2023创伤性脑损伤后的肾功能不全：病理生理学及管理（全文）

2023创伤性脑损伤后的肾功能不全：病理生理学及管理(全文)约10%的创伤性脑损伤(TBI)患者在治疗期间可发展为急性肾损伤(AKI),2%甚至需要肾脏替代治疗(KRT)。目前仍缺乏对伴有AKI的TBI患者的临床试验。本综述首先阐述了有AKI风险或已发生AKI的TBI患者的AKI的流行病学和病理生理学，然后对TBI患者常用的复苏液体、高渗治疗、血管活性药物等使用进行了文献回顾，最后提出了呼吸支持、血糖及营养管理、肾脏替代治疗方面管理建议，相关结果发表在2022年11月的Neurocriticalcare杂志上。引言在CENTER-TBI研究中,几乎半数的TBI患者因病情需要转入ICU治疗,超过40%的患者合并全身并发症。一项对ICU住院超过72小时的CENTER-TBI患者的预先计划亚分析显示,根据KDIGO诊断标准，12%的患者在ICU住院第一周发生AKI。AKI发生在ICU入院早期，中位发病时间为第2天且与外伤后6个月ICU住院时间较长和较高的致残率相关。在对TBI中促红细胞生成素(EPO-TBI)的事后分析中，15.9%的TBI患者在ICU的前3周发生AKI。一项澳大利亚的研究显示，根据风险-损伤-失败-损失-终点标准在入住ICU的TBI患者中，有9.2%的患者发生了AKI,且AKI与死亡率之间存在关联。一项由37,851例TBI患者组成的美国队列研究显示,严重AKI的发生率为2.1%,这与更高的住院死亡率、更高的致残率和延长的住院时间相关。由于AKI是ICU内TBI患者常见的并发通气可能对肾功能有保护作用，应用于TBI患者可能是安全的。血糖控制及营养供给血糖控制与其他危重患者一样，TBI后应激性高血糖的严重程度和持续时间与预后不良相关。一项研究针对血糖水平在80-110mg/dl之间的脑损伤亚组患者进行强化胰岛素治疗，发现与血糖水平较高的患者相比，血糖控制良好组12个月随访时ICP更低，预后更好。同一研究小组发现严格控制血糖有肾保护作用。在另一项多中心随机对照试验(n=188)的TBI患者亚组中，与常规葡萄糖治疗(100-162mg/dl)相比，以血糖水平在80-108mg/dl为目标的强化胰岛素治疗不会影响90天的神经预后，且强化胰岛素组出现了更多的低血糖发作。同样，另一项RCT的TBI亚组(n=315)分析也发现：强化血糖控制组中、重度低血糖事件发生率明显高于常规血糖控制的患者，但在创伤后2年的神经预后方面没有发现差异。此外，该研究也未发现对肾功能的有益影响。最后，一项对44,964名既往糖尿病患者的回顾性分析显示，以平均血糖110-180mg/dl为目标的适度血糖控制比以血糖80-110mg/dl为目标的死亡率更低。总之，尽管严格的血糖控制可以改善AKI和TBI的预后，但当低血糖频繁发生时,这种好处就消失了，尤其对于有基础糖尿病的患者。因此，这种干预可能应该保留在那些能够控制血糖同时避免低血糖的中心，未来的研究可能会在血糖目标的个体化方面提供更多的见解。营养支持脑外伤基金会指南建议至少应在受伤第五内给予患者基础热量供给。针对TBI患者喂养的研究显示，早期喂养与预后之间存在很强的相关性，但这可能是由回顾性和/或观察性设计引起的。营养对肾脏的影响知之甚少。在一项针对危重症患者的大型多中心研究中，早期喂养似乎并不影响AKI的发生率，但在接受肠外营养的患者中发现，在不同喂养时间的患者尿素生成不有不同程度的增加。虽然没有关于高蛋白补充剂和尿素生成的具体数据，但在AKI患者中添加额外的蛋白质时，尿素可能会增加更多。从生理学角度来看，尿素增多可能影响卢页内压。此前，尿素已成功地用于增加血清渗透压和降低ICPO虽然尿素增加的最初作用可能是降低颅内压，但脑组织中高浓度的尿素可能在后期增加颅内压。因此，在考虑合并AKI的TBI患者的营养状况时,综合考虑尿素水平和肾功能可能是合理的，特别是在ICU住院早期。TBI患者的肾脏替代治疗在一项CENTER-TBI研究的二次分析中，1.8%的TBI患者入住后ICU需要肾脏替代治疗。