葛坚青光眼临床研究现状演示文稿

葛坚青光眼临床研究现状演示文稿当前第1页\共有65页\编于星期五\13点（优选）葛坚青光眼临床研究现状当前第2页\共有65页\编于星期五\13点Weinrebetal.AmJOphthalmol.2004;138:458-467.正常细胞凋亡加速节细胞死亡/轴突丢失视网膜神经纤维层改变(检查不出)短波自动视野计发现视野改变自动视野计发现视野改变视野改变(中度)视野改变(严重)失明"检查不到的病变"功能缺损无症状的病变RNFL和视神经改变(可以检查)HRTGDxOCT‘早期’FDT‘进展期’‘晚期’当前第3页\共有65页\编于星期五\13点当前第4页\共有65页\编于星期五\13点青光眼临床研究地区分布（2009.03）美国加拿大非洲西欧东欧南美东亚大洋洲当前第5页\共有65页\编于星期五\13点中、韩印度、巴基斯坦亚洲地区的青光眼临床研究（2009.03）当前第6页\共有65页\编于星期五\13点OHTSCIGTSAGISOcularHypertensionEarlyGlaucomaAdvancedGlaucomaEMGTFFSSGLTongoingtrialsinterimresultscompletedtrialsNEIclinicaltrialsacross

thespectrumofglaucoma当前第7页\共有65页\编于星期五\13点EGS2010当前第8页\共有65页\编于星期五\13点

临床试验主要结果MPTTMoorfieldsprimarytreatmenttrial初始治疗中小梁切除术比激光小梁成形术、药物治疗效果更好GLTGlaucomalasertrial激光小梁成形术和药物治疗效果相同FFSSFluorouracilfilteringsurgerystudy5-FU能明显提高高危病人小梁切除术的成功率AGISAdvancedglaucomainterventionstudy晚期青光眼患者眼压降低与视野保护成剂量-效应关系；白人术后降压治疗的效果比黑人好当前第9页\共有65页\编于星期五\13点

临床试验主要结果NTGSNormaltensionglaucomastudyNTG病人眼压下降30%能使视野损害速度从30%下降到10%OHTSOcularhypertensiontreatmentstudy降压治疗能使高眼压症病人出现青光眼性损害的风险由10%降到5%CIGTSCollaborativeinitialglaucomatreatmenttrial初始治疗中药物治疗与手术治疗的效果一致EMGTEarlymanifestglaucomatreatmenttrial降压治疗能使青光眼性损害从62%下降到45%当前第10页\共有65页\编于星期五\13点1.如何设定目标眼压?当前第11页\共有65页\编于星期五\13点

Glaucomahasanimageproblemandisincreasinglylikelytosufferforthisinthefuture.Ithasbecometoocomfortable,andtooselfabsorbed.Thespecialityisdamnedbysurveyreportsthatfind,wherevertheylook,that50%oftheglaucoma'sinasocietyisundiagnosed.

Wehavenousefulcasefindingpolicyeitherforangleclosureorforopenangleglaucoma,andwehaveextremelyimprecisemethodsofmonitoringfordiseaseprogression.

Ourtherapeuticapproachesarenotlicensedtotreatglaucoma(onlytolowerIOP)当前第12页\共有65页\编于星期五\13点基线眼压的定义初始眼压：从未用降眼压药物下的眼压用药洗脱（wash-out）后的眼压至少停用降眼压药物4周当前第13页\共有65页\编于星期五\13点理想的目标眼压AAO建议：在基线眼压的基础上降低至少20%需个体化监控视神经结构及功能改变减缓或阻止病情进展眼压降低30%，视功能损害的危险性降低50%

