再障诊疗共识

再障诊疗共识第一页，共三十七页，编辑于2023年，星期二再障诊疗共识兰州大学第二医院张连生第二页，共三十七页，编辑于2023年，星期二AA概述定义：AA是由多种病因、多种发病机制引起的一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓有核细胞增生低下、全血细胞减少以及由其导致的贫血、出血和感染。发病情况：西方、亚洲、中国北方10-25y;﹥60ym≈f发病机制：目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤、造血细胞凋亡和造血功能衰竭在原发性获得性AA发病机制中占主要地位。第三页，共三十七页，编辑于2023年，星期二

mDCpDC产生IL-12,作为APC诱导继发免疫效应产生大量I-IFN诱导天然免疫效应正常机体免疫危险信号危险信号B危险信号产生抗体、细胞因子、趋化因子诱导体液免疫第四页，共三十七页，编辑于2023年，星期二B\NK\单核nCD4TTh1

cytokinesIL-2IFN-γ自免疾病抗感染抗肿瘤Th2

cytokineIL-4IL-5过敏反应Treg

IL-10免疫耐受

mDCCD8TCTL

IFN-γ自免疾病抗感染抗肿瘤pDCB产生抗体、细胞因子、趋化因子诱导体液免疫危险信号危险信号危险信号第五页，共三十七页，编辑于2023年，星期二BMF获得性先天性原发性继发性MDSPNHAAICUS血液肿瘤骨纤其它骨髓衰竭性疾病的分类该共识主要讨论获得性原发性AA第六页，共三十七页，编辑于2023年，星期二诊断AA的实验室必检项目①血常规检查：白细胞计数(WBC)及分类、红细胞计数(RBC)及形态、血红蛋白(Hb)水平、网织红细胞百分比和绝对值、血小板计数(BPC)和形态读片会、小心误诊②多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血细胞增生程度；粒、红、淋巴系细胞形态和阶段百分比；巨核细胞数目和形态；小粒造血细胞面积；是否有异常细胞等③骨髓活检：至少取2cm骨髓组织(髂骨)标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布(有无灶性CD34+细胞分布等)情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等④骨髓CD34+细胞数量(流式细胞术检测)⑤肝、肾、甲状腺功能，血生化及病毒学检查(包括肝炎病毒、EBV、CMV等)⑥血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平⑦PNH克隆(流式细胞术检测)⑧自身抗体和风湿抗体⑨细胞遗传学：常规核型分析、荧光原位杂交(FISH)以及遗传性疾病筛查(儿童或有家族史者推荐做染色体断裂试验)。⑩影像学检查(如胸部x线或CT、腹部B超等)和心电图。第七页，共三十七页，编辑于2023年，星期二可选检测项目①骨髓造血细胞膜自身抗体检测②淋巴细胞亚群检测，如T细胞亚群、CD4+细胞亚群等③造血调控因子检测，如IFN-γ、TNFα、IL-2等

