双重抗血小板治疗与消化道出血

双重抗血小板治疗与消化道出血第一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二AcuteCoronarySyndromesbyfibrinogenatplateletreceptorsGPIIb-lllaatsiteofplaqueruptureplateletfibrinogenRupturedplaqueGPIIb-lllaGenerallycausedbyapartiallyocclusive,platelet-richthrombusinacoronaryarteryUnobstructedlumenthrombusArterywall第二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GPIIb/IIIa拮抗剂氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁摄取第七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二12月或最后随访安慰剂负荷剂量波立维

75mg每日一次

(~6250例患者)安慰剂1片每日一次

(~6250例患者)9月随访3月随访出院随访1月随访无ST段抬高的急性冠脉综合征RN12,50028个国家双盲治疗3－12个月阿司匹林75–325mg阿司匹林75–325mg第一天6月随访波立维300mg负荷剂量(不稳定性心绞痛或非ST段抬高性心肌梗死)RR=随机分组CUREStudyInvestigatorsEurHeartJ2000;21:2033–2041第八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二下列一组事件中的任一事件首次发生:

心血管死亡心肌梗死中风(缺血性，出血性，或类型不能确定)顽固性缺血CUREStudyInvestigatorsEurHeartJ2000;21:2033–2041第九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile123456789101112随访月数20%RRRp=0.00009n=12,562标准治疗‡波立维+标准治疗‡复发缺血事件的病例%*01014124862‡包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风第十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile20%RRRp=0.00009n=12,562获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加0123456789101112随访月数复发缺血事件的病例%*01014124862标准治疗‡波立维+标准治疗‡‡包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风第十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二

波立维

+

单纯 RR CI

标准治疗‡

标准治疗‡

(n=6259)（%） (n=6303)（%）

主要终点† 9.3

11.4 0.80 0.72–0.90*心血管死亡 5.1 5.5 心肌梗死 5.2 6.7 中风 1.2 1.4 *p=0.00009‡包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001.Dataonfile第十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二从冠脉支架研发至今，

PCI领域持续不断地飞速进展1986年1994年1999年2002年Puel&Sigwart研发第一个冠脉支架批准第一个祼金属支架Palmaz-Schatz球囊扩张支架84.2%的经皮冠脉介入应用了支架第一个药物涂层支架诞生2007~2007年中国共完成144673例PCI手术，DES应用达到97.8%PCI领域演变第十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001*Open-labeltherapycouldincludeADP-receptorantagonistincombinationwithASA† StandardtherapyalwaysincludedASA,andcouldalsoincludeheparin,LMWH,GPIIb/IIIa inhibitorspost-randomization,beta-blockers,ACEinhibitors,lipid-loweringagents,and/orother therapiesorinterventions(e.g.PTCA,CABG)atphysician’sdiscretionLMWH,low-molecular-weightheparin;GP,glycoprotein;PTCA,percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty;CABG,coronaryarterybypassgraftPCI12月12月波立维75mgod

+标准治疗†(n=1313)安慰剂1片od

+标准治疗†(n=1345)PCI=经皮冠状动脉介入术30天30天开放治疗*2–4weeks第十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二TheCUREInvestigators.LancetAugust2001051015202530随访天数0.00.020.040.060.08累积事件率30%RRRp=0.03n=2658标准治疗‡

波立维

+标准治疗‡‡包括阿司匹林6.4%4.5%心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点第十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二PCI-CURE–总体长期†结果TheCUREInvestigators.LancetAugust2001a=从随机分组至PCI的时间中位数(10天)b=PCI时间中位数后30天50.010040100200300400累积事件率31%RRRp=0.002n=2658随访天数标准治疗‡

波立维

+标准治疗‡12.6%8.8%ab†至12个月

‡包括阿司匹林从随机分组至随访结束时†，心血管死亡或心肌梗死的联合终点第十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二

波立维

+ 单纯 p

值

标准治疗‡

标准治疗‡

% %PCI至30天重要 1.6 1.4 NS危及生命的 0.7 0.7其它重要的 0.9 0.7轻微 1.0 0.7 NSPCI至随访结束时重要 2.7 2.5 NS危及生命的 1.2 1.3其它重要的 1.5 1.1轻微 3.5 2.1 0.03‡包括阿司匹林TheCUREInvestigators.LancetAugust2001第十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二TheCUREInvestigators.LancetAugust2001MSabatine,etal.2005,Inpress.

