血小板减少、反复呼吸道感染、脾大、淋巴结肿大、肾功能不全一例

血小板减少、反复呼吸道感染、脾大、

淋巴结肿大、肾功能不全一例现病史27年前因鼻出血，当地医院查示血小板减少，根据骨穿等检查，诊断“ITP”，强的松口服，1月余后自行停药，未再发鼻出血，偶有碰撞后皮肤瘀点瘀斑。近几年反复发热伴咽痛咳嗽，平均每月一次，抗感染治疗后可好转。3年前因腰痛就诊南京军区总医院，发现肾功能不全及脾大，肾脏病理未提示狼疮肾炎，未予特殊治疗。十余日前患者鼻出血，就诊当地医院，查血常规示WBC3.5×109/L，Hb62g/L，PLT2×109/L，予以输注血小板、止血等处理。1周前发热，Tmax39.5℃，伴畏寒、寒战、咳嗽、咳痰，予以美罗培南抗感染后体温高峰有所下降（38.5℃）。患者，27岁女性；因“发现血小板减少7年，鼻出血十余日”，2015.08.24入院。入院体格检查体温38.1℃，双下肢可见散在陈旧性瘀点、瘀斑，全身浅表淋巴结未及明显肿大，咽不红，双侧扁桃体不大，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音，剑突下压痛（+），无反跳痛，肝脾触诊不满意。双下肢轻度凹陷性浮肿。3实验室检查4常规检查血常规:WBC3.28×10^9/L，NEUT#2.08×10^9/L，HGB69g/l，PLT22×10^9/L。血栓与止血:PT-S13.7s，APTT

48.4s，D-Dimer26.21μg/ml。生化:ALB27.2g/l，Cr419μmol/l，β2-MG30.90mg/L，LDH

311u/l。尿常规:蛋白质1+，

24小时尿蛋白

875.05mg/24h。乙肝两对半（-），HIV-Ab（-），EB、TORCH病毒抗体（-）。T3

0.906nmol/L，FT3

2.350pmol/L，TSH正常。自身抗体ANA16项、ANCA，ACL、coomb’s试验均阴性。IgG1.66g/l，IgA0.08g/l，IgM0.7g/l，C30.64g/l。炎症指标hs-CRP64.1mg/LESR30mm/hPCT

0.352ng/ml影像学检查5胸腹部CT双肺炎症改变；纵隔、双侧腋窝及腹膜后多发大小不等淋巴结；双侧胸腔积液，并局部包裹；心包少量积液，心包膜增厚；脾大；胆囊窝少量积液；右乳肿胀，胸腹壁皮下水肿；双肾体积缩小，右肾可疑低密度；心腔内密度低于室壁密度，提示贫血。胸腔超声左侧胸腔扫及最深约62mm的游离无回声区，右侧胸腔扫及最深约32mm的游离无回声区，内透声差，可见数条分隔。心脏彩超二、三尖瓣轻度返流，心包少量积液。细胞免疫功能及流式T细胞亚群CD3+94.9%,CD3+CD4+51.6%,CD3+CD8+37.3%,CD3+CD4+/CD3+CD8+1.38，CD3-CD16+CD56+2.4%,CD19+CD20+CD45++2.7%；T调节性细胞:淋巴细胞比例27.1%，CD4+细胞占淋巴细胞比例51.6%，CD4+CD25+CD127low/CD4+2%,CD4+CD25+CD127hi/CD4+2%,Treg/CD4+CD25+CD127hi1.0。6血免疫分型示：淋巴细胞约为25.3%；其中T淋巴细胞约为23%，CD4/CD8比值为1.19；B淋巴细胞约为1.47%；NK细胞约为0.56%；粒细胞约为66%。胸水检查常规:李凡他试验阴性，WBC

