矮小症的诊断和治疗课件

指在相似环境下同种族、同性别、同年龄患者身高低于正常人群平均身高2个标准差（-2SD）或第3百分位以下。身高线性生长损害，导致生理、精神心理

和社交困难。大多数身材矮小系正常生理变异而非病理

性。为作出正确诊断，需做临床观察和相关实验室检查。身材矮小定义矮小症的诊断：

目测（身高、比例、面容）↓

病史（父母身高、家谱）

查体（身高、上下部量、第二性征）和测智力↓是否属于身材矮小（生长速度、个人需求、目的）↓做判断（排除或是否继续？）需作进一步检查的指征身高明显低于正常儿童平均身高-2SD以上。身高增长速率在第25百分位（按骨龄）以下：2岁以下，每年生长速率<

7cm；3岁至青春期开始，每年生长速率<5cm；青春期，每年生长速率<

6cm。有慢性疾病史（肝、肾疾病）。有明显畸形综合征。父母明显对患儿的身高担忧，要求进一步检查实验室相关检查左腕关节正位（手掌全部）X线检查头颅CT或核磁检查（垂体）甲功五项双侧肾上腺超声或CT检查生长激素检测和激发试验及其它（必要时染色体检查）实验室相关检查骨龄（BA）

指骨骼年龄，即骨骼发育的钙化成熟度，以X线片显示儿童某部位（左手腕，婴儿早期拍膝及髋关节）骨骼的骨钙化情况（骨化中心出现时间、顺序、数目、大小）、骨块的发育（大小、外形、关节面出现等）及骨骼或骨干的愈合过程来表示。

实验室相关检查骨龄成熟度分：

早熟：骨龄比生活年龄大1岁以上；

晚熟：骨龄比生活年龄小1岁以上；

正常：骨龄与生活年龄相差不超过1岁腕骨骨化中心出现大体顺序出生1岁2岁3岁4岁5岁6岁9岁10岁11岁

0钩状骨(4个月)头状骨(6个月)桡骨骨骺三角骨掌骨骨骺指骨骨骺月骨大多角骨小多角骨舟骨豆骨实验室相关检查Turner综合征的治疗生长激素的检测方法有两大类治疗开始年龄150次/分,然后正常步行10分钟,运动前★如发现IGF-1和IGFBP-3减低或身高未达到应有的增长时,说明治疗效果已不能适应需要,应增加剂量椐美国国家生长协会资料：有20例（1994.rhGH抗体产生在5%-30%，不影响患者预防初潮早现或暂时终止月经GH剂量：0.生长激素的检测方法有两大类原理：药物激发内源性生长激素分泌,激发特发性矮小症（ISS）特殊体型（颈蹼、后发际低、通贯掌）¤无心理和严重情感障碍，摄食正常rhGH在其他方面的应用特定的空间构象无卵巢或子宫或索状卵巢换算成身高增加值即为20～30cm静注胰岛素(0.（0.骨龄的判定：Greulich-Pyle图谱法（GP法）男，11实验室相关检查头颅CT或核磁检查

部位（垂体及颅脑）

判断是否存在垂体病变（炎症、占位、大小、缺如）实验室相关检查甲功五项T3、T4、TSH、FT3、FT4

实验室相关检查

双侧肾上腺超声或CT检查↓

除外肾上腺占位病变实验室相关检查生长激素检测

生长激素的检测方法有两大类

生理性激发试验：运动、睡眠

药物激发试验：药物生长激素筛查运动试验－－跑楼梯运动5分钟,心率达150次/分,然后正常步行10分钟,运动前

和运动后静脉采血，阳性率30％左右深睡眠试验－－夜间睡眠后60～120分

钟内静脉采血，阳性率30％左右药物生长激素激发试验

要求：至少做2种药物激发试验

原理：药物激发内源性生长激素分泌,激发

后测血清生长激素

常用激发药物：阳性率70%左右

口服左旋多巴(10mg/kg)

静注胰岛素(0.05-0.1IU/kg)

精氨酸(0.5/kg)生长激素激发试验判解GH峰值>10ng/mL，排除GHD5~10ng/mL，部分性GHD<5ng/mL，完全性GHD垂体侏儒症诊断（GHD)（1）身高低于同年龄同性别正常儿童第3百分位下；（2）生长速率<4cm/年；（3）骨龄落后实际年龄2岁以上；（4）体形匀称、面容幼稚（呈娃娃脸）；（5）智力正常；（6）男孩阴茎较小，多数有青春发育期延迟；（7）两种药物激发试验均不正常，激发峰<5μg/L

