癌痛的分子机制及治疗进展课件

癌痛的分子机制及治疗进展1研究背景1癌痛的分子机制2癌痛的治疗进展3目录CONTENTS2研究背景13研究背景流行病学调查显示，75％～90％的转移性和晚期癌症患者可发生疼痛，严重影响患者的生活质量和生存率［1］；癌痛的机制较复杂，涉及炎症、神经病理性疼痛和癌症特异性疼痛机制，是一种混合机制的疼痛状态。［1］FalkS，DickensonAH．Painandnociception：mechanismsofcancer-inducedbonepain［J］．JClin

Oncol，2014，32（16）：1647-1654．

4慢性剧烈疼痛得不到缓解，会发展成为顽固性癌痛癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨导致患者自杀的重要原因之一加速肿瘤的发展（影响睡眠、食欲下降、免疫力下降）癌痛对癌症患者的影响5目前恶性肿瘤的诊断及治疗方面的研究非常之多，而针对癌症疼痛的基础研究相对偏少；目前临床治疗癌痛，多以经验性治疗为主。癌痛机制的研究，对于探索新型的治疗药物及方法，提高患者生活质量，具有重要意义。6癌痛产生的分子机制27癌痛的原因癌痛的原因躯体因素社会-心理因素癌症本身引起78.2%癌症治疗有关8.2%与癌症有关6%与癌症无关7.2%癌肿压迫，骨、神经、内脏、皮肤、软组织的浸润和转移手术后：手术切口疤痕，神经损伤化疗后：栓塞性静脉炎、中毒性周围神经病变放疗后：局部损害、周围神经损伤纤维化衰弱、便秘、褥疮等骨关节炎、糖尿病性末梢神经痛恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤独8癌痛产生的分子机制癌痛是一个复杂的病理过程，目前推测癌痛产生是由于肿瘤微环境中癌细胞产生和分泌致痛介质；同时这些致痛介质还能募集其他细胞如神经细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞等进一步分泌介质；这些介质致敏或激活初级传入感觉神经元上的特异受体而发挥作用，导致癌痛的产生和维持。以下对这些致痛因子及相关受体的功能进行简要阐述。9（1）

ATP和P2X3P2X3（purinergicreceptorP2X，ligand-gatedionchannel，3，嘌呤能

受体门控通道离子受体3）P2X3

是ATP的受体，其高度选择性地表达于感觉神经元，介导疼痛信的传递

[2]。ATP在癌症微环境中通过刺激P2X3受体加剧疼痛感。[2]BurnstockG.P2Xreceptorsinsensoryneurones[J].BrJAnaesth,2000,84(4):476-488.10癌细胞骨转移小鼠模型证实Gilchrist等[3]通过接种纤维肉瘤建立了癌细胞骨转移小鼠模型，研究证实P2X3受体拮抗剂能显著缓解电、机械和热刺激诱发脊髓背角超兴奋，达到镇痛效果。该研究确定了一个关键的癌痛外周神经分子机制，并预示着针对P2X3受体这一靶点开发的止痛药物具有巨大的临床潜力，可以用来缓解癌痛.[3]GilchristLS,CainDM,Harding-RoseC,etal.Re-organizationofP2X3receptorlocalizationonepidermalnervefibersinamurinemodelofcancerpain[J].BrainRes,2005,1044(2):197-205.11（2）NGF和TrkANGF（nervegrowthfactor，神经生长因子）TrkA(tyrosinekinasereceptorA，酪氨酸激酶受体A)NGF通过激活其高亲和力同源受体TrkA，从而激活细胞内的信号级联反应来介导感觉和交感神经纤维支配的肿瘤微环境，并导致癌痛的产生[4]。[4]WatsonJJ,AllenSJ,DawbarnD.Targetingnervegrowthfactorinpain:whatistherapeuticpotential[J]?BioDrugs,2008,22(6):349-359.12有证据显示肿瘤组织过表达NGF，其能促进血管周围神经生长，调节肿瘤血管生成，导致肿瘤的生长和转移[5-6]。[5]LagadecC,MeignanS,AdriaenssensE,etal.TrkAoverexpressionenhancesgrowthandmetastasisofbreastcancercells[J].Oncogene,2009,28(18):1960-1970.[6]YeY,DangD,ZhangJ,etal.Nervegrowthfactorlinksoralcancerprogression,pain,andcachexia[J].MolCancerTher,2011,10(9):1667-1676.13(3)

ET-1（endothelin-1，内皮素）ET-1可直接激活伤害感受器，并增强其他致痛物质的致痛效果[7]，如辣椒素、甲醛和花生四烯酸。ET-1参与肿瘤肿瘤生长、细胞增殖及癌痛的产生等多个方面。许多类型的肿瘤，如前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和人口腔鳞癌等都高分泌ET-1。ET-1已被证实参与多种疼痛（包括癌痛）的产生。[7]GokinAP,FareedMU,PanHL,etal.Localinjectionofendothelin-1producespain-likebehaviorandexcitationofnociceptorsinrats[J].JNeurosci,2001,21(14):5358-5366.14癌痛动物模型Yuyama等[8]在对小鼠后爪接种前列腺癌细胞建立的癌痛模型中发现ET-1

