II在肾脏疾病事件链中的作用

及相关的临床研究RENAALPRIME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALM当前第7页\共有31页\编于星期一\8点微量白蛋白尿是唯一的病变逆转窗口微量白蛋白尿(MAU)是反应心脏和肾脏小血管病变的标志

MAU是糖尿病CVD事件(死亡率)增加的标志

40%2型糖尿病MAU患者5-10年内发展到临床蛋白尿

MAU是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤敏感指标，是唯一的病变逆转窗口（标志）WeirMR.AmJHypertens2001,14(5):17S-26SAmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2002;25:S85-S89当前第8页\共有31页\编于星期一\8点Schilleretal,

1999dePablosVelasco

etal,1998Buteretal,

2000Esmatjesetal,

2001Lozanoetal,

2001Ersoyetal,

1999Kosickaetal,

1999LaCouciereetal,

2000Grinsteinetal,

1999Hortaletal,

1998Fauveletal,

1996Erleyetal,

1995Baueretal,

1995Chanetal,

1995尿白蛋白(mg/天）2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300科素亚有效降低微量白蛋白尿

在各种肾脏疾病中得到验证

ChanJCetalAmJNephrol1997;17(1):72-80.BauerJHetalJHumHypertens1995;9:237-243.ErleyCMetalClinNephrol1995;43(Suppl1):S8-S11.SchillerAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A63.GrinsteinetalAmJKidneyDis1999;33(4):A28.LacourcièreYetalKidneyInt2000;58(2):762-769.KosickaTetalJHumHypertens1999;13(Suppl3):S24.EsmatjesEetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-4.ButerHetalDiabeticMed2000;17:550-552.(Letters).dePablosVelascoPLetalClinDrugInvesti1998;16(5):361-370.FauvelJPetalJCardiovascPharmacol1996;28:259-263.HortalLetalTransplantProc1998;30(5):2127-2128ErsoyAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A283.LozanoetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-5.当前第9页\共有31页\编于星期一\8点在糖尿病肾病患者中

科素亚显著降低微量蛋白尿-32-49-98-104-38-120-100-80-60-40-200ΔUAE(mg/24h)LacourciereetalLozanoetalEsmatjesetalButeretaldePablos-Velascoetal-38ZandbergenetalRuilopeLMetal.ClinTher.2003;25:3044–3064ZandbergenAAMetal.AnnInternMed.2003;139:90-96.AghaAetal.NepalMedCollJ.2007Jun;9(2):79-83.-54AghaAetal当前第10页\共有31页\编于星期一\8点在正常血压的2型糖尿病伴微量蛋白尿的患者中

科素亚显著持续降低微量蛋白尿-24.6%-34.0%-6.8%10.3%-40.0%-30.0%-20.0%-10.0%0.0%10.0%20.0%5周*10周*自基线的改变(g/min)科素亚安慰剂P<0.001P<0.001n=74n=73*科素亚50mg/天共5周，之后增加至100mg/天，至第10周ZandbergenA,BaggenM,LambertsSetal.AnnInternMed.2003;139:90-96.当前第11页\共有31页\编于星期一\8点LIFE研究亚组分析蛋白尿与心血管事件的关系氯沙坦1063100%50-100mg/天4.7年阿替洛尔ARB针对伴有大量蛋白尿的糖尿病患者的研究研究终点(目的)研究药物人数(n)基线高血压(%)剂量随访时间(年)对照药物RENAAL研究DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点氯沙坦151310050-100mg/天3.4安慰剂IDNT研究DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点厄贝沙坦1715100300mg/天2.6安慰剂或氨氯地平BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861–869.IBSENHetal.DiabetesCare29:595–600,2006LewisEJ,etal.NEnglJMed2001;345:851–860.当前第12页\共有31页\编于星期一\8点蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算在2型糖尿病伴高血压患者中

RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345(12):861–869.ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿与基线的变化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013个月3.5年1年6个月安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗当前第13页\共有31页\编于星期一\8点在伴LVH的高血压患者中，

科素亚显著持续降低白蛋白尿LIFE研究显示，在同等降压条件下，与阿替洛尔相比蛋白尿（UACR）的中位改变UACR：白蛋白肌酐比LIFE：氯沙坦干预高血压患者生存研究LVH：左心室肥厚IbsenH,WachtellK,OlsenMHet.JHypertens2004;22:1805-1811.自基线的时间-0.5-0.4-0.3-0.2-0.101年2年3年4年5年自基线的改变(中位数mg/mmol)科素亚阿替洛尔*********p=0.001**p<0.0001n=8206当前第14页\共有31页\编于星期一\8点在糖尿病、伴LVH的高血压患者中，

科素亚显著持续降低白蛋白尿自基线的时间（年）蛋白尿（UACR）的中位改变IbsenH,OlsenMH,WachtellKet.DiabetesCare2006;29:595–600.-0.8-0.6-0.4-0.2012345自基线的改变（中位数mg/mmol)科素亚阿替洛尔******NS*p<0.05**p=0.001n=1,063当前第15页\共有31页\编于星期一\8点在各种肾脏疾病中

科素亚均能显著持续降低蛋白尿氯沙坦降低蛋白尿与氨氯地平的比较-55%-29%-47%-63%-50%科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著PragaM,etal.KidneyInt.2002,suppl82:S42-26当前第16页\共有31页\编于星期一\8点月0122436480102030安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究在伴2型糖尿病肾病高血压患者中科素亚可更显著降低ESRD危险ESRD发生率%当前第17页\共有31页\编于星期一\8点RENAAL研究证实科素亚

