2023年套细胞淋巴瘤的一线治疗（全文）

2023年套细胞淋巴瘤的一线治疗（全文）套细胞淋巴瘤（MCL）是一种相对少见的B细胞恶性肿瘤，在美国，MCL每年占非霍奇金淋巴瘤（NHL）诊断病例的5%-7%oMCL患者诊断时中位年龄为60-70岁，男性占比较高，大多数MCL患者表现为晚期。随着一些新疗法的出现，MCL的中位总生存期（OS）被延长至＞10年，但与此同时，对于一线治疗方案的选择也变得困难，这给临床医生的治疗带来了一些问题：首先，患者是否需要治疗？第二，如果患者需要治疗，应选择哪种诱导方案？第三，患者是否应接受自体造血干细胞移植（auto-HCT）巩固治疗？第四，患者是否应接受利妥昔单抗维持治疗（RM）?美国威斯康星医学院TimothySFenske教授回顾了MCL一线治疗的相关文献，探讨了诱导治疗方案的选择，auto-HCT和RM的潜在作用，并对MCL的一线治疗方案给出了建议。本文将主要内容整理如下。01如何选择诱导方案？MCL的一线治疗有多种诱导方案（表1）,可分为强化治疗（含大剂量阿糖胞苜［araC］和/或auto-HCT）和非强化治疗。维持治疗.对于接受auto-HCT的患者，建议接受3年的RM;.对于未接受auto-HCT的患者，如接受了R-CHOP方案，建议接受至少2年的RM;.对于接受BR诱导治疗的老年患者，通常不推荐RM,若要使用，需监测及预防感染的发生。参考文献：FenskeTS.FrontlineTherapyinMantleCellLymphoma:WhenClinicalTrialandReal-WorldDataCollide[J].JClinOncol.2023Jan20;41(3):452-459.RegimenPatientsAge,yearsORR,%CR,%PFS/EFS/nTFReferenceIntensiveregimensR-HCVAD/R-MA976197874.8years(median)Chiharaetal12CALGB59909」785788b69b5.0years(median)bDamonetal16NordicMCL231605697b90b11years(median?EskelundetaPRCHOP/RDHAP**2325698b83b9.1years(median)6Hermineetal10S1106(BRarm)a3557864366%(5years)Kamdaretal1HAlliance50403，1475998b79b8.5years(median)6Kaplanetal17BR/R-araC-8858979083%(3years)Merrymanetal19IR-R-HCVAD/R-M(3years)WangetallbNonintensiveregimensRCHOP487091301.8years(median)Rummeletal"BR467093402.9years(median)0Rummeletal26R2d3865926464%(5years)Ruanetal13BRd1806790605.3years(median)Smithetal29BRplusbortezomibd1796789665.3years(median)Smithetal29RCHOPplusbortezomib656180452.5years(median)Tilletal31RCHOP2446689421.2years(median)Robaketal28VR-CAP2436592532.0years(median)0Robaketal28VcR-CVAD7562956846%(4years)Changetal32RBAC5005771919176%(2.9years)Viscoetal30BRd2627188584.4years(median)WangetaP3BRplusibrutinibd2617190666.7years(median)0WangetaP3Abbreviations：Age,medianage；auto-HCT,autologoushematopoieticcelltransplantation；BR,bendamustine,rituximab；BR/R-araCrbendamustine,rituximab/rituximab,cytarabine；CR,completeresponserate；IR,ibrutinib,rituximab；MCL,mantlecelllymphoma；ORR,overallresponserate；PFS/EFS/TTTF,progression-freesurvivalorevent-freesurvivalortimetonexttreatment；R2,rituximab,lenalidomide；RBAC,rituximab,bendamustine,andcytarabine；RCHOP,rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andvincristine；RDHAP,rituximab,dexamethasone,cytarabine,andcisplatin；R-HCVAD/R-MA,rituximab,hyperfractionatedcyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,dexamethasone/rituximab,methotrexate,andcytarabine；RM,rituximabmaintenance；VcR-CVAD,bortezomib.rituximab,cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,anddexamethasone；VR-CAP,bortezomib.rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andprednisone.Indicatesthatauto-HCTispartoftheregimen.bAmongpatientscompletingauto-HCT.cIndicatesastatisticallysignificantimprovement.dIndicatesthatRMorextendedrituximabdosingispartoftheregimen.