(ELISAFACS)第八页，共三十七页，编辑于2023年，星期二AA诊断标准(1)血常规检查：全血细胞减少，校正后的网织红细胞比例<l％，淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中两项：Hb<100g／L；BPC<50×109／L；中性粒细胞绝对值(ANC)<1.5×109／L。(2)骨髓穿刺：多部位(不同平面)骨髓增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞(淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等)比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显减少。(3)骨髓活检(髂骨)：全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和(或)非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。(4)除外检查：必须除外先天性和其他获得性、继发性BMF性疾病。第九页，共三十七页，编辑于2023年，星期二AA分型（严重程度）重型AA(Camitta标准,Camittaetal，1975)：①骨髓细胞增生程度<正常的25％；如≥正常的25％但<50％，则残存的造血细胞应<30％②血常规：需具备下列三项中的两项ANC<0.5×109／L校正的网织红细胞<1％或绝对值<20×109／LBPC<20×109／L极重型AAANC<0.2×109／L。非重型AA：未达到重型标准的AA。第十页，共三十七页，编辑于2023年，星期二AA的治疗建议-支持疗法1、成分血输注：红细胞悬液输注：一般为Hb<60g／L。老年(≥60岁)、代偿反应能力低(如伴有心、肺疾患)、需氧量增加(如感染、发热、疼痛等)、氧气供应缺乏加重(如失血、肺炎等)时可放宽输血阈值(Hb≤80g／L)，尽量输注。血小板输注：病情稳定者为<10X109／L存在血小板消耗危险因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺细胞球蛋白／抗淋巴细胞球蛋白(ATG／ALG)等]或重型AA预防性阈值为<20X109／L，发生严重出血者则不受上述标准限制因产生抗血小板抗体而导致无效输注者应输注HLA配型相合的血小板拟行异基因造血于细胞移植者应输注辐照或过滤后的红细胞和血小板悬液(CMV)粒细胞缺乏伴严重感染危及生命者在联合抗生素与G-CSF疗效欠佳时可以考虑输注粒细胞。第十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期二2、其他保护措施重型患者应予以保护性隔离，有条件者应人住层流病房避免出血，防止外伤及剧烈活动杜绝接触危险因素，包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物必要的心理护理需注意饮食卫生，可预防性应用抗真菌药物欲进行移植及ATG／ALG治疗者建议给予预防性抗病毒治疗骨髓移植后需预防卡氏肺孢子菌感染，如用复方新诺明(SMZco)，但ATG／ALG治疗者不必常规应用AA的治疗建议-支持疗法第十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期二3、感染的治疗AA患者发热应按“中性粒细胞减少伴发热”的治疗原则来处理。初始抗生素的使用应遵循“重锤出击”原则，有细菌学依据后，依药敏情况再选择针对性抗生素(“降阶梯”选择)。ATG时（错杀一千不放一个）抗细菌治疗无效或最初有效而再次发热者应给予抗真菌治疗。及时的免疫抑制治疗(IST)是有效降低AA患者感染的手段有效的抗生素辅以G-CSF和粒细胞输注能提高抗感染疗效AA的治疗建议-支持疗法第十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期二4、祛铁治疗：患者长期输血导致血清铁蛋白水平超过1000ug/L时应给予祛铁治疗。5、疫苗接种：已有一些报道提示接种疫苗可导致BMF或从复发，故除非绝对需要否则不主张接种疫苗。AA的治疗建议-支持疗法第十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期二B\NK\单核nCD4TTh1

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IFN-γ自免疾病抗感染抗肿瘤pDCB产生抗体、细胞因子、趋化因子诱导体液免疫VaccineVaccineVaccine第十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期二AA本病治疗