为完全性生长激素缺乏，峰值在5～10μg/L

为部分性缺乏（8）血清胰岛素样生长因子-1（IGF）<0.5U/ml；（9）排除其他原因所致矮身材

矮小症的治疗

基因重组人生长激素(rhGH)人生长激素的分子结构人生长激素（human

growthhormone，hGH）

*

由191个氨基酸组成的单一肽链

*

固定位点上含有两对二硫键,形成特定的空间构象

生物活性人生长激素的分子结构图人生长激素分子的结构示意图

药用人生长激素发展史第一代

hGH第二代rhGH第三代rhGH第四代rhGH第五代

rhGH

20世纪

50-70年代80年代早期80年代中期80年代晚期

90年代人垂体源性hGH大肠杆菌包涵体基因表达rhGH普通大肠杆菌基因表达rhGH哺乳动物细胞基因表达rhGH大肠杆菌分泌型基因表达rhGH药用人生长激素发展史1956年 从人垂体中分离和提纯生长激素1958-1985年 美国至少有8000名儿童接受这种生长激素治疗1985年 人生长激素人工合成成功

并大量应用于临床矮身材的治疗1985年－至今 逾20万矮小儿童接受治疗>12岁可采用r-hGH与同化激素（氧甲氢龙）*固定位点上含有两对二硫键,形成青春期用量增为0.钟内静脉采血，阳性率30％左右运动试验－－跑楼梯运动5分钟,心率达为部分性缺乏注射技巧、依从性目测（身高、比例、面容）指骨骼年龄，即骨骼发育的钙化成熟度，以X线片显示儿童某部位（左手腕，婴儿早期拍膝及髋关节）骨骼的骨钙化情况（骨化中心出现时间、顺序、数目、大小）、骨块的发育（大小、外形、关节面出现等）及骨骼或骨干的愈合过程来表示。2001宫内发育迟缓(IUGR)矮小症的治疗¤无心理和严重情感障碍，摄食正常<5ng/mL，完全性GHD生长激素的检测方法有两大类4.<5ng/mL，完全性GHD约有10％～15％的IUGR儿童缺乏追赶性生长，在4岁时身高仍低于第3百分位2.换算成身高增加值即为20～30cm预防初潮早现或暂时终止月经GH剂量：0.FDA批准生长激素适应症1985儿童生长激素缺乏(垂体侏儒症)（GHD）1993慢性肾功能不全肾移植前1996Turner综合征1997成人GHD2001宫内发育迟缓(IUGR)2003特发性矮身材（ISS）

rhGH在其他方面的应用性早熟软骨发育不全低磷抗D性佝偻病先天性肾上腺皮质增生症进入到真性性早熟矮小症的治疗：垂体侏儒症(GHD)儿童矮小症中最常见生长激素(GH)是人体生长不可缺乏的成分,它主要通过刺激肝脏分泌类胰岛素刺激因子,作用于骨和软骨引起身高增长,同时能够促进人体蛋白质合成,促进脂肪分解,调节体内水盐平衡,以保证人体生长的需要。用法睡前30分钟，皮下注射，剂量0.1～0.15Iu/kg/ｄ

★第一年身高增10～12cm,以后逐渐减慢,不得<6cm/年

★治疗中每3～6月测一次胰岛素样生长因子（IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）

★如发现IGF-1和IGFBP-3减低或身高未达到应有的增长时,说明治疗效果已不能适应需要,应增加剂量

意义：观察治疗效果和用药指导

GHD治疗至青春期年龄

青春期用量增为0.2U/kg.dGHD治疗效果疗效第1、2年身高增长率10～12cm/年第3年至以后7～8cm/年终身高终身高SDS在-1～-2之间未治疗SDS在-4～-6之间换算成身高增加值即为20～30cm

生长激素缺乏症(GHD)处于青春期的矮身材GHD方案大剂量GH0.15～0.20IU/kg/d

2000年美国FDA批准Nutropin®用于青春期GHD患者的剂量为0.70mg/kg/week（0.30IU/kg/d）Turner综合征的治疗TS是人类最常见的性染色体畸变，又称原发性卵巢发育不全症，核型45X0,46Xi等临床主要特征是：