强化诱导方案MD安德森癌症中心探索了R-HCVAD/R-MA方案治疗MCL的生存结局，研究表明该方案有相当大的毒性，5.2%的患者死于急性毒性,另有6.2%的患者随后发展为急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征。WIND0W-1研究将伊布替尼加入到R-HCVAD/R-MA方案中，患者的3年无进展生存（PFS）率为79%OCALGB59909研究在78例患者中使用加入甲氨蝶唆的类似R-CHOP的方案，随后使用依托泊昔/araC,再进行auto-HCT,移植患者的中位PFS为5年。CALGB50403研究在CALGB59909研究的基础上加用了硼替佐米，移植患者的中位PFS达到8.5年。北欧MCL2方案（R-maxiCHOP与R-araC交替，随后auto-HCT巩固治疗）使MCL患者的6年PFS率达到66%,急性和长期毒性均低于R-HCVAD/R-MA方案，完成auto-HCT患者的中位PFS为11年。欧洲MCL网络比较了R-CHOP方案与R-CHOP方案和R-DHAP方案交替使用，并对所有患者进行auto-HCT,R-CHOP/R-DHAP组中位至治疗失败时间（9.1年vs3.9年）较优，但血液学和肾毒性相对较高。S1106研究比较了简化R-HCVAD/R-MA方案和苯达莫司汀-利妥昔单抗（BR）方案诱导治疗，所有患者均接受auto-HCT,两组均有良好的5年PFS率（62%-66%）。另有一项研究表明，在88例符合移植条件的患者中,BR与R-araC交替治疗的3年PFS率可达83%O对于伴有TP53突变的MCL患者，即使采用了强化诱导治疗和auto-HCT,生存结局也较差。虽然目前尚未出现可替代的一线治疗策略，但已有研究表明,异基因HCT有可能克服与TP53突变相关的不良预后。在一项CD19CAR-T细胞治疗MCL的研究中，6例患者已知有TP53突变，其中有2例患者仍处于缓解状态。因此，在探索新的一线治疗方法的临床研究中应鼓励纳入伴有TP53突变的MCL患者,并应考虑早期进行异基因HCT。非强化诱导方案欧洲MCL网络比较了R-FC方案和R-CHOP方案，结果表明，R-FC方案疗效并不优越，由于毒性死亡的增加，患者生存率较低。StiL研究中，研究者比较了BR方案和R-CHOP方案，BR方案显示出较好的疗效和较低的毒性。BRIGHT研究是一项比较BR方案与R-CHOP（或R-CVP）方案的III期非劣效性研究，结果显示，BR方案具有非劣效性，神经病变、脱发和中性粒细胞减少出现较少，但淋巴细胞减少出现较多，74例MCL患者中，BR组的5年PFS率优于对照组。有研究将VR-CAP（R-CHOP方案中使用硼替佐米替代长春新碱）方案与R-CHOP方案进行比较，结果显示，与R-CHOP组相比，VR-CAP组具有更好的中位PFS（25个月vs14个月）。ECOG-ACRINE1411研究是一项比较BR方案与BR方案+硼替佐米进行诱导的随机II期研究，结果表明，加用硼替佐米并未改善患者的5年PFS率（两组均为64%）,且出现了更多的中性粒细胞减少和周围神经病变。在一项利妥昔单抗联合来那度胺的II期研究中，患者的5年PFS率为64%。意大利的一项II期研究中，RBAC500方案（利妥昔单抗、苯达莫司汀和小剂量araC）被证明具有高度活性，患者的3年PFS率为76%OSWOGS0601研究探索了R-CHOP方案联合硼替佐米诱导治疗，患者的完全缓解（CR）率为45%,5年PFS率为28%OE1405研究在改良R-HCVAD方案的基础上加用硼替佐米（VcR-CVAD），患者的CR率为68%,4年PFS率为46%OSHINE研究中,研究者在老年MCL患者中在BR的基础上加用了伊布替尼，与BR+安慰剂组相比,BR+伊布替尼组的中位PFS明显改善（81个月vs53个月），然而，在7年随访期间，毒性也随之增加，并且无OS获益。诊断为局限性疾病的患者通过较低强度的诱导治疗（如受累部位放疗或非强化免疫化疗的诱导治疗联合或不联合受累部位放疗）可获得良好的生存结局。值得注意的是，一些MCL患者可以在不治疗的情况下进行初步观察，无大包块、无血细胞减少和无淋巴瘤相关症状的患者很适合接受延迟治疗，对于一些患者，诱导治疗可以安全地延迟数年。诱导治疗的最新趋势近年来,在美国，对于65岁以下的患者，R-HCVAD/R-MA方案的使用已逐渐减少，而是倾向于使用北欧MCL2（R-maxiCHOP方案与R-araC方案交替使用，随后auto-HCT）方案和欧洲MCL网络（R-CHOP方案与R-DHAP方案交替使用，随后auto-HCT）方案;而在65岁以上的患者中，已出现从R-CHOP方案转向BR方案的趋势。02患者是否需要接受移植？临床研究数据几项前瞻性研究表明，强化诱导治疗后进行auto-HCT对MCL患者具有良好的疗效，中位PFS可达8-11年，然而，这些研究中所有患者都打算接受auto-HCT,因此尚不清楚auto-HCT在改善患者生存结局中的实际价值。患者的选择也是这些研究得到良好结果的因素，因为只有年轻的、符合移植条件的MCL患者被纳入研究。欧洲MCL网络进行了一项比较auto-HCT巩固治疗和非移植治疗的前瞻性研究，结果显示auto-HCT与PFS获益相关，无OS获益，在长期随访报告中，患者的PFS持续获益,并且出现了OS获益。