显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段血清肌酐mg/dlRumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亚+常规治疗安慰剂+常规治疗蛋白尿水平变化(%)当前第18页\共有31页\编于星期一\8点时间(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020%蛋白尿的下降ChanJCNetal.DiabetesCare2004;27:874–879.科素亚显著持续降低蛋白尿

亚洲人群获益更多47%P=0.001安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗当前第19页\共有31页\编于星期一\8点0612182430364248月0.00.10.20.30.40.5ESRD或血清肌酐加倍%安慰剂+常规治疗(n=135)科素亚+常规治疗(n=117)ChanJCNetalDiabetesCare2004科素亚显著降低ESRD危险

亚洲人群获益更多36%当前第20页\共有31页\编于星期一\8点科素亚对肾脏的保护作用

（与ACEI比较）COOPERATE试验236例非糖尿病肾病（日本）随机分为3组Losartan100mg/日Trandolapril3mg/日Losartan100mg/日+Trandolapril3mg/日主要终点：肌酐翻倍或出现ESRD当前第21页\共有31页\编于星期一\8点科素亚显著持续降低非糖尿病性病患者的蛋白尿01230510152025303540基线值随机分组后时间（月）中位尿蛋白排泄量

(g/d)NakaoN，Lancet2003;361：117-124联合用药群多普3mg氯沙坦100mg当前第22页\共有31页\编于星期一\8点NakaoNetal.Lancet2003;361:117-124061218243036302520151050达到肾脏终点患者%

肾脏终点ESRD群多普利

23%8%科素亚

23%3%群多普利3mg科素亚100mg肾脏终点：ESRD或血清肌酐加倍（月）科素亚有效降低非糖尿病性病患者的ESRD当前第23页\共有31页\编于星期一\8点

RENAALIDNT主要终点事件

Scr加倍、ESRD或死亡16%（P=0.02）19%（P=0.03）

Scr加倍25%（P=0.006）29%（P=0.009）ESRD28%（P=0.002）

17%（P=0.19）

ESRD或Scr加倍20%（P=0.01）NAESRD或死亡21%（P=0.01）NA次要终点事件心血管病发病和死亡10%（P=0.26）9%（P=0.40）RENAAL和IDNT研究结果的差异BarryM,etal.KidneyIntern,2003;(Suppl83):s77-s85NA：未提供相关数据当前第24页\共有31页\编于星期一\8点

RENAALIDNT

中间终点尿蛋白与基线变化

35%vs5%

33%vs10%

P<0.01

（NS）

肾功能减退速度

-Scr倒数18%（P=0.01）

-GFR衰退速度15%（P=0.01）

-Scr上升速度24%（P=0.008）

RENAAL和IDNT研究结果的差异AlbertoZanchettia,etal.JHypertens2002，20:2099–2110当前第25页\共有31页\编于星期一\8点

科素亚缬沙坦厄贝沙坦替米沙坦糖尿病肾病微量白蛋白尿

无

大量蛋白尿

无，无显著性差异*

ESRD硬终点

无

，无显著性差异*无非糖尿病肾病微量白蛋白尿

无无无

蛋白尿

无无无

ESRD硬终点

无无无科素亚唯一经大型临床试验证实可显著降低ESRD危险的ARB*厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和ESRD无显著性差异/无：有/无随机对照双盲研究证据

ARB独立于降压以外肾保护的循证医学依据当前第26页\共有31页\编于星期一\8点最新荟萃分析显示

预防高血压患者新发糖尿病ARB最有效药物类别糖尿病(OR)95%CIpARBs0.570.46-0.72<0.0001ACEI0.670.56-0.80<0.0001CCB0.750.62-0.900.002安慰剂0.770.63-0.940.009受体阻滞剂0.900.75-1.090.30利尿剂

(参照药)1.00——ElliottWJ,etal.Lancet2007;369:201-7.当前第27页\共有31页\编于星期一\8点氯沙坦能改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性H.Parketal.ClinicaChimicaActa2006,374:129–134

A组：HOMA-R≤2.4

B组啊；HOMA-R>2.5

BeforeAfter

BeforeAfterHOMA-R1.42±0.611.37±0.633.36±0.783.20±0.83**收缩压(mmHg)155±13143±12**156±12143±11**舒张压(mmHg)94±486±3**95±488±3**TNF-α(ng/l)2.6±0.62.6±0.43.1±0.72.9±0.5**EC-SOD(ng/ml)76.5±7.476.6±5.172.2±6.475.7±4.9**EC-SOD=细胞外过氧化物歧化酶HOMA-R=胰岛素抵抗指数**P<0.01当前第28页\共有31页\编于星期一\8点科素亚减少新发糖尿病氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10危险性下降25%,p<0.001B.DahlöfattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到达终点比率当前第29页\共有31页\编于星期一\8点科素亚对肾脏疾病各发展阶段

均有改善作用早期 晚期 终末期微量蛋白尿 蛋白尿ESRD缬沙坦厄贝沙坦(Marval)(IDNT,IRMA)氯沙坦RENAAL当前第30页\共有31页\编于星期一\8点ARB大样本临床研究中的证据强度评分证据评分(ES)系统显著的临床优势对照组评分在首要终点中显示优势