身材明显矮小

特殊体型（颈蹼、后发际低、通贯掌）

智力基本正常

性发育呈幼稚型或原发性闭经

无卵巢或子宫或索状卵巢

成年身高常不足150cm（140.0±7.9）椐美国国家生长协会资料：有20例（1994.部位（垂体及颅脑）和运动后静脉采血，阳性率30％左右深睡眠试验－－夜间睡眠后60～120分深睡眠试验－－夜间睡眠后60～120分后测血清生长激素除外肾上腺占位病变生长激素的检测方法有两大类每年测定一次，并保持在同年龄同性别儿童正常水平兰州大学第一医院高林普通大肠杆菌基因表达rhGH出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底变化rhGH在其他方面的应用*固定位点上含有两对二硫键,形成计算身高SDS、身高增长率SDSGreulich-Pyle图谱法（GP法）男，11生长加速：生长速率＞6cm/年兰州大学第一医院高林1、对垂体-甲状腺轴功能影响Turner综合征的治疗

开始治疗的最佳年龄为9岁左右只有当身高的增长超过骨骼成熟的速度时，最终身高才能得以改善单独应用r-hGH治疗

剂量：1.0-1.3IU/kg/W(0.15-0.2IU/kg.d)

每晚睡前皮下注射

Turner综合征的治疗

>12岁可采用r-hGH与同化激素（氧甲氢龙）

联合治疗剂量：0.0625mg/kg.d

青春发育期增加r-hGH剂量

停止治疗指征：

BA>14岁r-hGH治疗时生长速度<2.0cm/年特发性矮小症（ISS）

指一种目前暂时未被认知的原因所引起的

生长紊乱而导致的身材矮小，其生长速度显示不太可能达到正常成人身高（2SDS以上）

排除其他病因：慢性系统性疾病、骨骼

疾病、内分泌疾病、染色体等已知病因。ISS的诊断标准¤出生H、W正常，身材比例正常¤无慢性器质性疾病¤无心理和严重情感障碍，摄食正常¤身高≤－2.25SDS¤GV接近正常或稍慢¤两项GH激发试验：GH峰值>10ng/ml¤染色体正常¤骨龄正常特发性矮小症（ISS）rhGH剂量：0.15－0.2u/kg/d每晚或隔日睡前皮下注射疗程：至少6个月，最好能达到2年停止治疗指征:生长速度<1.5cm/yr宫内发育迟缓（IUGR）宫内发育迟缓（IUGR）是指出生体重在同胎龄平均体重第10百分位以下（包括足月小样儿：足月体重小于2500g）我国足月SGA发生率为2.6％～5.4％，高原地区SGA发生率12.5％约85％～90％SGA婴儿出生2个月即出现追赶性生长，6个月时达最大增长，多数在生后2年中可以达到正常约有10％～15％的IUGR儿童缺乏追赶性生长，在4岁时身高仍低于第3百分位抑制或减缓过早开始的性发育有慢性疾病史（肝、肾疾病）。盆腔B超：子宫增大，卵巢容积＞1ml，卵泡＞0.出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底变化大多数身材矮小系正常生理变异而非病理大肠杆菌包涵体基因表达rhGH钟内静脉采血，阳性率30％左右成年身高常不足150cm（140.指骨骼年龄，即骨骼发育的钙化成熟度，以X线片显示儿童某部位（左手腕，婴儿早期拍膝及髋关节）骨骼的骨钙化情况（骨化中心出现时间、顺序、数目、大小）、骨块的发育（大小、外形、关节面出现等）及骨骼或骨干的愈合过程来表示。(rhGH)特殊体型（颈蹼、后发际低、通贯掌）（3）骨龄落后实际年龄2岁以上；★如发现IGF-1和IGFBP-3减低或身高未达到应有的增长时,说明治疗效果已不能适应需要,应增加剂量睡前30分钟，皮下注射，剂量0.生理性激发试验：运动、睡眠*固定位点上含有两对二硫键,形成性发育开始时身高SDS★如发现IGF-1和IGFBP-3减低或身高未达到应有的增长时,说明治疗效果已不能适应需要,应增加剂量指在相似环境下同种族、同性别、同年龄患者身高低于正常人群平均身高2个标准差（-2SD）或第3百分位以下。疾病、内分泌疾病、染色体等已知病因。宫内发育迟缓（IUGR）的治疗睡前30分钟，皮下注射，剂量0.15Iu/kg/ｄ，或1.0～1.2Iu/kg/w2岁后开始