304×10^6/L，多个核43%，单个核57%，RBC

1200×10^6/L，淡黄色，微浑，pH7.3。生化:总蛋白13.8g/l，葡萄糖5.25mmol/l，LDH

193u/l，ADA

1u/l。免疫分型：较多的坏死细胞，有核细胞数量较少，淋巴细胞约9.62%；T淋巴细胞为主，CD4/CD8比值正置；粒细胞约82.7%，CD64指数强阳性。细胞学：大量炎细胞（白细胞、淋巴细胞）间皮细胞呈反应性增生，未发现癌细胞。7骨髓检查免疫分型：有核红细胞约占全部有核细胞的1.1%；淋巴细胞约为6.87%，以T淋巴细胞为主，CD4/CD8比值为0.7；粒细胞约为87.2%，CD64指数强阳性，同时可测出少量髓系异常细胞。病理：骨髓有核细胞增生活跃，巨核细胞可见。29种融合基因阴性，染色体核型分析阴性。8治疗经过入院后予以输注血小板、血浆、红细胞加强支持，抗感染（莫西沙星、美罗培南、伏立康唑等），补充电解质，纠酸，护肾，止血，补充白蛋白，利尿等治疗。2次行超声引导下胸腔穿刺，左侧抽取胸水。8-28应用静脉免疫球蛋白20g。一般情况有所好转，感染有所控制，血小板逐渐恢复。9诊断10三系减少脾大多发淋巴结肿大慢性肾功能不全肺部感染+双侧胸腔积液SLE？

——1997年ACR诊断标准：颊部红斑盘状红斑光过敏口腔溃疡关节炎浆膜炎（胸膜炎或心包炎）肾脏病变（24h尿蛋白>0.5g/24h或+++或管型）8.神经病变9.血液系统疾病（溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞减少或血小板减少）10.免疫学异常（抗ds-DNA抗体阳性或抗Sm抗体阳性或抗磷脂抗体阳性）11.抗核抗体阳性11符合4项或4项以上者,在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后,可诊断SLE。血液系统恶性疾病？鼻出血及皮肤瘀斑表现；三系减少；多发淋巴结肿大，脾大。骨髓细胞学、病理、流式、染色体及融合基因未提示。白血病、多发性骨髓瘤等无依据；淋巴瘤目前依据不足，有待淋巴结活检等检查进一步明确。12免疫异常病程中有反复呼吸道感染病史，平均每月一次。IgG1.66g/l，IgA0.08g/l，IgM0.7g/l，免疫球蛋白显著降低。外周血B淋巴细胞比例降低。13普通变异型免疫缺陷病普通变异型免疫缺陷病（Commonvariableimmunodeficiency，CVID）是以免疫缺陷为特征的低免疫球蛋白综合征。基因缺陷。男女比例相当，20-30岁多见。发病率1/10000-1/50000。累及多系统。从首发症状的出现到诊断平均要5-7年。14ConleyME.ClinImmunol1999,93:189.BonillaFA,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2005,94(5Suppl1):S1-63.ChapelH,etal.Blood2008,112:277-286.CVID临床表现15SalzerU,etal.ArthritisResTher.2012;14(5):223.CVID临床表现复发性感染：累及呼吸道、胃肠道、鼻窦、结膜、关节等。肺部疾病：包括支气管扩张、限制性或阻塞性肺病、间质性肺炎等。胃肠疾病：包括腹泻、急慢性胃炎、维生素缺乏及电解质紊乱等。自身免疫病：包括自身免疫性血液病，自身免疫性甲状腺疾病，白癜风、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。淋巴组织增生和恶性肿瘤：包括良性淋巴组织增生，淋巴瘤（NHL多见），胃癌等。肉芽肿性疾病：在淋巴样或固有器官如肺脏、淋巴结、脾脏、肝脏、肠、脑、眼或皮肤发生非干酪样肉芽肿。肝脏疾病：常见肝组织结节状增生、肉芽肿性肝炎。16Salzeretal.ArthritisResearch&Therapy2012,14:223OksenhendlerE,etal.ClinInfectDis2008,46:1547-1554.49.WardC.ClinExpImmunol2008,153:331-337.MalamutG.JHepatol2008,48:74-82. 细胞免疫CVID以IgG和IgA降低的特征，大约50%患者同时存在低IgM水平和T淋巴细胞的功能异常。B细胞：循环B细胞数量低下或正常；大多有记忆B细胞水平(CD27+)的减少，尤其是低水平的同型转化记忆B细胞。T细胞：有些患者存在T细胞功能受损或细胞因子水平异常，T细胞中CD4/CD8的比值可出现下降。17QuintiI,etal.JClinImmunol2007;27:308.WehrC,etal.Blood2008;111:77.诊断标准1999美国及欧洲诊断标准1、IgG水平降低（至少低于同年龄平均值两个标准差），伴IgA或IgM水平降低；2、免疫缺陷的发病大于2岁；3、缺乏同种血凝素和（或）对疫苗低反应；4、除外其他原发或继发的低免疫球蛋白血症。18ConleyME.ClinImmunol1999,93:189.IgG1.66g/l（7.00-16.60g/l），IgA0.08g/l，IgM0.7g/l。鉴别诊断19低免疫球蛋白血症原发性继发性鉴别诊断—原发性低免疫球蛋白血症原发性低免疫球蛋白血症，多由于染色体或基因异常导致，常发生在婴幼儿。原发性免疫缺陷病中，CVID占到大约20%。20SalzerU,etal.ArthritisResTher.2012;14(5):223.21原发性病因丙种球蛋白缺乏症X染色体连锁丙种球蛋白缺乏症类别转换复合缺陷X染色体:CD40L常染色体:CD40,AID,UNGX染色体淋巴组织增生综合征SAP,XIAP缺陷联合免疫缺陷亚等位基因变异导致严重联合免疫缺陷其他类别严重联合免疫缺陷（如ORAISTIMDOCK8）其他类别免疫缺陷WHIM综合征（典型表现：疣、低丙球蛋白、感染）DiGeovge综合征染色体不稳定综合症ATM(共济失调毛细血管扩张症)NBS1(奈梅亨破损综合征）DNMT3B（免疫缺陷、染色体不稳定、面部畸形）SalzerU,etal.ArthritisResTher.2012;14(5):223.鉴别诊断—继发性低免疫球蛋白血症22继发性因素恶性肿瘤慢性淋巴细胞白血病免疫缺陷合并胸腺瘤（GOOD综合症）淋巴瘤蛋白丢失免疫球蛋白丢失（如肾脏、肠道丢失，严重烧伤，淋巴管扩张）免疫球蛋白高分解代谢（肌强直性营养不良1型、2型）药物性抗癫痫药（卡马西平、丙戊酸钠）柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺、青霉胺、抗疟药（极少）、甲氨喋呤（极少）、金制剂糖皮质激素抗CD20（利妥西单抗）伊马替尼感染先天性巨细胞病毒、风疹病毒或刚地弓形虫感染，新生儿HIV感染，EB病毒感染SalzerU,etal.ArthritisResTher.2012;14(5):223.血小板减少ITP：患者发现血小板减少7年，外院骨髓细胞学见巨核细胞143个，伴成熟障碍，曾明确诊断ITP，激素治疗1月，未再发出血。23血小板减少CVID患者常见免疫性血小板减少(10-12%)和自身免疫性溶血性贫血(5-7%)，且与脾肿大有显著的相关性。一综述回顾了326例CVID患者发现11%有ITP、自免溶或Evans‘综合症。血细胞减少的发生可能与转换记忆B细胞、调节性T细胞的减少，CD21lowB细胞的扩增以及结节状T细胞在骨髓中的浸润有关。