波立维+

标准治疗‡

标准治疗‡

% %PCI至30天严重出血

1.6 1.4 NS危及生命的出血 0.7 0.7其它严重出血 0.9 0.7轻微出血

1.0 0.7 NSPCI至随访结束时严重出血

2.7 2.5 NS危及生命的出血 1.2 1.3其它严重出血 1.5 1.1轻微

3.5 2.1 0.03

p

值

PCI-

预先治疗，人数(%)

氯吡格雷 安慰剂 安全性终点 (n=923) (n=918) p值TIMI严重或轻微出血 18(2.0) 17(1.9) NS-TIMI严重出血 5(0.5) 10(1.1) NS-TIMI轻微出血 13(1.4) 7(0.8) NSPCI-‡包括阿司匹林；NS=无显著统计学差异第十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二ASAThienopyridins/clopidegrel‎βblockerLowcholesteroldietExerciseCoronaryrevascularizationCholesteral-loweringdrug第十九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%死亡/心梗出血及大出血1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-

GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon<1988抗栓药物治疗近20年的变化:疗效提高的同时出血问题随之增加第二十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二JohnW.Eikelboom,etal.

Circulation2006;114:774-782风险5倍P<0.0001出血患者

12.8%未出血患者2.5%30天死亡率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408(天)患者例数未出血出血N=34146

出血事件显著增加30天死亡风险(OASIS注册/OASIS-2及CURE)第二十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二小出血可导致抗血小板停药率增加小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高P=0.001P<0.001第二十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二观察了1358例DES患者，出院后使用氯吡格雷+ASA12个月，平均随访32个月大出血导致抗血小板停药率增加，进而导致患者死亡、MACE和支架内血栓发生危险显著增高P<0.001P=0.002P<0.001大出血与ACS患者远期结局相关第二十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二30天时事件率P<0.0001P=0.0003P=0.0002P=0.0003P<0.0001GIB（+）的ACS患者1年死亡率显著高于GIB（-）患者GIB(+)患者比GIB(－)患者30天时缺血性事件率显著增加第二十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二

阿司匹林选择性地将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基的羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。由于血小板无细胞核,它们再不能形成新的蛋白质,因此阿司匹林对血小板的抑制作用将会在血小板的整个生命周期(大约7-10d)持续存在。因此,虽然阿司匹林的半衰期只有2-3小时,但它的抗血小板作用能持续5-7天。第二十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二PGE2合成

粘膜供血粘液合成与分泌碳酸氢盐合成

胃粘膜保护作用胃粘膜受损在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放正常胃粘膜第二十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二冠脉介入治疗后上消化道出血由多种原因共同引起。急性心肌梗死后4%～12.5%的患者出现应激性溃疡而上消化道出血，多发生于心肌梗死后的72h以内，出血以呕血和黑便为主要临床表现。阿司匹林因可以引起胃黏膜损伤而导致消化道出血；氯吡格雷是否引起黏膜损伤不明确，可能由于影响止血功能而引起原黏膜缺损或瘢痕的再出血；中国药物警戒

2010

07

(05):

280-280

第二十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二

Dr.Weil:

alldosesofaspirinareassociatedwithanincreasedriskofGIbleeding.TheriskofGIbleedingwasdoserelatedwhileexaminingtherelationshipbetweenaspirinintakeandhospitalizaion:

Aspirin:

