利拉鲁肽心内科幻灯片演示文稿

利拉鲁肽心内科幻灯片演示文稿当前第1页\共有42页\编于星期日\19点（优选）利拉鲁肽心内科幻灯片当前第2页\共有42页\编于星期日\19点2型糖尿病与心血管疾病密切相关1.中国2型糖尿病指南（2010版）2.ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases.EurHeartJ.2013;34(39):3035-873.胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识.心脑血管病防治.2012;12(4):261-267心血管疾病2型糖尿病最重要的心血管系统危险因素之一3直接影响心血管疾病的发病率和病死率22型糖尿病患者的主要健康威胁12型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因2临床医生需同时应对2型糖尿病和心血管病治疗的挑战当前第3页\共有42页\编于星期日\19点冠心病患者普遍合并糖代谢异常EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.欧洲心脏调查：超过2/3的冠心病患者合并糖代谢异常血糖正常已知糖尿病中国心脏调查：4/5的冠心病患者合并糖代谢异常IFG新诊断糖尿病（OGTT）新诊断糖尿病血糖正常已知糖尿病糖尿病前期新诊断糖尿病（OGTT）新诊断糖尿病（FPG）当前第4页\共有42页\编于星期日\19点研究,年份事件/人,n/nRosselli

della

Rovere

etal.200322/113Florkowskietal.199892/422Agewalletal.199721/94Kuusistoetal.199433/229Mattocketal.199820/138Galletal.199529/321Standletal.199658/223Lehtoetal.1997256/1059Strattonetal.2000606/3642Mossetal.1994241/1194总计1378/7435Selvin

etal.AnnInternMed2004;141:421HbA1c每升高1%，心血管疾病的发生风险增加18%0.51.02.0风险降低风险增加估计相对风险HbA1c每升高1%，心血管疾病相对风险为1.18，相当于其发生风险增加18%2型糖尿病患者HbA1c和心血管疾病关系的10项研究结果荟萃分析：(n=7345)当前第5页\共有42页\编于星期日\19点低血糖增加心血管事件死亡风险*12537例糖代谢异常和心血管高危的2型糖尿病患者CVD:心血管疾病EurHeartJ.2013Oct;34(40)3137-44结果校正相对危险(95%CI)P值非严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115总体死亡＜0.001CVD死亡0.049心律失常死亡0.091严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中＜0.001总体死亡＜0.001CVD死亡＜0.001心律失常死亡＜0.001严重夜间低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008总体死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡0.008312当前第6页\共有42页\编于星期日\19点传统降糖药物导致体重增加，进而增加CVD死亡风险UKPDS:12年增加8kg 常规治疗组(n=411);最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍格列苯脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–438486例新诊断的2型糖尿病患者CVD死亡风险（%）J.Bodegard,etal.Diabetes&Metabolism.2013;39:306–313

体重增加体重未改变CVD：心血管疾病63%当前第7页\共有42页\编于星期日\19点PetrieJR.

CardiovascularDiabetology.2013;12:130低血糖风险体重增加高血压血脂异常血管内皮功能损害2型糖尿病合并心血管疾病患者面临的挑战其他心血管危险因素：吸烟除了低血糖和体重，心血管疾病合并2型糖尿病患者还面临多重危险因素的困扰当前第8页\共有42页\编于星期日\19点低血糖/体重增加/其他心血管风险因素HbA1c当前第9页\共有42页\编于星期日\19点主要内容心血管疾病合并2型糖尿病患者的治疗面临多重挑战GLP-1揭开心血管疾病合并2型糖尿病患者治疗新希望人GLP-1类似物诺和力®降糖减重，高效安全当前第10页\共有42页\编于星期日\19点GLP-1(胰高糖素样肽-1)：一种具有多种生理作用的肠促胰素胰腺胃心脏大脑肝肠心脏保护作用心功能饱腹感神经保护作用改善认知与记忆功能胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌βββααGLP-1Adapted

from

Baggio&Drucker.Gastroenterol

2007;132;2131–57L细胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解当前第11页\共有42页\编于星期日\19点GLP-1能够以葡萄糖浓度依赖的方式降糖，高效降糖同时低血糖发生率很低Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均数(标准差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂当前第12页\共有42页\编于星期日\19点GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度↑囊泡储存库囊泡释放库ATPADPGHenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000当前第13页\共有42页\编于星期日\19点胃排空胃酸分泌GLP-1Kieffer,Habener.Endocr