与机械痛敏直接相关。小鼠口服ETAR（ET-1的一种受体）拮抗剂可以抑制ET-1所致的疼痛。[8]YuyamaH,KoakutsuA,FujiyasuN,etal.Inhibitoryeffectsofaselectiveendothelin-AreceptorantagonistYM598onendothelin-1-inducedpotentiationofnociceptioninformalin-in⁃ducedandprostatecancer-inducedpainmodelsinmice[J].JCardiovascPharmacol,2004,44(Suppl1):S479-482.15癌痛动物模型Schmidt等[9]通过在小鼠后肢上接种人类口腔舌鳞状细胞癌的方法制作癌痛动物模型，结果证明在肿瘤微环境中直接注射ETAR拮抗剂所产生的止痛效果可达到与大剂量吗啡相似的治疗效果。因此，其非常有潜力成为一种新的缓解疼痛的治疗靶点[10]。[9]SchmidtBL,PickeringV,LiuS,etal.PeripheralendothelinAreceptorantagonismttenuatescarcinoma-inducedpain[J].EurJPain,2007,11(4):406-414.[10]SmithTP,HaymondT,SmithSN,etal.Evidencefortheendothelinsystemasanemergingtherapeutictargetforthetreatmentofchronicpain[J].JPainRes,2014,7:531-545.16（4）其他致痛介质肿瘤生长过程中还产生一些其他的致痛因子。肿瘤坏死因子α（TNFα）

白细胞介素1β（IL-1β）白介素-6（IL-6）缓激肽（bradykinin，BK）……17随着我们对癌痛机制的进一步研究，癌痛可能会从

经验性治疗靶向治疗方向发展，进一步提高癌症患者的生活质量。18癌痛的治疗进展319癌痛的治疗药物治疗肿瘤治疗介入治疗神经鞘内治疗塞来昔布曲马多吗啡羟考酮植入式吗啡泵植入式脊髓电刺激

粒子植入射频消融神经毁损手术放疗化疗20

疼痛治疗的常用药物麻醉性镇痛药:吗啡、羟考酮、芬太尼、杜冷丁等非甾类抗炎药：美洛昔康、塞莱昔布、双氯芬酸钠等抗抑郁药：阿米替林、盐酸多塞平、舍曲林等镇静催眠抗焦虑药：地西泮、咪达唑仑、阿普唑仑等糖皮质激素：地塞米松、德宝松、曲安奈德、泼尼松龙、强的松其他药物：曲马多、氯胺酮、可乐定等21口服：直肠=1:1口服：皮下=1:2口服：静脉=1:3静脉：硬膜外=1:10硬膜外:蛛网膜下腔=1:10

吗啡的不同给药途径的镇痛强度口服1静脉3硬膜外30蛛网膜下腔30022WHO三阶梯镇痛方案及原则基本原则：1、按阶梯给药2、口服/无创给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节第四阶梯：难治性癌痛治疗23难治性癌痛

“intractablepain”，“refractorypain”采用最佳镇痛药物治疗仍不能缓解的重度疼痛

原因：致痛的病因难以祛除或不能治愈难治性癌痛

与癌灶直接、间接、相关的原因损伤、刺激感觉神经

难治性癌痛的发病率在10%~20%

Sloan

PA.

The

evolving

role

of

interventional

pain

management

in

oncology.J

Support

Oncol,

2004,2:

491~500,50324微创介入治疗25腮腺癌瘤体+半月神经节

射频镇痛26蝶腭神经节射频穿刺27例：椎体转移癌痛最难药物镇痛，最影响生命质量

射频消融减瘤+骨水泥固定28

椎体病理性骨折转身、活动剧痛，阿片类药量大副作用多经皮椎体成形固定冷冻/射频+脉冲射频+骨水泥

29腹腔神经丛毁损治疗上腹痛30鞘内药物输注（IDDS）疗法鞘内药物输注疗法指将止痛药物输注到鞘内。药物输注泵连接着一根细而有弹性的导管，二者都植入皮下。由于药物直接输送到痛觉感受器，非常微小的药物剂量即可产生有效的镇痛效果。31鞘内药物输注系统的组成-体内部分鞘内导管8709药物输注泵Synchromed®II20ml40ml

32©Medtronic,Inc.2008SynchroMedII药物灌注系统33每日吗啡使用当量1：300使用方式相应剂量

(mg)*口服静脉注射硬膜外鞘内300100101*Relativeapproximationsbasedonclinicalobservations.LamerTJ.Treatmentofcancer-relatedpain:whenorallyadministeredmedicationsfail.MayoClinProc.1994;69:473-480.34手术植入过程35脊髓电刺激疗法是一种硬膜外电刺激治疗在外周感受神经传入的疼痛感觉信息到达大脑之前将其以一种可以忍受的麻刺感或异常感觉覆盖疼痛的区域，从而缓解疼痛。36脊髓电刺激系统的组成-体内部分神经刺激器发放电脉冲电极传递电脉冲至脊髓延伸导线连接电极和神经刺激器37经皮穿刺电极3487A四触点经皮电极3888四触点经皮电极(长间距)3887四触点经皮电极(短间距)3898八触点经皮电极38外科电极