24WangJ,etal.JAutoimmun2005;25:57.WarnatzK,etal,Blood2002,99:1544-1551.26.WehrC,etal,Blood2008,111:77-85.OchtropML,etal.Blood2011,118:309-318.贫血正细胞正色素性贫血（MCV91.5fL，MCH

29.3Pg，MCHC320g/l，

血清铁3.0μmol/l↓，铁蛋白454.0μg/l↑，总铁结合力23.0μmol/l↓。）缺铁性贫血：铁蛋白不低，骨髓铁染色未显示骨髓小粒可染铁消失或铁粒幼红细胞少于15％，依据不足。巨幼细胞性贫血：叶酸水平正常，维生素B12偏低（

<111.00pmol/L），网织红细胞比例增高，依据不足。溶血性贫血：无黄疸，间接胆红素不高，coomb’s试验（-），依据不足。肾性贫血：患者长期慢性肾脏病，EPO26.70mIU/ml。慢性病贫血：血清铁降低，总铁结合力降低，血清铁蛋白增高，血清可溶性运铁蛋白受体不增高，有反复感染病史。25脾大&淋巴结肿大肉芽肿性疾病：在淋巴样或固有器官如肺脏、淋巴结、脾脏、肝脏、肠、脑、眼或皮肤发生非干酪样肉芽肿。在CVID中，良性淋巴组织增生发生率为40-50%，常为脾肿大以及局部或弥漫的淋巴结肿大（大约10-20%）。组织学上，滤泡样增生、肉芽肿性炎最为常见。26ArdenizO,etal.ClinImmunol2009;133:198.ArtacH,etal.RheumatolInt2009;30:109.BoursiquotJN,etal.JClinImmunol2013;33:84.PasquetF,etal.OculImmunolInflamm2012;20:163.反复呼吸道感染复发性感染是CVID的最常见表现，常累及上下呼吸道及胃肠道。多为细菌感染，其他常见的病原体包括鞭毛虫、贾第虫和支原体。27Cunningham-RundlesC,etal.ClinImmunol1999;92:34.BussePJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98:1.肾功能不全CVID合并