(BaltimoreEyeSurvey)当前第14页\共有65页\编于星期五\13点2.EarlyManifestGlaucomaTrial(EMGT)首个评价降压治疗对新诊断开角性青光眼治疗效果的RCT结果：降压治疗能延缓视野、视盘损害，并使发生率从62%下降到45%（6年随访）；眼压每降低1mmHg，病情进展风险下降10％；HeijlA,etal.ArchOphthalmol.2002,120(10):1268-79.LeskeMC,ArchOphthalmol.2003,121(1):48-56当前第15页\共有65页\编于星期五\13点结果：3.加速病情进展的因素包括：高基础眼压、双眼发病、老年及视盘出血（6年随访）；4.降压治疗不能减少或延缓视盘出血的发生（11年随访）。BengtssonB,Ophthalmology.2008,115(11):2044-8.LeskeMC,ArchOphthalmol.2003,121(1):48-56当前第16页\共有65页\编于星期五\13点3.OcularHypertensionTreatmentStudy(OHTS)

降压治疗能使OH发展成POAG的风险由10%降到5%;OH发展为POAG的危险因素：老年、大视杯、高眼压、高视野模式变异、薄角膜。其中中央角膜厚度意义更大。KassMAetal.ArchOphthalmol.2002,120(6):701-13.GordonMO,etal.ArchOphthalmol.2002,120(6):714-20.当前第17页\共有65页\编于星期五\13点POAG的累积发生率(OHTS)49%required>=2agentstoreach20%IOPreduction当前第18页\共有65页\编于星期五\13点4.Moorfieldsprimarytreatmenttrial(MPTT)研究方法：新诊断的OAG，比较小梁成形术、小梁切除术或药物降压的初始治疗效果，随访5年。结果（168例）：小梁切除术的降压效果和视野保护效果明显优于小梁成形术和药物治疗；小梁切除术对视功能的保护与降压效果有关。MigdalC,etal.Ophthalmology.1994,101(10):1651-1656.当前第19页\共有65页\编于星期五\13点5.CollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudy(CIGTS)目的：对于新诊断的开角性青光眼，初始治疗选择药物还是滤过手术（小梁切除术）。当前第20页\共有65页\编于星期五\13点五年随访结果滤过手术和药物治疗均能降低眼压，但手术组降压更明显；随访前3年，手术组的视野、视力缺损较药物组明显，但3年后，两组无明显差别；初步结论：对初发OAG，不推荐改变传统的药物治疗。LichterPR,Ophthalmology.2001,108(11):1943-53.当前第21页\共有65页\编于星期五\13点视盘五年随访结果ParrishRK2nd,FeuerWJ,etal.AmJOphthalmol,2009.

1.手术治疗能够阻止或延缓OAG患者的视盘损害；2.视杯逆转（Reversalofcupping

）更多出现在手术治疗组；3.视杯逆转与眼压降低相关，与视功能改善无关。当前第22页\共有65页\编于星期五\13点视野九年随访结果手术和药物治疗都能长期控制眼压；2.对于进行性视野缺失患者，首选手术治疗能更好地保护视野；3.对于糖尿病患者，首选手术治疗会加重视野缺失。MuschDC,GillespieBW,etal.Ophthalmology.2009

当前第23页\共有65页\编于星期五\13点6.Advancedglaucomainterventionstudy

(AGIS)研究目的：晚期青光眼患者经常要进行多次手术治疗，哪种手术顺序的治疗效果更好。干预因素（手术顺序）：ATT：argonlasertrabeculoplasty(ALT)-trabeculectomy-trabeculectomyTAT：trabeculectomy-ALT-trabeculectomy

当前第24页\共有65页\编于星期五\13点眼压波动与视野丢失的关系平均眼压20.2mmHg16.9mmHg14.7mmHg12.3mmHgAGISAmJOphthalmol2000;130:429-440associative

analyses当前第25页\共有65页\编于星期五\13点7.Normal-tensionGlaucomaStudy（NTGS）NTG病人眼压下降30%能使视野损害速度下降约1/3。NTGSGroup.AmJOphthalmol,1998,126:487–497.降压组与对照组的生存曲线当前第26页\共有65页\编于星期五\13点国内上市的beta-Blockers

