一国内大型制药厂地片剂工艺验证

工艺验证方案共17页，第页类别：验证方案编号：部门：生产部页码：共17页，第1页XXXXX片工艺验证方案版次：□新订□替代:制定人:年月日审批会签:(验证小组)批准人：年月日生效日期：年月日

目录TOC\o"1-3"一.目的 GOTOBUTTON_Toc4570868933二.范围 GOTOBUTTON_Toc4570868943三.职责 GOTOBUTTON_Toc45708689531、验证小组 GOTOBUTTON_Toc45708689632、设备工程部 GOTOBUTTON_Toc45708689733、质量管理部 GOTOBUTTON_Toc45708689834、中心检验室 35、生产部 GOTOBUTTON_Toc4570868994四.有关背景材料 GOTOBUTTON_Toc45708690041、产品概况 GOTOBUTTON_Toc45708690142、背景 GOTOBUTTON_Toc45708690243、生产工艺 GOTOBUTTON_Toc4570869034（1）工艺规程 GOTOBUTTON_Toc4570869044（2）主配方 GOTOBUTTON_Toc4570869054（3）工艺流程图 GOTOBUTTON_Toc45708690644、设备 GOTOBUTTON_Toc45708690745、相关文件、规程 GOTOBUTTON_Toc4570869084五.验证项目、评价方法及标准 41、人员 GOTOBUTTON_Toc4570869105（1）培训 GOTOBUTTON_Toc4570869115（2）健康检查 52、生产环境 5（1）操作间温度和相对湿度 5（2）操作间悬浮粒子数 5（3）操作间空气微生物计数 5（4）操作间、设备、操作人员表面微生物计数 6（5）操作间压差 6（6）操作间清洁、清场 63、公用介质 6（1）纯化水 64、原辅料、包装材料 GOTOBUTTON_Toc4570869237（1）质量 GOTOBUTTON_Toc4570869247（2）贮存条件 GOTOBUTTON_Toc45708692575、设备 GOTOBUTTON_Toc4570869267（1）设备清洁 GOTOBUTTON_Toc4570869277（2）设备维护保养和运行状况 76、工艺文件 GOTOBUTTON_Toc4570869298（1）工艺文件的正确性 GOTOBUTTON_Toc4570869308（2）操作指令的明确性 GOTOBUTTON_Toc4570869318（3）生产指令的正确性 GOTOBUTTON_Toc45708693287、原辅料粉碎工艺变量 GOTOBUTTON_Toc45708693388、预混合工艺变量 99、制粒工艺变量 GOTOBUTTON_Toc457086935910、总混工艺变量 GOTOBUTTON_Toc4570869361011、压片工艺变量 1112、内包装（如装袋等热合包装）工艺变量 1113、外包装 GOTOBUTTON_Toc45708694012（1）产品外观 GOTOBUTTON_Toc45708694112（2）成品质量检验 GOTOBUTTON_Toc45708694212（3）印刷包材料的物料平衡 GOTOBUTTON_Toc45708694312（4）产成品总物料平衡 GOTOBUTTON_Toc4570869441214、质量保证 13（1）文件完整 13（2）正确的检验方法 GOTOBUTTON_Toc45708694713（3）检验结果正确 GOTOBUTTON_Toc45708694813六.进度安排 GOTOBUTTON_Toc457086949131、验证批次 GOTOBUTTON_Toc457086950132、时间安排 GOTOBUTTON_Toc45708695113七、拟订日常监测程序及验证周期 14八.验证结果评定与结论 14九.附件 GOTOBUTTON_Toc45708695414

一、目的为评价XXX片主配方和生产工艺规程（草案）的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以按保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的XXXX片。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证小组批准。二、范围本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下XXX片的生产，当上述条件改变时，应重新验证。三、职责1、验证小组（1）负责验证方案的审批。（2）负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。（3）负责验证数据及结果的审核。（4）负责验证报告的审批。（5）负责发放验证证书。（6）负责再验证周期的确认。2、设备工程部（1）负责组织试验所需仪器、设备的验证。（2）负责仪器、仪表、量具等的校正。（3）负责设备的维护保养。3、质量管理部（1）负责拟订验证方案。（2）负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证小组。4、中心检验室（1）负责取样及对样品的检验。5、生产部（1）负责验证方案的实施。（2）负责设备的操作。四．有关背景材料1、产品概况2、背景本公司于XXXX年X月完成了XXXX片生产用厂房设施、空气净化调节系统、工艺用水处理系统、主要生产设备的验证工作，均符合设计要求以及生产工艺的要求。在XXX片中试阶段，根据中试批次的质量情况和稳定性试验小结，建立了大批量生产的主配方及生产工艺规程（草案），投入正式生产前，拟对其生产工艺进行验证。3、生产工艺：XXX片是按照下述工艺文件进行生产的。（1）工艺规程：XXX片工艺规程（见附件2）。（2）主配方：XXX片主配方（见附件3）。（3）工艺流程图：XXX片工艺流程图（见附件4）。4、设备：生产XXX片的所用主要设备（见附件5）。所列设备均通过安装确认、运行和性能确认。5、相关文件、规程：与XXX片生产有关的主要文件（见附件6）。