AA一旦确诊，应明确疾病严重程度，尽早治疗重型AA的标准疗法是对年龄≥40岁或年龄虽<40岁，但无HLA相合同胞供者的患者首选ATG／ALG和环孢素(CsA)的IST加促造血治疗75-85%依赖于输血的非重型AA可采用CsA+促造血(雄激素、造血生长因子)治疗，如治疗6个月无效则按重型AA治疗。不依赖输血的非重型AA，可应用CsA和(或)促造血治疗。对年龄<40岁且有HLA相合同胞供者的重型AA患者，如无活动性感染和出血，可首选HLA相合同胞供者骨髓移植75-90%HLA相合无关供者骨髓移植仅用于ATG／ALG和CsA治疗无效的年轻重型AA患者，个人认为无意义不推荐使用G-CSF动员的外周血干细胞移植。第十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期二IST(ATG/ALG+CsA)加促造血治疗1、ATG／ALG联合CsA适用范围重型AA输血依赖的非重型AA且CsA联合促造血治疗6个月无效者疗效ATG/ALG+CsA﹥ATG/ALG60-80%75-85%2、ATG／ALG用法：兔源ATG／ALG(法国、德国产)剂量为3-5mg/kg/d，猪源ALG(中国产)剂量为20-30mg/kg/d。ATG／ALG需连用5d，每日静脉输注12-18h第1次ATG/ALG治疗无效或复发患者推荐第2次ATG/ALG治疗。两次间隔6个月，因为多数患者6个月左右才显示疗效第2个疗程的ATG/ALG，选择另一动物种属来源的ATG/ALG，以减少发生过敏反应和严重血清病风险第十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期二静脉试验:先将单支ATG/ALG的1/10量(法国产兔源ATG2.5mg，德国产兔源ALG10mg，中国产猪源ALG25mg)加到100ml生理盐水中静脉滴注1h行静脉试验，观察是否发生严重全身反应或过敏反应，若发生则停止ATG/ALG输注并及时抗过敏治疗，同时判定ATG/ALG静脉试验阳性，禁用ATG/ALG；若静脉试验阴性则行正规ATG/ALG治疗。少而慢预防过敏：每日用ATG/ALG时同步应用肾上腺糖皮质激素防止过敏反应。每日糖皮质激素总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼龙或地塞米松或氢化可的松，经另一静脉通道与ATG/ALG同步输注。急性不良反应：包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。用药期间维持BPC>10×109/L，因ATG/ALG具有抗血小板活性的作用，故不能在输注ATG/ALG的同时输注血小板悬液。血清病反应(关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少)一般出现在ATG/ALG治疗后的1周左右，因此糖皮质激素应足量用至15d，随后减量，一般2周后减完(总疗程4周)。出现血清病反应者则静脉应用肾上腺糖皮质激素冲击治疗，每日总量以泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼龙，根据患者情况调整用量和疗程。ATG/ALG过敏的防治第十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期二CsA联合ATG/ALG用于重型AA时，CsA每日口服3-5mg/kg，可以与ATG/ALG同时应用，或在停用糖皮质激素后，即ATG/ALG开始后4周始用。CsA亦可单独或联合雄激素用于非重型AA的治疗。IST（CsA）加促造血治疗第十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期二CsA血药浓度：CsA治疗AA的确切有效血药浓度并不明确，有效血药浓度窗较大，一般目标血药浓度(谷浓度)为成人150～250ug/L、儿童100-150ug/L。CsA的主要不良反应：为消化道症状、齿龈增生、色素沉着、肌肉震颤、肝肾功能损害，极少数出现头痛和血压变化，多数患者症状轻微或对症处理减轻，必要时减量甚至停药。CsA减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能，慢减量、少复发25mg/3m30%--10%第二十页，共三十七页，编辑于2023年，星期二IST在老年患者中的应用ATG治疗AA无年龄限制，但老年AA患者治疗前要评估合并症。ATG/ALG治疗老年AA患者时，出血、感染和心血管事件的风险相对年轻患者较大。因此需要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面问题。鉴于肾毒性和高血压的风险，建议老年AA患者的CsA治疗血药谷浓度在100-150ug/L。第二十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期二促造血治疗1雄激素：AA治疗的基础促造血用药可以刺激骨髓红系造血减轻女性患者月经期出血过多与CsA配伍治疗非重型AA有一定疗效

司坦唑醇(2mg，每日3次)十一酸睾酮(40mg，每日3次)应定期复查肝功能。Thinkaboutit!第二十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期二据报道GM-CSF、G-CSF配合免疫抑制剂使用可发挥促造血作用也有人主张加用EPO造血因子的疗程应根据患者血常规和骨髓反应而定一般不宜过短，可每周3次连用1个月、每周2次连用1个月、每周1次连用1个月，总疗程一般不少于3个月促造血治疗2第二十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期二IST治疗的随访接受ATG／ALC和CsA治疗的患者应密切随访，定期检查以便及时评价疗效和不良反应(包括演变为克隆性疾病，如PNH、MDS和AML等)。建议随访观察点为ATG／ALG用药后3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。第二十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期二pDCmDCB机体免疫平衡状态第二十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期二免疫疾病正常机体危险信号免疫系统Treg↓Th1↑CTL↑mDC↑