美开朗噻吗酰胺贝特舒贝他根当前第27页\共有65页\编于星期五\13点三年β受体阻滞剂前瞻性临床研究（日本）

局部滴用β受体阻滞剂能改善视野缺损进展。正常眼压青光眼（NTG）平均眼压>13mmHg，年均MD增加0.3~0.8dB。患者平均眼压《13mmHg，年均MD增加仅为约0.1dB提示通过降低眼压水平及调控改善非眼压致病因素。*Tomitaetal.Eye,2004

当前第28页\共有65页\编于星期五\13点Topicalbeta-BlockersandMortality

DESIGN:Prospectivepopulation-basedcohortstudy.PARTICIPANTS:Longtermrisk(7y),(n=3824),72+7yHR=0.94(β-Blocker.228/3824)HR=1.02(ctl,3596/3824)P=0.95Short-termmortality(3m):0.8%(4/484,β-Blocker)1.4%(65/4700,Ctl).P=0.31CONCLUSIONS:Useoftopicalbeta-blockersseemsnottobeassociatedwithexcessmortality.Muskensetal,Ophthalmology2008;115:2037–2043当前第29页\共有65页\编于星期五\13点低眼压青光眼治疗研究(LoGTS)

Krupinetal.AmJOphthalmol,2011研究目的：比较0.2%阿法根与0.5%Timolol在低眼压青光眼中的视功能保护作用研究设计：多中心、双盲、随机对照数据分析：逐点线性回归（主要终点）、3Omitting法、GCPM法（次要终点）研究时间：2年当前第30页\共有65页\编于星期五\13点193例入组2例入组后测出日间IOP>21mmHg1例neuroVF190例接受随机化处理12例退出178例接受研究评估79例分配到噻吗洛尔组99例分配到溴莫尼定组当前第31页\共有65页\编于星期五\13点两者降压效果相仿当前第32页\共有65页\编于星期五\13点溴莫尼定治疗组患者视野进展率降低当前第33页\共有65页\编于星期五\13点LoGTS研究结论接受0.2%溴莫尼定治疗的低眼压青光眼患者，与接受0.5%噻吗洛尔治疗的患者相比，出现视野进展的风险显著更低由于两者降压效果相仿，溴莫尼定的视神经保护作用是非眼压依赖性的，具体机制需要进一步研究当前第34页\共有65页\编于星期五\13点8.Tubevs.Trabeculectomy(TVT)

TubeTrabpBaselineIOP(mmHg)25.1±5.325.6±5.30.56Medications3.2±1.13.0±1.20.173yearsIOP(mmHg)13.0±4.913.3±6.80.78Medications1.3±1.21.1±1.50.46N=212,17SitesAAO,2008当前第35页\共有65页\编于星期五\13点小梁切除手术与植管手术青光眼手术量（单位：千）年份美国青光眼手术数据当前第36页\共有65页\编于星期五\13点当前第37页\共有65页\编于星期五\13点9.固定合剂降眼压效果临床研究当前第38页\共有65页\编于星期五\13点眼压浪涌/波动(Surge/Fluctuation)药物合剂（Fixed-Combination)Duotrav(Travoprost+Timolol)AZARGA(Brinzolamide+Timolol)Xalacom(Lantanoprost+Timolol)Combigan(Brimonidine+Timolol)Cospot(Dorzolamide-Timolol)Fortil(Piliocarpine+Timolol)

GlobalGlaucomaSummit

2008-02，LosAngles当前第39页\共有65页\编于星期五\13点用药依从性不良原因上海、北京调查：64%回访率原因：使用药物种类次数多错过用药时间患者对疾病认识不足医生对青光眼患者告知不足当前第40页\共有65页\编于星期五\13点选择固定联合降眼压制剂理由：控制眼压波动（fluctuation/surge）每天一种，滴用一次，更方便减少由于防腐剂引起的过敏减少非固定联合应用的剂量错配当前第41页\共有65页\编于星期五\13点降眼压药物新趋势