追赶上正常同龄儿后停用性早熟（PrecociousPuberty）诊断标准1

女孩8岁前，开始出现第二性征，10岁前月经初潮

男孩9岁前开始出现第二性征的发育生长加速：生长速率＞6cm/年性激素或促性腺激素水平进入青春期水平LHRH兴奋实验：剂量每次100ug/㎡最大量100ug/㎡。刺激后LH，FSH明显增高，LH峰值与基础值之比＞3，LH/FSH＞1。性早熟诊断标准骨龄提前2岁以上盆腔B超：子宫增大，卵巢容积＞1ml，卵泡＞0.4cm，数量＞4个

以上5项中至少3项符合标准6CT或MRI检查：除外脑部占位性病变

除外肾上腺皮质病变7

血清，尿液激素检测：T3，T4，TSH，17a-OHP，17KS等性早熟治疗治疗目的：

1.改善患儿成年期的最终身高2.抑制或减缓过早开始的性发育3.恢复患儿应有的心理4.预防初潮早现或暂时终止月经GH剂量：0.6u/kg.week

（0.2iu/kg/d)

影响rhGH疗效的因素个体差异治疗开始年龄

治疗开始越早效果越好

GH剂量和疗程

疗效具有剂量依赖性，大剂量GH更能促进身高的增加遗传靶身高性发育开始时身高SDS

第1年身高增长率

治疗后随访每3个月随访一次身高、体重；计算身高SDS、身高增长率SDS调整剂量注射技巧、依从性密切观察治疗者是否出现副反应骨龄

除非是对一些发育已到晚期的患者，否则骨龄的检测并非必需

IGF-I和IGFBP-3

每年测定一次，并保持在同年龄同性别儿童正常水平

甲状腺功能和空腹血糖治疗开始后第3、6、12个月时检测，此后每年检查一次GH治疗的不良反应及禁忌症1、对垂体-甲状腺轴功能影响约30%左右有亚临床甲减表现

血清T4水平降低

不伴T3和TSH浓度改变

无甲状腺功能低减的临床表现需及时补充甲状腺激素2、rhGH抗体

国外资料：rhGH抗体产生在5%-30%，不影响患者

身高的增长

国内观察资料：治疗3-6个月时约有1/3左右患者产生rhGH抗体，但未影响疗效3、特发性颅内高压椐美国国家生长协会资料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速纠正了GHD而造成的脑脊液转移所致出现头痛应予注意，症状轻者可继续应用，同时给予乙酰唑胺缓解，并监测视野和眼底变化是否属于身材矮小（生长速度、个人需求、目的）和运动后静脉采血，阳性率30％左右我国足月SGA发生率为2.Turner综合征的治疗后测血清生长激素(rhGH)特殊体型（颈蹼、后发际低、通贯掌）父母明显对患儿的身高担忧，要求进一步检查图人生长激素分子的结构示意图(0.色素痣增多2倍，但未发现恶变现象150次/分,然后正常步行10分钟,运动前FDA批准生长激素适应症可能是由于rhGH迅速纠正了GHD而造成的脑脊液转移所致身高线性生长损害，导致生理、精神心理指骨骼年龄，即骨骼发育的钙化成熟度，以X线片显示儿童某部位（左手腕，婴儿早期拍膝及髋关节）骨骼的骨钙化情况（骨化中心出现时间、顺序、数目、大小）、骨块的发育（大小、外形、关节面出现等）及骨骼或骨干的愈合过程来表示。150次/分,然后正常步行10分钟,运动前约有10％～15％的IUGR儿童缺乏追赶性生长，在4岁时身高仍低于第3百分位（3）骨龄落后实际年龄2岁以上；1996Turner综合征4、糖尿病的发生是否增高？

非GHD患者采用GH治疗时有高胰岛素血症

发生，尚无糖尿病发病率增加的证据5、发生白血病的几率是否增加？美国国家生长协会资料：每年诊断5万例矮小，GH治疗2.4万例

发生白血病46例，大约0.0026、其他副作用注射局部出现红斑或红钟，一般2-3天消退，长则2周个别出现短期肝功能损害（停药后恢复）水、钠潴留表现色素痣增多2倍，但未发现恶变现象男性乳房发育，多为自限性7、禁忌症骨骺已闭合的矮小患者进展或复发的颅内肿瘤患者白血病、糖尿病等Thanks！兰州大学第一医院高林谢谢！实验室相关检查生长激素检测

生长激素的检测方法有两大类

生理性激发试验：运动、睡眠

药物激发试验：药物生长激素筛查运动试验－－跑楼梯运动5分钟,心率达150次/分,然后正常步行10分钟,运动