虽然近来的一项研究提示：间歇式KRT与连续式KRT对预后影响不大，但有理由认为间歇式KRT对ICP升高的患者效果欠佳。潜在的机制是：储存在中枢神经系统的渗透性物质扩散到血管内需要时间,因此间歇性KRT期间颅内渗透压比血浆暂时性增加，这会导致ICP反跳。一项观察性试验表明,当KRT启动时，ICP会升高，且ICP的最大升幅与基线血浆尿素浓度有关。因此，许多专家建议在TBI患者中使用持续KRT以降低颅内高压的风险。但即使采用连续技术,也有脑疝的报道,特别是在高钠血症患者。对于疝出高风险的患者，血液滤过可能是更安全的选择，因为血液滤过去除小溶质的速度较慢。因为许多伴有AKI的TBI患者都伴随高钠血症，所以应该定期检查血清钠，如果钠水平迅速下降，透析液中应该加入高渗盐水。如果无法使用连续KRT，间歇性KRT可以作为一种替代方案，但设置必须以降低渗透压下降为目标，这可以通过降低透析液和血液流量、使用较小的透析器、增加透析液中的钠浓度、增加透析时间实现［92］。如果KRT的唯一指征是对利尿剂难处理的液体过载，可在不透析的情况下进行超滤。该技术不影响血清渗透压，降低脑水肿的风险。由于许多TBI患者颅内出血的风险增加，所以抗凝策略通常是局部柠檬酸盐或KRT不抗凝。在使用局部柠檬酸盐时，除了过滤器存活时间更长外，细胞培养的实验数据显示，柠檬酸盐可以在缺氧情况下保护星形胶质细胞。这种效应是否对临床预后也有影响尚不清楚。未来展望尽管近来的研究对TBI患者AKI的流行病学有了更多的了解，但在最佳治疗方法上仍存在许多问题。未来的研究需要确认上述策略是否可以改善患者的预后。要回答这些问题，选择AKI风险增加的患者人群是很重要的。开发TBI患者AKI的特异性预测模型，可能有助于选择适合于介入试验的TBI患者，以改善肾脏预后。在缺乏针对有AKI风险的TBI患者的具体循证策略的情况下，干预措施的潜在益处需要与已知风险进行平衡，同时密切监测副作用。症,本综述对已经发生或有发生AKI风险的TBI患者的预防和治疗策略进行了概述。病理生理学TBI患者发生AKI的病理生理学尚未完全阐明，但组织损伤时释放的循环分子可能起着重要作用。脑外伤导致炎症反应，脑脊液和血清中释放细胞因子。白细胞介素-6(IL-6)已在几种疾病中得到广泛研究,在接受心脏手术和脓毒症患者中，IL-6水平升高与AKI相关。在TBI患者和TBI动物模型中，IL-6在损伤后1小时内升高，高水平的IL-6与预后不良相关。TBI发生后，IL-6水平(以及IL-8、IL-10水平)与肾脏和其他器官功能障碍以及多器官功能障碍综合征密切相关。此外，与健康志愿者血清孵育相比,TBI患者的管状细胞与血清孵育诱导的中性粒细胞粘附和凋亡增加。虽然这些发现表明循环介质影响肾小管细胞，但尚不清楚TBI相关AKI是由IL-6直接诱导还是由其他炎症介质和病理生理过程诱导。TBI中另一个可能诱发肾功能障碍的途径是儿茶酚胺释放，它通过对传入肾血管的血管收缩和钠重吸收的增加影响肾脏灌注。已有研究表明，肾上腺素和去甲肾上腺素的循环水平与脑损伤的严重程度有关。此外，TBI继发性损伤的治疗策略，如液体复苏、血管活性药物或高渗药物，也可能影响肾功能。本综述将详细讨论这些治疗策略及管理。另外，TBI患者常伴随严重创伤，这也与AKI有关。创伤患者AKI的病理生理学非常多样，包括低血容量性休克、横纹肌溶解、直接肾外伤、大量输血、肾毒性药物和腹腔间隔室综合征。大脑和肾脏之间的器官交互是双向的：AKI也可能影响大脑，从而危及TBI患者的预后。在缺血性神损伤的AKI小鼠模型中，与sham小鼠相比，肾损伤小鼠的脑巨噬细胞、固缩神经元、胶质细胞活化和血脑屏障通透性增加。因此，在治疗严重TBI患者时使用预防性肾损伤保护策略，对增加良好神经预后的可能性是非常重要的。高AKI风险的TBI患者的液体复苏及管理最近的一项多中心调查显示，临床大多数医生使用晶体类药物和血管加压药的组合以达到CPP目标。本综述详细讨论了常用的液体的类型和剂量以优化具有AKI风险的TBI患者的血流动力学状态。液体种类及剂量液体种类创伤后常立即给予复苏液以恢复循环容量。对TBI患者的观察性研究显示，低血压和死亡率之间存在明显的关联。