75mg/doddsratio2.3

150mg/doddsratio3.2

300mg/doddsratio3.9

TheriskofupperGIbleedingforplain,enteric-coated,orbuffereddidnotdiffer.Long-termaspirintherapy,evenatalowdose(50to162.5mg/d),maycauseovertGIbleeding.第二十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二Thisdose-responserelationshipmayreflectatleast2cyclo-oxygenase(COX)-1–dependentmechanisms,dose-dependentinhibitionofCOX-1inthegastricmucosaand(relatively)dose-independentinhibitionofCOX-1inplatelets.100mgasprindaily----plateletthromboxanesynthesisisblockedcompletelyhigherdoses-----inhibitCOX–dependentthromboxanesynthesisinvascularendothelium,monocytes,andmacrophages.Thiscouldcontributetotheimpairmentofhemostasisinpatientsusinghigherdosesof

aspirin.BrJClinPharmacol.1993;35:219–226第二十九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二100mg拜阿司匹灵/天100mg200mg300mg400mg500mg血小板释放反应（%）100mg80604020血小板释放反应阿司匹灵（mg）抑制血小板功能的最佳剂量第三十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二423931123843.128.417.101020304050100mg200mg400mg600mg2hrs4hrs**出血时间血小板抑制率(%)12负荷剂量选择KlefferGetal.ThrombHaemost1989;62(1):411(Abstract)*300mg*出血时间第三十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二三种阿司匹林制剂和安慰剂的内镜比较84例患者3个月研究，随机分4组，阿司匹林组剂量均为325mg/d012内镜评分

1.600.900.72

阿司匹林平片

阿司匹林缓冲片

阿司匹林肠溶片

安慰剂

n=21 n=20n=21n=18P=0.031NS2.33NS上海瑞金医院施仲伟第三十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二

TheriskofovertGIbleedingwithdualantiplatelettherapycanbeashighas1.3%withinthefirst30daysoftherapy.IntheCUREstudy,itshowedthattheriskofbleedingincreaseswithincreasingdoseofaspirinwithorwithoutclopidogrel.

Placebo+aspirin200mg/d

bleedingwashigher(3.7%)

Clopidogrel75mg/d+aspirin≤100mg/dCirculation.2003;108:1682-1687

Circulation2006;113;e655-e658第三十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二Clopidogrelhasnoeffectonthecyclooxygenasepathwayandthereforeactsindependentlyofaspirin.Inaretrospectiveanalysis,thefrequencyofGIbleedinginahigh-riskpopulationwithpriorpepticulcerdiseasewas12%.Circulation.2003;108:1682-1687

Circulation2006;113;e655-e658

第三十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二NEnglJMed.2005,20:233ACCF/ACG/AHA2008专家共识氯吡格雷组对照阿司匹林联合挨索美拉唑（20mgbid)组（8.6%vs0.7%,95%CI3.4%~13.4%)第三十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二Theanalysisincludeddatafrom14,627patients(12,001receivingaspirin,2626receivingclopidogrel).aspirinuserstakingPPIshadasignificantlyloweradjustedriskofhospitalizationformajorGIcomplicationsthandidnon-PPIusers(hazardratio[HR]=0.76;95%CI,0.64-0.91).UseofaPPIwasnotassociatedwithasignificantriskreductionamongclopidogrelusers(HR=1.08;95%CI,0.89-1.33).CONCLUSIONS:InthisanalysisinpatientsathighGIriskwhowerereceivingantiplatelettherapyforthesecondarypreventionofcardiovascularevents,aspirinplusaPPIwasassociatedwithareducedriskofrecurrenthospitalizationformajorGIcomplications.ThiswasnotthecaseforclopidogrelplusaPPI.ClinTher.2009Sep;31(9):2038-47第三十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二对于反复心肌缺血发作心功能大于III级应放宽应用PPI指征ACCF/ACG/AHA2008专家共识第三十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二Clopidogrelneedstobemetabolizedintoitsactivemetabolite,bycytochromeP450,especiallybyCYP2C19isoenzyme.VariousplateletfunctionstudieshaveshownthatomeprazolcansignificantlydecreaseclopidogrelinhibitoryeffectonplateletP2Y12receptor,leadingtoanincreaseinthenumberofpatientswhoare"nonresponders"toclopidogrel.Suggestion:1)individualgastrointestinalriskassessment,withPPIsadministrationonlytopatientsondualanti-platelettherapywithadditionalGIriskfactors;(2)preferentialuseofPPIsthathaveshownlessinterferencewithclopidogrelefficacy;(3)wideseparationofPPIandclopidogreldosingtominimizetheriskofinteraction(PPImaybegivenbeforebreakfastandclopidogrelatbedtime);(4)oralternativeuseofhistamine-2-receptorantagonisttherapy,inpatientsatlowGIriskRevPortCardiol.2010Oct;29(10):1555-67第三十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第三十九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二根据Rockall评分调整抗血小板治疗，积分≤4，中断抗血小板治疗的死亡,风险大于UGH，继续行双重抗血小板治疗；积分≥5，继续口服氯毗格雷，停用阿司匹林48h再评估，2周内加用阿司匹林治疗；持续出血者应停用所有抗血小板。药物，每天评估出血状态，1～2周内加用氯吡第四十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二一、单纯便潜血阳性二、血色素明显下降，但仍大于9g/dL，血压稳定三、血色素迅速下降，6小时内下降大于3g/L,总血色素小于7g/dL四、经输血，停用抗凝药物，予抑酸等治疗3-5天后，血色素仍反复下降，需继续输血维持者五、血色素迅速下降，进入心源性休克状态第四十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GPIIb/IIIa拮抗剂氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素昔洛他唑摄取第四十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二缺血危险循证证据个体化治疗Textinhere出血危险临床获益最大化出血风险最小化第四十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二ThankYou!第四十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第四十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第四十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第四十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第四十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二西班牙26所医院2001年资料，8010例严重胃肠道事件，死亡率为5.7%尽管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）由NSAID引起的死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上的老年人在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%第四十九页，共六十五页，编辑于2023年，星期二

