血液病基础课件

1淋巴瘤及

利妥昔单抗产品说明书Internaluseonly.2主要内容血液系统淋巴瘤概述霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗产品说明书Internaluseonly.3造血系统造血器官：骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏以及脾脏。其中骨髓、胸腺、淋巴结及脾脏又称淋巴器官。造血干细胞（HSC）：两大特点-自我更新和多向分化髓系和淋巴系HSC抗原标志CD34+\CD38-\CD33-\HLA-DR-Internaluseonly.5血细胞分化Internaluseonly.6血细胞计数男女红细胞

（1012/L）4.0~5.53.5~5.0

白细胞(109/L)4.0~10.0中性粒细胞%50-70淋巴细胞%20-40血小板(109/L)100~300Schmidt,R.F.&Thews,G,1989单核细胞%3-8嗜酸性粒细胞%2嗜碱性粒细胞%<1Internaluseonly.7血细胞功能红细胞为机体组织运送氧气，带走CO2白细胞包括粒细胞和非粒细胞粒细胞包括：嗜碱细胞：具有嗜菌作用；在过敏反应中起主要作用嗜酸细胞：处理异体微粒、寄生虫和肿瘤；炎症反应中性粒细胞：通过噬菌作用吞没并消灭异体微粒非粒细胞包括：淋巴细胞：B细胞:体液免疫T细胞：细胞免疫单核细胞，巨噬细胞：免疫吞噬作用以及其他许多功能血小板止血过程中起核心作用，可以防止血液丢失Internaluseonly.8血液系统疾病血液系统疾病的范畴：