Rev1999;20:876–913.Flintetal.JClin

Invest1998;101:515–20

Wettergren

etal.DigDisSci

1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9饱腹感能量摄入GLP-1可以通过对胃肠道和中枢神经系统的作用降低体重当前第14页\共有42页\编于星期日\19点利拉鲁肽相较传统降糖药物降低体重可达2.8kgMarreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-0.2*+2.1+1.1+1.6+0.6+1.0+0.3*联合SULEAD-1联合MetLEAD-2联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5

单药治疗LEAD-3全部患者；*与对照相比具有显著差异安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精当前第15页\共有42页\编于星期日\19点Zinmanetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A495(1894-P)与基线相比BMI降低与基线相比腰围降低BMI降低值(kg/m2)腰围降低值(cm)安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mgBMI和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标基线BMI和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围当前第16页\共有42页\编于星期日\19点GLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应：

显著降低NADPH氧化酶gp91phox与p22phox亚基mRNA的表达Shiraki

A,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-38237℃5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-α引起内皮细胞损伤的作用对照组对照组mRNA表达水平mRNA表达水平TNFαTNFα+利拉鲁肽30nMTNFαTNFα+利拉鲁肽30nM*P<0.05当前第17页\共有42页\编于星期日\19点GLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应：减少氧自由基的产生Shiraki

A,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-38237℃5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-α引起内皮细胞损伤的作用*P<0.05，**P<0.01氧自由基产生水平对照组TNFα利拉鲁肽30nMTNFα+利拉鲁肽30nMTNFα+利拉鲁肽300nMTNFα+利拉鲁肽3nMNS当前第18页\共有42页\编于星期日\19点GLP-1减少细胞凋亡，抑制PTX3的表达Shiraki

A,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-38237℃5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-α引起内皮细胞损伤的作用*P<0.05PTX3：五聚环蛋白3，心脏疾病相关的生物标志物

调亡细胞（%）

PTX3mRNA表达水平TNFα(+)TNFα+利拉鲁肽30nMTNFα+利拉鲁肽3nMTNFα(-)TNFα(+)TNFα+利拉鲁肽30nM对照组当前第19页\共有42页\编于星期日\19点利拉鲁肽可有效降低2型糖尿病患者的收缩压

*p<0.05;**p<0.001;***p<0.0001vs.基线

Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5);

Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6).

收缩压的变化(mmHg)联合磺脲类

LEAD-1联合二甲双胍

LEAD-2联合二甲双胍+磺脲类LEAD-5单药治疗LEAD-31–5–6–7–4–3–2–10–2.8–2.6–2.8利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg–4.0–2.3–2.1–3.6****–0.70.40.5–0.9格列美脲格列美脲罗格列酮甘精胰岛素当前第20页\共有42页\编于星期日\19点GLP-1RA利拉鲁肽可以增加MI小鼠的存活率使用利拉鲁肽治疗7天诱导心血管保护基因的表达减少梗死面积和心脏破裂相比安慰剂，改善生存率(80%vs40%,p=0.0001)天数Noyan-AshrafMH,etal.Diabetes.2009Apr;58(4):975-83.生存率(%)生存率PBS利拉鲁肽假手术心输出量假手术PBS利拉鲁肽心输出量(ml/min)ns1612840非糖尿病小鼠**P=0.002当前第21页\共有42页\编于星期日\19点当前第22页\共有42页\编于星期日\19点当前第23页\共有42页\编于星期日\19点当前第24页\共有42页\编于星期日\19点当前第25页\共有42页\编于星期日\19点当前第26页\共有42页\编于星期日\19点利拉鲁肽可改善2型糖尿病患者的血脂谱Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.利拉鲁肽1.8mg格列美脲甘精胰岛素安慰剂LEAD1–6:荟萃分析*p<0.05;**p<0.01；***p<0.0001vs基线数据用平均数±95%可信区间表示–0.38**0.510.380.260.130.00–0.13–0.26与基线相比的变化(mmol/L)TCLDL-C20151050–5–10–15与基线相比的变化(mg/dL)**TG*****当前第27页\共有42页\编于星期日\19点利拉鲁肽可改善T2DM心血管风险生物标志物的水平p<0.001p<0.0011.Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.2.Plutzkyetal.Circulation2009;120:S397[Abstract818].p<0.001与基线相比的变化（%）*利拉鲁肽1.8mg每日一次治疗26周与基线相比的变化BNP,脑利钠肽;hsCRP,高敏C反应蛋白;PAI-1,纤溶酶原激活物抑制剂-1LEAD1–6:荟萃分析当前第28页\共有42页\编于星期日\19点利拉鲁肽可改善T2DM患者颈动脉中层厚度1.191.040.94**#