NSAID肠病：70%

70%有小肠出血70%有蛋白流失肠病偶见 -狭窄临床结果贫血症低蛋白血症手术第五十页，共六十五页，编辑于2023年，星期二

花生四烯酸

传统的NSAIDs

环氧化酶X{抗炎镇痛胃肠道损害肾毒性前列腺素维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜炎症、疼痛第五十一页，共六十五页，编辑于2023年，星期二联系方式:毛懿阜外心血管病医院ICU病房，邮编：100037Email:alexanderM@第五十二页，共六十五页，编辑于2023年，星期二第五十三页，共六十五页，编辑于2023年，星期二10年冠心病危险6％者推荐长期使用阿司匹林75~160mg/d

——美国预防特别工作组（U.S.PSTF）10年冠心病风险10％者推荐长期使用阿司匹林75~160mg/d——美国胸科医师协会（ACCP）10年冠心病风险10％者推荐长期使用阿司匹林75~160mg/d

——美国心脏协会（AHA）Chest.2004;126:609S-626S.第五十四页，共六十五页，编辑于2023年，星期二得益与风险5年内发生冠心病的危险1%3%5%冠心病事件（例）避免1~4避免4~12避免6~20出血性脑卒中（例）引发0~2引发0~2引发0~2胃肠道大出血（例）引发2~4引发2~4引发2~4注：70岁以上老人中，胃肠道大出血的发生率可能增加2~3倍。USPSTFX

√

√第五十五页，共六十五页，编辑于2023年，星期二2008-2010年间，诊断冠心病人42105人次消化道出血，159人次。第五十六页，共六十五页，编辑于2023年，星期二SerebruanyVL,etal.AmJHematol2004,75:40-476.0％5.0％4.0％3.0％2.0％1.0％0.0％阿司匹林<100mg13337阿司匹林100~325mg43489阿司匹林>325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IVIIb/IIIa22501口服IIb/IIIa20529出血事件发生率患者例数51项临床试验、338191例患者上海瑞金医院施仲伟第五十七页，共六十五页，编辑于2023年，星期二TIMI严重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血颅内出血事件率(％)

P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0％普拉格雷

2.3%(p=0.02)RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007

氯吡格雷

普拉格雷

对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54,p=0.04),列为禁忌症.

对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。尽管普拉格雷所增加的致命性出血风险很小（大约每1000中增加3例），但在以往对阿司匹林＋氯吡格雷双抗治疗的任何研究或荟萃分析中都未发现致命性出血增加。与氯吡格雷相比较,普拉格雷每预防1例CV死亡，同时增加1例致命性出血事件第五十八页，共六十五页，编辑于2023年，星期二Aspirinresistence5~60%Clopidegrelresis