各种血细胞（RBC、WBC、PLT）增高或降低、或者质的异常，凝血因子的变化及血管病变。血液系统疾病分类：造血干细胞疾病:再障,骨髓增殖性疾病,MDS...红细胞疾病:贫血,红细胞增多症…白细胞疾病:白细胞减少,白细胞增多,白细胞质的异常(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤…)出凝血疾病:血小板及凝血因子、血管壁异常复合因素Internaluseonly.9血液病临床表现贫血发热出血或血栓形成肝、脾、淋巴结肿大、骨痛其它思考题？什么是造血器官？请举例什么是淋巴器官？请举例血液病常见的临床表现是什么？Internaluseonly.10Internaluseonly.11主要内容血液系统淋巴瘤概述霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗产品说明书Internaluseonly.12淋巴瘤概述淋巴系统淋巴瘤Internaluseonly.13淋巴系统中枢淋巴器官骨髓（B细胞）胸腺（T细胞）外周淋巴器官淋巴结脾脏扁桃体皮肤、粘膜淋巴组织Internaluseonly.14淋巴系统功能将淋巴液从组织引流至中央静脉,保持体液平衡产生淋巴细胞:参与机体防御Internaluseonly.15淋巴瘤概述淋巴系统简介淋巴瘤定义流行病学分类病理临床表现诊断分期Internaluseonly.16淋巴瘤一组不同类型的B/T/NK细胞异质性恶性肿瘤细胞学、形态学、分子遗传学、临床上有所不同淋巴结是最常见部位,其它器官组织,诸如皮肤、胃肠道、呼吸系统、脾、骨髓和中枢神经系统亦可能是淋巴瘤的原发场所Internaluseonly.17流行病学占肿瘤性疾病的3-8%，居恶性肿瘤第10位发病率约为10-13/10万可发生于任何年龄，以青壮年患者居多城市人群多于农村男性多于女性，约为3:1Internaluseonly.18我国ML(MalignantLymphoma)流行病学特点：和欧美国家相比，我国淋巴瘤的流行病学有以下特点欧美HL的年龄-发病曲线呈双峰形态(第一个高峰是15岁~34岁，第二个高峰是50岁~70岁)，我国呈单峰形态(即40岁左右)欧美HL占整个恶性淋巴瘤的40-45%,我国约15%我国T细胞淋巴瘤,高度恶性淋巴瘤及结外NHL均高于欧美--DLBCL比例高,FL比例较低总体上，恶性程度高于欧美国家Internaluseonly.19淋巴瘤:分类按肿瘤细胞来源，起病方式，结外受累，预后转归等，分HL和NHLInternaluseonly.20临床表现无痛性,渐进性淋巴结肿大由于淋巴瘤细胞侵犯部位及范围不同，临床表现很不一致。原发部位既可在淋巴结内，也可在淋巴结外的淋巴组织。总的来说，可从局部表现、全身症状和结外病变三方面来发现病症。Internaluseonly.21临床表现：局部表现淋巴结肿大：包括浅表和深部，为本病主要表现。其特点是肿大的淋巴结呈进行性、无痛、质硬。浅表淋巴结以颈部为多见，其次为腋下，再次为腹股沟。深部以纵隔、腹主动脉旁为多见。不同部位淋巴结肿大可引起相应压迫症状：主要是深部淋巴结，如肿大的纵隔淋巴结，压迫食道可引起吞咽困难；压迫上腔静脉引起上腔静脉综合征；压迫气管导致咳嗽、胸闷、呼吸困难、紫绀等。Internaluseonly.22临床表现：全身症状发热：热型多不规则，可呈持续高热，也可间歇低热，少数有周期热,如发热达38℃以上连续3天。体重减轻：可在6个月内减少10%以上。盗汗：夜间或入睡后出汗。其他：皮肤瘙痒等。Internaluseonly.23临床表现：结外病变淋巴瘤可侵犯全身各组织器官：脾脏受累较多见,占1/3;肝浸润引起肝肿大，肝区疼痛；胃肠道浸润引起腹痛、腹块、肠梗阻和出血；肺和胸膜浸润引起咳嗽、胸腔积液；骨骼浸润引起骨痛、病理性骨折；鼻咽部浸润引起鼻塞；神经系统浸润引起脊髓压迫等。Internaluseonly.24诊断主要包括两个方面：确定淋巴瘤的病理类型，即病理诊断（主要根据病理结果）。决定病变所累及的部位、范围及是否伴有全身症状，即临床分期分组诊断（主要结合影像学结果）。Internaluseonly.25实验室检查血象：大多正常，可有轻或中度贫血，偶有Coombs试验阳性的溶血性贫血。血生化：血沉增快、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白及粒细胞碱性磷酸酶活性增高往往反映疾病的活跃及恶性程度。HIV，HBV，HCV推荐蛋白电泳Internaluseonly.26淋巴瘤病理诊断淋巴结或结外病变组织活检必须进行的免疫组化检测：LCA（CD45,白细胞共同抗原）

HDCD30(Ki-1)、CD15NHLT细胞：CD3、CD4、CD8等

B细胞：CD20、CD19等推荐分子生物学及细胞遗传学检测(新鲜冰冻组织)按WHO分型出病理报告Internaluseonly.27临床分期前的必要检查浅表肿大淋巴结分布的确定：体检、B超、放射性核素淋巴显象、淋巴结穿刺细胞学检查纵膈受累的检查：x线、CT腹腔、盆腔、淋巴结检查：CT、下肢淋巴造影、B超肝脾受累的检查：CT、B超、放射性核素扫描、MRI（两种以上影像诊断同时显示实质性占位）骨髓受累的检查：骨穿+活检剖腹探查：必须为诊断及临床分期提供可靠依据时，同时切除脾并作活检Internaluseonly.28临床分期通常采用1971年AnnArbor会议提出的标准。1989年Costswald会议对AnnArbor分期予以补充和修改。