五、验证项目、评价方法及标准1、人员：列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。（1）培训A、评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：GMP及药品管理法培训安全防护规程微生物基础知识及微生物污染的防范培训所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程进出生产控制区更衣技术培训岗位操作培训生产过程质量控制培训B、标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。（2）健康检查A、评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。B、标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。2、生产环境（1）操作间温度和相对湿度。A、目的：确认操作间温湿度控制符合产品工艺要求。B.评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每间隔l小时记录一次温度和相对湿度。C、标准：温度和湿度应在要求限度之内。温度：18～26℃，相对湿度：45～65%。（2）操作间悬浮粒子数A、目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。B、评价方法：按“洁净区(室)悬浮粒子检测操作规程”检测操作间的悬浮粒子数。C、标准：检测结果应符合30万级洁净级别的要求。（3）操作间空气微生物计数A、目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。B、评价方法：按“洁净区(室)沉降菌检测操作规程”规定的取样方案及检验方法，检测空气中的沉降菌。C、标准：空气中的微生物数应符合30万级洁净区标准的要求。（4）操作间、设备、操作人员表面微生物计数。A、目的：确认操作间、设备、操作人员表面微生物数负荷标准规定的要求。B、评价方法：按相关检测操作规程规定的取样方案及无菌擦拭试验法取样检查操作间、设备、设施、操作人员表面的微生物数。C、标准：各种表面的微生物数应符合相应的微生物限度要求。（5）操作间压差A、目的：确认操作间压差控制符合GMP及标准规定的要求。B、评价方法：生产操作前及生产操作过程中，每隔1小时在自动空气压差表上读取并记录一次控制区与其它区域的空气压差。C、标准：在生产操作过程中，控制区应始终对一般生产区域保持相对正压，产尘工序对其它洁净间保持相对负压。（6）操作间清洁、清场A、目的：确认操作间的清洁清场能够有效防止污染与交叉污染。B、评价方法：在每批产品生产操作前，检查相应操作间、设备容器具等的清场、清洁情况。C、标准：所有相关房间内应清洁、干燥，无无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。3、公用介质（1）纯化水：本厂纯化水系统经验证且验证结果表明本厂纯化水符合纯化水质量标准。A、目的：确认纯化水质量符合质量标准的要求。B、评价方法：审查并记录总送水口、总回水口、贮水罐的纯水质量（理化检验与微生物学检验）。C、标准：开始验证前连续3周中的检验结果符合纯水质量标准要求，纯水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。4、原辅料、包装材料（1）质量A、目的：确认验证生产的原辅料、包装材料符合质量标准的要求。B、评价方法：检查XXX片使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验规程进行质量控制。C、标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。（2）贮存条件A、目的：确认原辅料、包装材料的贮存条件符合规定的要求。B、评价方法：检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。C、标准：各种物料按正确的条件贮存。5、设备（1）设备清洁A、目的：确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。B、评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。C、标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。（2）设备维护保养和运行状况A、目的：确认设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。B、评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备的维护保养情况及维护保养记录。C、标准：设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。6、工艺文件（1）工艺文件的正确性A、目的：确认工艺文件的正确性。B、评价方法：核对主配方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发（核对批号）。C、标准：主配方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。（2）操作规程的明确性A、目的：确认操作规程的明确性。B、评价方法：在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。C、标准：已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。（3）生产指令的正确性A、目的：确认生产指令的正确性。B、评价方法：审核主配方、生产指令的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。C、标准：主配方、生产指令中的指令正确，不易引起误操作。7、原辅料粉碎工艺变量（1）目的：评价粉碎工艺的稳定性。（2）评价方法：所用生产设备：粉碎机型号设备编号所用称量器具：台秤型号设备编号工艺条件：包括筛目大小、药粉的细度、进出料速度等。