然而,在亚组分析中，PFS和OS获益却仅见于接受CHOP方案诱导治疗的患者而未见于接受R-CHOP方案诱导治疗的患者这表明auto-HCT相关的获益可能取决于auto-HCT之前诱导方案的有效性。真实世界数据利用2000年-2011年在瑞典和丹麦确诊的全部1389例MCL患者数据，北欧淋巴瘤研究组报告了接受auto-HCT作为一线治疗的一部分的患者生存期有所改善。在针对利妥昔单抗、年龄和MIPI评分进行校正的多变量分析中，这一生存获益持续存在，然而，移植与无移植登记研究相比存在选择偏倚。为了减少选择偏倚，Gerson等人开展了一项研究，纳入了符合移植条件的患者，结果表明，一定程度的选择偏倚可能有助于在未校正分析中观察到OS获益。Martin等人进行的真实世界研究比较了接受auto-HCT和未接受auto-HCT的符合移植条件的患者的生存结局，接受auto-HCT患者的中位至下次治疗时间（TTNT）为5年，而未接受auto-HCT的患者为4年，差异无统计学意义（p=0.10）,两组中位OS相似（88个月vs84个月，p=0.40）。本研究结果与瑞典/丹麦的登记研究结果不一致，止匕外，这些患者（auto-HCT是一线治疗的一部分）的生存结局似乎差于Gerson等人的研究（中位PFS为6.2年）和多项前瞻性研究（中位PFS为8-11年）的患者的结局。03患者是否需要接受RM?多项随机研究评估了MCL患者一线治疗后的RM（表2）。RegimenPatientsAge,yearsRMDurationDoR/PFS/HNTReferenceRFCM2563NA9%(2-yearDoR)ForstpomtneretalJRFCMplusRM22638doses45%(2-yearDoR尸Forstpointneretal4RCHOPplusIFN9771NA34%(4-yearDoR)Kluin-Nelemansetal2RCHOPplusRM8769Indefinite57%(4-yearDoR尸Kluin-Nelemansetal?BR6271NA55months(medPFS)Rummeletal41BRplusRM607012doses72months(medPFS)Rummeletal41RDHAP/auto-HCT12056NA64%(4-yearPFS)LeGouilletal11RDHAP/auto-HCTplusRM1205818doses83%(4-yearPFS尸LeGouilletal1RCHOP19569NA30%(3-yearTTNT)Martinetal'RCHOPplusRM16068Variable63%(3-yearTTNT尸MartinetaP5BR67974NA51%(3-yearTTNT)MartinetaPBRplusRM42772Variable74%(3-yearTTNT尸Martinetal35Abbreviations：Age.medianage；auto-HCT,autologoushematopoieticcelltransplantation；BR,bendamustine,rituximab；DoR/PFS/TTNT,durationofremissionorprogression-freesurvivalortimetonexttreatment；IFN,interferon；MCL,mantlecelllymphoma；ORR,overallresponserate；RCHOP,rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andvincristine；RDHAP,rituximab,dexamethasone,andcytarabine,cisplatin；RFCM,rituximab,fludarabine,cyclophosphamide,andmitoxantrone；RM,rituximabmaintenance.Indicatesastatisticallysignificantimprovement.德国低度恶性淋巴瘤研究组2006年发表了一项研究，在R-FCM方案治疗后对患者进行RM,MCL患者的2年PFS率从9%提升至45%,证明了一线治疗后RM可能是有益的。在上述比较R-FC方案和R-CHOP方案的欧洲MCL网络研究中研究者发现在R-CHOP组中，无限期RM可以带来显著的PFS和OS获益。然而，StiLNHL7-2008MAINTAIN研究的亚组分析显示,RM不能带来PFS和OS获益。LyMa研究探索了auto-HCT后3年RM的影响,与观察组相比,RM组患者有明显的PFS和OS获益。CALGB/Alliance50403研究探索了在免疫化疗联合ASCT后使用硼替佐米巩固或维持治疗的疗效，该研究没有观察组，但与采用相同诱导和移植方案的CALGB59909研究进行了比较，PFS和OS均有所改善，这一比较表明移植后使用硼替佐米有益。小结MCL一线治疗的建议基于上述研究的回顾，TimothySFenske教授对于MCL一线治疗的选择给出了建议，如图1所示。ObserveNewly

diagnosed

MCLIndicationfortreatment?Intensive

induction

(NordicMCL2v

BR/R-araC)Auto-HCTbRituximab

maintenancex3yearsYoungerthan70years,goodPS,nomajorcomorbiditiesObserveNewly

diagnosed

MCLIndicationfortreatment?Intensive

induction

(NordicMCL2v

BR/R-araC)Auto-HCTbRituximab

maintenancex3yearsYou