目的：指导临床选择合理治疗方案及判断预后。思考题?淋巴瘤的临床表现？淋巴瘤诊断的金标准？淋巴瘤的分期（AnnArbor)？Internaluseonly.29Internaluseonly.30主要内容血液系统/免疫概述淋巴瘤概述非霍奇金淋巴瘤（NHL）美罗华产品说明书Internaluseonly.31非霍奇金淋巴瘤流行病学病因临床表现诊断分类分期预后治疗Internaluseonly.32NHL概述淋巴细胞恶性增殖性疾病分为B、T细胞或NK细胞淋巴瘤。约70-80%的NHL为B细胞淋巴瘤，15%~20%为T细胞淋巴瘤。NK细胞淋巴瘤非常罕见高度异质性：一组不同病理亚型、恶性程度的疾病惰性NHL：FL，CLL/SLL…侵袭性NHL：DLBCL，MCL…高度侵袭性NHL：BL，LBＬ…可起病于身体任何有淋巴细胞存在的部位淋巴结，骨髓，脾，肝，胃肠道……Internaluseonly.33流行病学NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)发病率增长最迅速的恶性肿瘤：发达国家：12-15/10万中国：10-13/10万男性高于女性据美国Surveillance,EpidemiologyandEndResults(SEER)Program统计，20年间美国NHL的总发病率增加了

75%.

Internaluseonly.34美罗华：降低了NHL死亡率ArturoMolina。AnnuRevMed2008.59:237–50美国：NHL新药与NHL死亡率Internaluseonly.35病因病因和发病机理迄今尚末阐明环境-工业化心理压力感染EB病毒:Burkitt’s淋巴瘤人T细胞淋巴瘤/白血病病毒HP:MALT淋巴瘤免疫抑制:AIDS,干燥综合征,RA,器官移植输血:与感染因子和输血免疫抑制有关化疗:继发性肿瘤Internaluseonly.36临床表现多种多样,决定于病变范围和程度无痛性淋巴结肿大结外病变B(全身)症状:

发热盗汗体重减轻：6个月内体重下降〉10%Internaluseonly.37诊断病史病理诊断及分类淋巴结、其他受累组织或脏器活检(切除，穿刺，针吸)分期骨髓、B超、CT、MRI、同位素、PET、消化道造影、内窥镜预后病理类型分子生物学及细胞遗传学特征预后因素Internaluseonly.38NHL分类1966年Rappaport形态学分类首次引入NHL结节性或弥漫性的淋巴细胞型或组织细胞型或混合细胞型70年代随免疫学的发展出现的各种分类Kiel分类(1974年)：欧洲，基于与正常细胞计数之间的相关性工作组分类(IWF:InternationalWorkingFormulation)(1982年)：北美，基于预后和形态学修订的欧美淋巴瘤分类(REAL:RevisedEuropeanAmericanLymphoma)(1994)：欧美，基于细胞来源,形态学,免疫表型,遗传特点,临床特征1999年，WHO分类2008年，第4版WHO分类FisherRI.SeminOncol.2003;30(2suppl4):3-9.EvansLS,HancockBW.Lancet.2003;362:139-146.39WHO分类（2008年）：4th

前驱肿瘤母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤谱系未定的急性白血病急性未分化白血病

混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常前驱淋巴性肿瘤

B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

成熟(外周)B细胞来源淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤B-前淋巴细胞性白血病脾边缘带淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，不能分类淋巴浆细胞淋巴瘤重链病浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤

WHO分类（2008年）：4th

结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）原发皮肤滤泡中心淋巴瘤滤泡性淋巴瘤

－胃肠道滤泡性淋巴瘤

－儿童滤泡性淋巴瘤

－“原位”滤泡性淋巴瘤结内边缘带B细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型

T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤

老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤

慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤

－脓胸相关淋巴瘤

－慢性骨髓炎相关淋巴瘤

－植入物相关淋巴瘤

40原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤

－淋巴瘤样肉芽肿

－原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤

－血管内大B细胞淋巴瘤

－原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型

－浆母细胞性淋巴瘤

－原发渗漏性淋巴瘤

－ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤

－起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤Internaluseonly.41WHO分类（2008年）：4th