粉碎机转数（固定）：转/分；筛底目数：目；加料速度：kg/分。漩涡振动筛：筛网目数：目加料速度：kg/分取样：分别在混合时间XX分钟，取样。在混合机开始的1/3部分A、中间的1/3部分B、末尾的1/3部位C分别取3个样品，每个样品g。检测项目：检测药粉的细度，并计算过筛率（计算粉碎收率用XX目标准筛将样品过筛，称量能通过筛网的样品重量）和物料平衡率。（3）标准：按制定的工艺规程粉碎，粉碎后物料应符合质量标准的要求，原料粉通过XX目，过筛率≥％，过筛、粉碎工艺合理。8、预混合工艺变量（1）目的：评价预混合工艺的稳定性。（2）评价方法：所用生产设备：混合机型号设备编号所用称量器具：台秤型号设备编号工艺条件：包括投料顺序、投料量、混合转速、试验的不同混合时间等。投料顺序：XXX片药粉→投料量：按配料单配料投料混合转速：XX次/分取样：分别在混合时间XX分钟，取样。在混合机开始的1/3部分A、中间的1/3部分B、末尾的1/3部位C分别取3个样品，每个样品g。检测项目：检测不同混合时间的含量均匀度、水分。计算预混合收率和物料平衡率。（3）标准：按制定的工艺规程混合，混合后物料应符合质量标准的要求。9、制粒工艺变量（1）目的：制粒工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程生产的颗粒能够达到质量标准的要求。（2）评价方法：所用生产设备：制粒机型号设备编号整粒机型号设备编号所用称量器具：台秤型号设备编号工艺条件：包括物料初步干燥温度、时间、粘合剂浓度及用量、喷液流量、喷液雾化气阀的压力、喷液后干燥温度和时间、整粒筛网规格和目数。粘合剂浓度：初步干燥：进风温度：出风温度：干燥时间：喷液流量：雾化气阀：主气阀：副气阀：喷液后干燥：进风温度：出风温度：干燥时间：整粒规格：取样：整粒后在10个不同的部位分别取样，每个样品g。检测项目：检查整粒筛网的完整性；检测水分含量、粒度分布、松密度。计算制粒收率和物料平衡率。（3）标准：按制定的工艺规程制粒，所生产的颗粒应符合质量标准的要求。10、总混工艺变量（1）目的：评价总混工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程总混后的颗粒能够达到质量标准的要求。（2）评价方法：所用生产设备：混合机型号设备编号所用称量器具：台秤型号设备编号工艺条件：包括投料顺序、投料量、混合转速、不同的混合时间。投料顺序：合格颗粒→辅料→投料量：按配料单配料投料混合转速：XX/次取样：总混后在混合机开始的1/3部分A、中间的1/3部分B、末尾的1/3部位分别取3个样品，每个样品g。检测项目：检测含量均匀度、水分含量、粒度分布、松密度、颜色均匀度。计算总混收率和物料平衡率。（3）标准：按制定的工艺规程混合，总混后颗粒应符合质量标准的要求。11、压片工艺变量（1）目的：评价压片工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程压片后的片剂能够达到质量标准的要求。（2）评价方法：所用生产设备：压片机型号设备编号所用称量器具：台秤型号设备编号工艺条件：压片机转速、压力、压片时间等。压片机转速：压力时间：取样：每15分钟取样1次，直至300分钟。每个样品片。检测项目：外观、片重差异、厚度、硬度、脆碎度、崩解时限、含量。计算压片收率和物料平衡率。（3）标准：按制定的工艺规程压片，片剂应符合质量标准的要求。11、内包装（如装袋等热合包装）工艺变量（1）目的：评价内包装的稳定性，确认包装机按设定的运行条件包装的产品能够达到质量标准的要求。（2）评价方法：所用生产设备：包装机型号设备编号工艺条件：包括运行速度、热封温度、热合压力等。热封温度：XXX℃。取样：每15分钟取样一次，直至包装XXX分钟以后。检测项目：检查包装外观质量；检测装量、渗漏率。（3）标准：按设定的包装条件进行包装，包装后的产品应符合质量标准的要求。12、外包装（1）产品外观A、目的：评价外包装操作的稳定性。B、评价方法：在包装生产过程中，QA按照包装质量控制表的要求每隔30分钟进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。C、标准：产品包装外观合格，在包装生产过程中无异常现象。（2）成品质量检验A、目的：对产品质量进行最终评价。B、评价方法：将全批混合样品进行检验，样品必须包括生产最初阶段、中间阶段及结束阶段的产品。C、标准：全部检验结果均符合质量标准的要求。（3）印刷包材料的物料平衡A、目的：评价生产过程中对印刷包装材料的控制能力。B、评价方法：审核印刷包材的物料平衡表。C、标准：小盒、说明书、大箱的物料平衡应为l00％。（4）产成品总物料平衡A、目的：评价生产过程中的物料平衡控制。B、评价方法：审核产成品物料平衡表。C、标准：产成品的物料平衡应为99.5～100.5％。14、质量保证（1）文件完整A、目的：评价生产过程中文件的形成及控制。B、评价方法：审核生产过程中QA检查结果是否正确并记录成正确文件。C、标准：全部质量文件均完整、正确。（2）正确的检验方法A、目的：评价检验方法的正确性。B、评价方法：审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。C、标准：所有检验方法均与检验规程一致。（3）检验结果正确A、目的：对生产过程中各种检验结果进行评价。B、评价方法：审核生产过程中检验结果是否在规定的标准范围内（若有任何不符合规定的结果均应查明原因，并由质量管理部经理签署意见）。C、标准：所有检验结果均符合标准要求。六、进度安排1、验证批次:本验证试验应连续进行3批。2、时间安排项目负责人进度要求备注 七、拟订日常监测程序及验证周期质量管理部负责根据工艺验证情况，起草验证报告，拟订再验证周期，报验证小组审核。八、验证结果评定与结论质量管理部负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证小组。验证小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（附件7），确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？有无需要改进的设备