—固定联合制剂当前第42页\共有65页\编于星期五\13点

XalacomTM与联合应用Xalatan和Timolol治疗POAG和OH的疗效和安全性比较

北京协和医院中山眼科中心北京大学人民医院复旦大学眼耳鼻喉科医院上海二大附属新华医院浙大附属一院浙大附属二院西安交大第二医院当前第43页\共有65页\编于星期五\13点研究方法

多中心、前瞻性的为期8周的随机、开放、平行对照试验。受检对象：单用拮抗剂或以拮抗剂为基础的两种药物不能满意降压的POAG或OH患者。计划入选250名，随机分组。

当前第44页\共有65页\编于星期五\13点试验流程图

XalacomTM

洗脱期

随机分组治疗期

随访期

Xalatan和Timolol

┖───┴───┴──┴──┸──┸──┸──┴──┸──┴──┸──┴──┚周

-4-20

1

2345678910

筛选

基线

访视1访视2访视3访视4访视5

访视608:00 08:0008:0008:0008:0008:0008:00

任何时间10:00 10:00 10:00

14:00 14:00

16:00 16:00

当前第45页\共有65页\编于星期五\13点P<0.001P<0.00117.5±2.917.3±2.58周末17.5±3.117.3±2.96周末17.5±2.917.8±3.12周末17.5±2.817.6±3.14周末18.3±3.418.3±3.01周末26.7±3.426.2±3.0基线对照组(n=123)实验组(n=125)眼压眼压下降过程比较当前第46页\共有65页\编于星期五\13点不良事件发生比较(AE)1111Withdraw17113No.ofAE17116AllAE对照组(n=124)SystemicOcular实验组(n=125)SystemicOcular实验组不良事件包括:视力异常,结膜充血，心率异常.对照组不良事件包括:视力异常,结膜充血，胸痛当前第47页\共有65页\编于星期五\13点10.防腐剂对眼表的影响当前第48页\共有65页\编于星期五\13点BAK-眼睛的“创口贴”当前第49页\共有65页\编于星期五\13点青光眼药物致过敏/炎症反应过敏/炎症反应表现：烧灼感异物感干眼症结膜充血角膜荧光染色AmJOphthalmol.2009Apr;147(4):725-735当前第50页\共有65页\编于星期五\13点Thesuperficialepitheliallayerimagesshowedhyperreflectivecellbodieswithlessprominentcellularoutlinesandasignificantreductionofcelldensityinpreservativeglaucomapatientswithrespecttopreservative-freeandcontrolgroup.controlgrouppreservative-freeb-blockerspreservativeb-blockersPGfixed-combinationb-blockersandPGNofixedcombinationb-blockersandPGAmJOphthalmol.2009Apr;147(4):725-735当前第51页\共有65页\编于星期五\13点AmJOphthalmol.2009Apr;147(4):725-735Thesub-basalnervousplexusimagesshowedareductionofthenumberofnerveswithhighernumberofbead-likeandtortuosityvaluesinpreservativeglaucomapatientswithrespecttopreservative-freeandcontrolgroup.controlgrouppreservative-freeb-blockerspreservativeb-blockersPGfixed-combinationb-blockersandPGNofixedcombinationb-blockersandPG当前第52页\共有65页\编于星期五\13点BAK替代物Purite:

99.5%Chlorite:亚氯酸盐0.5%Chlorate:氯酸盐微量二氧化氯sofZia:C26H35F3O6当前第53页\共有65页\编于星期五\13点AdvTher.2008,25(8):743-751Preservative-freeATPG+sofZiaPG+BAK结膜杯状细胞比较当前第54页\共有65页\编于星期五\13点公司新产品CendoMinidoseMSD/SantenTafluprostMSDTrusoptPreservative-freeMedications当前第55页\共有65页\编于星期五\13点11.视神经保护药物的临床研究当前第56页\共有65页\编于星期五\13点视网膜神经节细胞凋亡是最终结局

凋亡apoptosis(失巢凋亡anoikis

)坏死necrosis胀亡oncosis变性degeneration当前第57页\共有65页\编于星期五\13点