成熟T/NK细胞淋巴瘤T前淋巴细胞白血病T大颗粒淋巴细胞白血病慢性NK细胞淋巴增殖性疾患侵袭性NK细胞白血病成人T细胞白血病/淋巴瘤EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）

－儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）

－种痘水疱病样淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠病相关T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病赛塞里综合征原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤Internaluseonly.42Refer:Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).Internaluseonly.43Refer:Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).Internaluseonly.44Refer:Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).Internaluseonly.45化疗药物种类1.烷化剂：CTX、异环、氮芥类、DITC、BCNU、马利兰、马法兰（爱克兰）等2.抗代谢药：MTX、Ara-C、Hu、6-MP等3.抗生素类：蒽环类（DNR、ADM等）、BL等4.天然/生物碱类：VCR、VLB、HT、VP16等5.激素类：强的松,地塞米松,甲基强的松龙等6.抗体类：Rituximab(美罗华)，抗CD52(Campath-1)7.杂类：铂制剂、L-Asp、MTZ、AMSA、ATRA、As2O3等Internaluseonly.46化疗药物副作用及预防(1)1.常见：消化道、脱发、骨髓抑制。2.高尿酸、高K+血症：多种药物、初治病例。别嘌呤醇、水化和碱化尿液、利尿。3.过敏：博来/平阳霉素、VP16、VM-26、MTX、卡铂、美罗华、健择（25%）。4.药物热：HHT、Ara-C、BLM（30%）、平阳霉素、顺铂、VP16、美罗华。5.粘膜炎：MTX、Ara-C、卡氮芥、ADM等Internaluseonly.47化疗药物副作用及预防(2)6.局部刺激、静脉炎：氮芥类、VCR/VDS、蒽环类、VP16。MgSO4湿敷、静脉炎软膏、紫色消肿膏。7.低血压：VCR、VP16、美罗华。8.出血性膀胱炎：CTX、异环磷酰胺、L-Asp。水化、碱化尿液、Mesna（CTX和异环时）。9.肝毒性：MTX、CTX、DNR、Ara-C、L-Asp、VP16、氮芥、BCNU、ATRA、As2O3、BLM、顺铂/卡铂、AMSA、健择（Gemcitabine）等。保肝治疗（谷胱甘肽等）。Internaluseonly.48化疗药物副作用及预防(3)10.心肌毒性：蒽环类(DNR、ADM、MTZ等)、HHT、As2O3、AMSA、VDS/VCR、BLM、异环、健择。可予门冬氨酸钾镁。11.肾毒性：异环磷酰胺、MTX、吡喃阿霉素、顺铂/卡铂、L-Asp、VP16、VDS、DNR、卡氮芥、As2O3

（？）。肾小管毒性：顺铂。水化。

12.神经毒性：VCR/VDS、Ara-C、L-Asp、MTX、Topotecan、CTX和异环、瘤可宁、DITC、ADM、甲基苄肼、氮芥、顺铂/卡铂、VP16、Fludarabin、健择、As2O3？13.耳毒性：顺铂/卡铂。Internaluseonly.49化疗药物副作用及预防(4)远期副作用：1.激素副作用：近期、远期。2.肺间质纤维化：BCNU、马利兰、马法兰、BLM(10~23%)、平阳霉素、MTX、瘤可宁。3.生殖系统损害：多种化疗药物。4.继发第二肿瘤：氮芥、卡氮芥、CTX、MTX、铂剂等多种药物。Internaluseonly.50药物总量蒽环类：ADM(阿霉素)500mg/m2,DNR(柔红)/EPI(表阿)750mg/m2。博来霉素：400mg。氮芥：30~50mg。甲基苄肼：7~10g.CTX：8~10g/次。Ara-C36g/次。Internaluseonly.51常见化疗方案1：R-CHOP美罗华375mg/m2d121d环磷酰胺750mg/m2d1多柔比星(ADM)