*p<0.01vsbaseline#p<0.01vs4month颈动脉中层厚度mmRizzoM,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49T2DM患者经过利拉鲁肽治疗8个月，可以明显改善颈动脉中层厚度。当前第29页\共有42页\编于星期日\19点GLP-1RA对心脏潜在的间接作用胰腺肠道肾脏免疫细胞胰岛素胰高血糖素甘油三酯心肌代谢尿钠排泄血容量下丘脑脑干食欲体重交感神经脂肪组织脂解作用炎症因子健康心脏：葡萄糖利用冠脉血流缺血性心脏：葡萄糖利用冠脉血流脂肪酸利用左室射血分数梗塞面积

心肌挽救指数心力衰竭：葡萄糖利用冠脉血流左室射血分数心肌耗氧量DruckerDJ,etal.CircRes.2014May23;114(11):1788-803当前第30页\共有42页\编于星期日\19点主要内容心血管疾病合并2型糖尿病患者的治疗面临多重挑战GLP-1揭开心血管疾病合并2型糖尿病患者治疗新希望人GLP-1类似物诺和力®降糖减重，高效安全当前第31页\共有42页\编于星期日\19点诺和力®（利拉鲁肽）——与天然GLP-1同源性高达97%的类似物Knudsenetal.JMedChem

2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用>24小时26当前第32页\共有42页\编于星期日\19点诺和力®具有针对T2DM病理生理的多重作用葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率低有效降低体重对心血管系统有潜在的获益当前第33页\共有42页\编于星期日\19点诺和力®有效降低糖化血红蛋白达1.6%全部患者,除†之前接受饮食和运动控制的患者,‡之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.3*-1.5*-1.5*51%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3

-0.8-1.1-0.5-1.1*-0.8联合SULEAD-1‡

联合Met

LEAD-2‡

联合Met+TZD

LEAD-4

联合Met+SULEAD-5

单药LEAD-3†Met和/或SULEAD-6

基线A1c%8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.48.28.1利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)当前第34页\共有42页\编于星期日\19点诺和力®在降糖达标同时低血糖事件非常少低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖发生率低当前第35页\共有42页\编于星期日\19点诺和力®相较传统降糖药物降低体重可达2.8kg体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-0.2*

+2.1+1.1+1.6+0.6+1.0+0.3*联合SULEAD-1联合MetLEAD-2联合Met+TZDLEAD-4联合Met+SULEAD-5

单药治疗LEAD-3安慰剂利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精全部患者；*与对照相比具有显著差异Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)当前第36页\共有42页\编于星期日\19点诺和力®降低体重主要降低脂肪，尤其是内脏脂肪

86%体重减的是脂肪组织(利拉鲁肽1.8mg)LEAD2substudy,originallypresentedasJendle

etal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍格列美脲+二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4数据为均数±标准差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.当前第37页\共有42页\编于星期日\19点诺和力®相较传统降糖药物可有效降低血压、调节血脂Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SBP变化(mmHg)联合SU

LEAD-1联合Met

LEAD-2联合Met+TZD

LEAD-4联合Met+SULEAD-5单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-1.1全部患者；***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，与基线相比安慰剂利拉鲁肽1.8mg