pDC↑Cytokines↑

阳免疫系统正常机体危险信号肿瘤阴Treg↑Th1↓CTL↓mDC↓pDC↓第二十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期二HLA相合同胞供者骨髓移植1、适用条件：年龄<40岁、有HLA相合同胞供者的重型或极重型AA患者。年龄超过40岁的重型AA，在ATG/ALG联合CsA治疗失败后，也可采用HLA相合同胞供者骨髓移植。2、干细胞数量：回输单个核细胞建议至少3×108/kg，CD34+细胞至少3×106/kg。3、移植预处理和移植后IST：年龄<30岁患者，标准预处理方案是环磷酰胺50mg/kg/dX4d(-5～-2d)和兔源ATG3.75mg/kg/d×3d(-5～-3d)，甲泼尼龙2mg/kg/d×3d(-5～-3d)。甲泼尼龙通常不用于儿童骨髓移植患者。推荐的移植后IST为CsA5mg/kg/d分2次口服，从-1d开始，第9个月起减量，持续服12个月，预防迟发移植失败；短期应用甲氨蝶呤15mg/m2+1d，10mg/m2+3、+6、+11d。4、年龄>30岁患者，目前尚无最佳预处理方案。第二十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期二HLA相合的无关供者骨髓移植1、适用条件：有HLA完全相合(在DNA水平I类抗原和Ⅱ类抗原)供者；年龄<50岁(50—60岁，须一般状况良好)；重型或极重型AA患者；无HLA相合的同胞供者；至少一次ATG／ALG和CsA治疗失败；骨髓移植时无活动性感染和出血。2、预处理：年轻患者推荐使用环磷酰胺300mg/m2/d×4d；氟达拉滨30mg/m2/d×4d；兔源ATG3.75mg/m2/d×4d(或阿仑单抗0.2mg/kg/d至最大剂量10mg／d×5d)；CsA1mg/kg/d-6～-2d，2mg/kg/d-1～+20d，其后改为8mg/kg/d,口服；如果用ATG代替阿仑单抗，则甲氨蝶呤10mg/m2+1d，8mg/m2+3d、+6d。老年患者减少ATG用量，加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治疗重型AA建议在儿童及年轻患者中避免含照射的预处理方案，即使是低剂量照射也应避免，代之以氟达拉滨。老年患者给予低剂量的照射可能对降低排斥反应有益。第二十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期二其他免疫抑制剂1、大剂量环磷酰胺：由于大剂量环磷酰胺(45mg/kg/dX4d)的高致死率和严重不良反应，不推荐其用于不进行骨髓移植的初诊患者或ATG联合CsA治疗失败的AA患者。2、霉酚酸酯(MMF)：对于该药的研究主要集中于治疗难治性AA，但多个中心研究表明MMF对难治性AA无效。3、普乐可复(FK506)：与CsA抑制T细胞活化的信号通路相同但作用更强肾毒性更小，且不引起齿龈增生，因此被用来替换CsA用于AA的治疗，初步效果令人鼓舞，值得临床探索。4、雷帕霉素：在抑制T细胞免疫方面与CsA有协同作用，但最新研究结果显示，在ATG+CsA基础上加用雷帕霉索不能提高患者的治疗反应率。雷帕霉素+CsA治疗难治、复发AA的临床研究正在进行。5、抗CD52单抗：正在临床试验中。第二十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期二B\NK\单核nCD4TTh1

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IFN-γ自免疾病抗感染抗肿瘤pDCB产生抗体、细胞因子、趋化因子诱导体液免疫危险信号危险信号危险信号第三十页，共三十七页，编辑于2023年，星期二出现异常克隆AA患者的处理少部分AA患者在诊断时存在细胞遗传学克隆异常，常见的有+8、+6、5q-和7号、13号染色体异常。一般异常克隆仅占总分裂象的很小部分，可能为一过性，可以自行消失。有研究显示有无上述遗传学异常的AA患者对IST的反应类似有异常核型的AA患者应该每隔3-6个月进行1次骨髓细胞遗传学分析，异常分裂象增多提示疾病转化。第三十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期二伴有明显PNH克降的AA患者的处理在AA患者可检测到少量PNH克隆，患者骨髓细胞减少但并不出现溶血。通常仅单核细胞和中性粒细胞单独受累，并且仅占很小部分。推荐对这些患者的处理同无PNH克隆的AA患者。伴有明显PNH克隆(>50％)的AA患者慎用ATG／ALG治疗，可暂按PNH处理。AA-PNH或PNH-AA综合征患者治疗以针对PNH为主，兼顾AA。第三十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期二妊娠AA患者的处理AA可发生于妊娠