因此，7.5%的高渗盐水可同时用于治疗循环容量衰竭和颅内高压。在创伤患者中，院前使用高渗盐水复苏比乳酸钠林格液更有效地提高MAP。在一项针对TBI患者的随机对照试验(n=229)中，与等渗平衡溶液相比，院前给予高渗盐水会导致更低的ICP,但6个月的神经预后方面没有差异。该研究未报道AKI发生率的数据，但与对照组相比，接受高渗盐水的患者血清氯离子和血清钠明显升高。已知高氯血症与AKI有关，这是由于管状液中氯负荷较高，导致传入小动脉血管收缩，进而减少肾小球血流量。随后一项更大的随机对照试验（n=1331）比较了院前复苏使用高渗盐水/右旋糖酊、高渗盐水和生理盐水的差异，发现患者在临床预后方面没有差异（6个月GOSE和死亡率）。但研究中未提及肾功能或高氯血症，仅描述了高钠血症更普遍，高渗盐水组的平均钠水平更高。在过去的几十年里，人们对危重患者的复苏液进行了广泛的研究，但复苏液体在TBI患者中的作用的研究较少。随机对照生理盐水与4%白蛋白液的试验显示接受白蛋白的患者死亡率更高。对321例ICP监测患者的进一步调查显示，接受白蛋白治疗的患者在第一周内的ICP和ICP斜率明显高于接受盐水治疗的患者。此外，接受白蛋白治疗的患者接受了更多的镇定剂、止痛剂和血管加压药，体温也更高。推测可能是由于TBI患者血脑屏障受损导致白蛋白外渗、进一步增加脑水肿。白蛋白对肾功能的影响尚不清楚。生理盐水与白蛋白液评价试验显示，使用4%的白蛋白或生理盐水时KRT的需求没有差异。另一项意大利研究显示：补充20%浓度的白蛋白直到血清白蛋白高于30g/dl时，对败血症及休克患者的KRT率没有影响。但在大容量复苏中，白蛋白的临床作用可能会更加明确。一项回顾性、倾向匹配队列分析评估了在大容量复苏中添加5%白蛋白（＞60ml/kg,24小时）对预后的影响，在多变量校正后的结果显示,5%白蛋白与72小时内发生严重AKI的风险增高相关，但死亡率更低，30天主要肾脏不良事件减少。需要进一步的研究来了解白蛋白在AKI患者复苏中的作用。多项RCTs显示，与生理盐水治疗的患者相比，接受人工胶体治疗的危重患者的死亡率和发生AKI的风险增加。在一项对2225名创伤患者的回顾性分析中，6%羟乙基淀粉复苏与较高的死亡率和较高的AKI风险相关,这种影响在重型TBI患者中最为明显。因此，欧洲重症监护医学协会反对在颅脑损伤的患者中使用胶体。来自CENTER-TBI的数据也支持这一建议，因为在ICU住院的前3天，AKI患者比无AKI患者更频繁地使用胶体(分别为34.5%vs.17.5%,p<0.001)o等渗溶液和主要不良肾脏事件试验是一项规模较大的集群随机试验，一项研究对15802例危重患者分别使用生理盐水和平衡液进行比较，主要终点为30天内主要肾脏不良事件，其中1363例TBI患者的亚组中,30天内主要肾脏不良事件无显著差异。另一项来自巴西的随机对照试验发现，与接受平衡晶体的患者相比，生理盐水复苏的TBI患者90天死亡率明显较低，但第一周发生2期AKI的比率并无差异。尽管在生理盐水组中发现血清氯离子明显升高，但研究发现，即使存在高氯血症，在这一庞大的人群中，AKI的发生率没有差异。总之,在TBI患者中使用生理盐水作为复苏液似乎是安全的，与平衡晶体相比，它可以降低亚组的死亡率，且大型随机对照试验并未提示其与AKI和主要肾脏不良事件(MAKE)的发生率相关。因为高氯血症可能影响肾功能，特别是在有AKI风险的患者，降低氯浓度可能是可取的。液体剂量准确评估脑外伤患者的血容量状况很重要，研究表明低血容量血症与较高的死亡率相关，但在AKI发生率高的国家发现，脑夕患者在入院后3天有较高的血容量平衡。大型前瞻性观察试验表明，AKI患者经常发生积液,在AKI发病前就开始，在AKI发生后进一步上升。此外，危重患者中的液体积累与ICU死亡率和肾恢复几率较低的AKI患者独立相关。最近，急性肾损伤的限制性液体管理与常规护理的试点试验表明，早期AKI患者的限制性液体管理联合利尿剂与肾功能恶化的较低风险相关。目前尚不清楚这种策略是否对创伤性脑损伤患者也有价值。