50mg/m2d1长春新碱1.4mg/m2d1单次剂量≤2mg/m2(神经毒性)强的松100mgd1-5CHOP环磷酰胺750mg/m2d121d多柔比星50mg/m2d1长春新碱1.4mg/m2d1单次剂量≤2mg/m2(神经毒性)强的松100mgd1-5*体表面积BSAInternaluseonly.52常见化疗方案2：CVP环磷酰胺750mg/m2d121d长春新碱1.4mg/m2d1单次剂量≤2mg/m2强的松40mgd1-5ICEVP16100mg/m2d1-321dCBP(卡铂)AUC=5,按Calvert公式计算d2单次剂量≤800mgIFO5g/m2d1-5卡铂给药剂量的计算按血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）和肌酐清除率来计算卡铂的剂量:根据Calvert公式进行。卡铂剂量（mg）=所设定的AUC（mg/ml/min）×［肌酐清除率（ml/min）+25］AUC（mg/ml/min）取值：取5～7，常取5。内生肌酐清除率的计算采用Cockcroft公式：根据性别、年龄、体重、血清肌酐计算男性

Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]

或Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/72×Scr(mg/dl)女性Ccr按男性计算结果×0.85Ccr（内生肌酐清除率）Scr（血肌酐）Internaluseonly.53Internaluseonly.54NHL二线化疗方案ESHAP:VP16100mg,i.v.d1-4顺铂25mg/m2,i.v.d1-4甲强龙500mg/m2,i.v.d1-4Ara-C1g/m2,i.v.Q12h,d5Internaluseonly.55生物治疗增进或帮助机体自身免疫系统的组成部分，提高其破坏肿瘤细胞的能力种类单克隆抗体：CD20单抗----美罗华细胞因子:干扰素白介素Internaluseonly.56CD20抗原：免疫治疗的理想靶点非抗原依赖性抗原依赖性CD20表达恶性增生:前

B-细胞白血病

B-细胞淋巴瘤/慢淋WM/

骨髓瘤AdaptedfromLongo.LymphocyticLymphomas.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.1993.干细胞前-前B细胞前-B细胞未成熟细胞成熟B细胞活化B细胞浆细胞IgMIgGIgAsIgMsIgGsIgAsIgM+DsIgMHCRR/DHCRR/DµHCRHCRInternaluseonly.57B细胞恶性淋巴瘤CD20表达病理亚型

0 100 200 300 400 500Burkitt’s淋巴瘤慢淋慢淋/前淋巴细胞白血病滤泡型小细胞毛细胞淋巴瘤大细胞淋巴瘤LP/WM套细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤小裂细胞淋巴瘤平均

荧光道数AdaptedwithpermissionfromMaloney.SeminHematol.2000;37(4suppl7):17.Internaluseonly.58抗CD20单抗：美罗华®美罗华(Rituximab，MabThera)罗氏制药公司生产的抗CD20人鼠嵌合型单克隆抗体。能特异性地与B淋巴细胞表面CD20抗原结合，通过多种机制清除体内B淋巴细胞。临床实验显示其有效率高，毒副反应小，病人耐受良好。1997年11月美国FDA批准将美罗华应用于复发或难治性的CD20+B惰性或滤泡性淋巴瘤。目前，美罗华也正式用于中、高度恶性淋巴瘤或与其它药物联用。Internaluseonly.59结构：一种鼠/人嵌合单克隆抗体鼠可变区，与B细胞上的CD20特异性结合人

kappa恒定区人

IgG1Fc区，

与人效应机制协同作用嵌合性IgG1AdaptedfromRybaketal.ProcNatlAcadSciUSA.1992;89:3165.Internaluseonly.60主要作用机制ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）Apoptosis（凋亡）体外研究：使B-NHL对化疗药物敏感Internaluseonly.61ADCCFc区抗原B细胞抗体NK细胞Fc受体(Fc.RIII)颗粒小孔(穿透素)

颗粒释放穿透素和颗粒酶；

细胞因子释放(如,IFN-)H20,离子,颗粒酶细胞溶解Internaluseonly.62CDCFc区抗原