在一组72例型TBI患者的亚组中，与传统护理相比，经胸超声引导的液体复苏已被证明可以减少输液量，这与降低死亡率有关。目前已有几种评估血管内容量状态的新策略，可能有助于指导液体剂量。高参治疗当在镇静镇痛、通气支持和体温管理下颅内压升高时，指南建议给予高渗治疗以减少脑水肿、改善颅内压。此外，血清高渗也可增加循环容量和心排血量。甘露醇和高渗盐水都可用于此目的。CENTER-TBI试验表明，伴有AKI的TBI患者接受渗透治疗的频率更高，但尚不清楚是由于AKI本身导致颅内高压风险增加，还是仅仅由于更严重的TBI导致更多肾损伤。研究还发现，与高渗盐水相比，使用甘露醇发生AKI的风险更高。在澳大利亚和新西兰的TBI患者中发现：接受高渗盐水或甘露醇的患者均会出现较高的AKI发生率，但cox比例风险分析中只有甘露醇与AKI发生的时间相关。基于这些结果，与甘露醇相比，高渗盐水可能是治疗卢页内高压更安全的选择，特别是在有AKI风险的患者中。然而，由于高渗盐水增加了高氯血症的风险，它也可能带来肾功能的损失。在CENTER-TBI试验中,在校正其他危险因素后,高钠血症与AKI相关，风险比为1972。但目前尚无关于高氯血症程度的详细资料。近来一项对123例TBI患者的回顾性分析发现，在校正多个变量后，高氯血症持续时间（而非最大氯浓度）与AKI独立相关。一项通过补充醋酸盐降低氯浓度的高渗溶液已被评价用于由蛛网膜下腔出血引起的高氯血症脑水肿患者。研究显示，与氯化钠组相比，醋酸钠组中氯离子的增加趋势较低，AKIKDIGO分期1和2的发生率较低，但该研究有很多局限性，因为它停止得较早AKI发生的中位住院时间为3天，而随机化的氯化钠组和醋酸钠组分别为平均3.1天和2.8天。高渗乳酸钠是另一种可用于降低颅内压的解决方案，并提供优化大脑代谢的理论好处,因为乳酸是中枢神经系统的基质。一项Meta分析显示，乳酸钠与甘露醇降低颅内压的效果相同，但效果持续时间更长，给药后30min，患者CPP高于甘露醇。但目前还没有将乳酸钠与高渗盐水进行比较的研究，也没有在AKI患者中使用乳酸钠的数据。血管活性药物升压药能够增加MAP,但它们对血管张力的影响可能会干扰CAR。在一项对114例严重TBI患者的回顾性分析中，肾上腺素和去甲肾上腺素最常用，22%的患者接受多巴胺治疗。但TBI患者的早期研究表明，虽然升高MAP相当，但与去甲肾上腺素相比，多巴胺增加了颅内压，并且研究显示多巴胺对垂体前叶激素水平会产生有害影响。此外，动物研究表明，当给予B-肾上腺素能药物时，血脑屏障的高通透性可能导致更高的脑代谢。代谢增加通过代谢耦合导致脑血流(CBF)增加，但代谢增加大于CBF,导致灌注错配。因此，没有证据表明多巴胺可用于TBI患者。最近的一项综述评估了肾上腺素在人TBI和动物模型中的可用数据。肾上腺素已被证实可增加TBI患者的MAP和CPP,但也可增加自动调节功能缺失的患者的ICPO动物研究表明，虽然会引起脑血管收缩，但肾上腺素仍能增加CBFO然而，评估CAR的方法并不一致,很难从这些数据中得出强有力的结论。精氨酸加压素(AVP)作为一种抗利尿激素，增加集合小管的水吸收，可能导致低钠血症，增加脑水肿。然而，一项回顾性观察性试验表明，接受抗利尿激素的TBI患者有相似水平的血钠血症，需要的甘露醇和3%NaCI剂量低于接受儿茶酚胺的患者。止匕外，通过C02吸入对ICP的影响评估，加压素也显示可以改善脑血管顺应性。这些数据表明，AVP是增加TBI患者MAP和CPP的安全选择。早期的小型研究表明，抗利尿激素可能对肾功能也有有益的影响，特别是对抗利尿激素缺乏的患者，如败血症患者和心脏手术后的患者。在一项对比抗利尿激素联合去甲肾上腺素与去甲肾上腺素单药治疗脓毒性休克患者的随机对照试验(n=778)中的事后分析(n=108)中，与去甲肾上腺素相比，抗利尿激素治疗的患者发生AKI进展的频率更低。第二项随机对照试验(n=421)评估了抗利尿激素与去甲肾上腺素单药治疗对脓毒性休克的影响，结果发现抗利尿激素组在AKI3期的天数没有差异，但需要KRT的风险较低。在心脏手术后的患者中，Hajjar等学者发现，与去甲肾上腺