肿瘤血栓临床研究详解演示文稿

肿瘤血栓临床研究详解演示文稿当前第1页\共有34页\编于星期四\11点（优选）肿瘤血栓临床研究当前第2页\共有34页\编于星期四\11点静脉血栓栓塞症（VTE）

主要的致死性疾病之一每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多4－5倍1,2在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1

VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达39%3DVT:老年患者中年死亡率达21%3ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.Anderson,etal.ArchInternMed1991.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4当前第3页\共有34页\编于星期四\11点肿瘤与VTE—流行病学在所有VTE中:约20%发生于肿瘤患者VTE提示患者可能患有隐匿性肿瘤10%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤所有肿瘤患者中:15%发生有症状的VTE约50%进行病理解剖的肿瘤病人患有VTE20%的肿瘤患者反复发生特发性VTE25%的肿瘤患者发生双侧DVT与未患肿瘤的VTE患者相比:新发，复发VTE风险高使用抗凝药物出血风险高死亡风险高当前第4页\共有34页\编于星期四\11点NaluriSRetal.JAMA.

2008;300:2277贝伐珠单抗增加33％的症状性VTE风险当前第5页\共有34页\编于星期四\11点VTE严重影响患者的生存质量当前第6页\共有34页\编于星期四\11点68,183patients;32countries;358sitesFirstpatientenrolledAugust2,2006;LastpatientenrolledJanuary4,2007ENDORSE:WORLDWIDE

(Lancet2008;371:387-394)当前第7页\共有34页\编于星期四\11点MedicalSurgical52%

atriskforVTE(50%receiveACCP

recommendedprophylaxis)64%atriskforVTE59%receiveACCPrecommendedprophylaxis42%atriskforVTE40%receiveACCPrecommendedprophylaxisENDORSE研究

全球VTE预防现状当前第8页\共有34页\编于星期四\11点肿瘤患者的VTE预防仍然被忽视1. KakkarAKetal.Oncologist.2003;8:381-3882. StrattonMAetal.ArchInternMed.2000;160:334-3403. BratzlerDWetal.ArchInternMed.1998;158:1909-1912Cancer:FRONTLINESurvey1—3891ClinicianRespondentsRateofAppropriateProphylaxis,%Major

Surgery2Major

Abdominothoracic

Surgery(Elderly)3MedicalInpatients4ConfirmedDVT(Inpatients)5Cancer:SurgicalCancer:Medical4. RahimSAetal.ThrombRes.2003;111:215-2195. GoldhaberSZetal.AmJCardiol.2004;93:259-262当前第9页\共有34页\编于星期四\11点小结肿瘤与VTE关系密切，发病率高VTE给肿瘤患者带来严重危害VTE的防治须引起进一步的重视当前第10页\共有34页\编于星期四\11点抗凝药物应用于

肿瘤患者VTE的防治2010年CSCO年会当前第11页\共有34页\编于星期四\11点化疗肿瘤患者的血栓预防

PROTECHT研究研究对象发生远处转移或局部进展的肿瘤患者肺癌乳腺癌胃肠道肿瘤(胃、结肠、直肠、胰腺)卵巢癌头&颈部肿瘤ECOG功能状态<=2(能下床活动患者)研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者当前第12页\共有34页\编于星期四\11点1166例接受化疗的肿瘤患者安慰剂随机化*1:2那屈肝素3800IU(0,4ml)OD从化疗起始日

(第1轮化疗或新疗程)计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月

4个月时进行疗效分析&随访1年*那屈肝素组每随机入选1名患者，安慰剂组入选1名患者安慰剂对照、双盲、多中心、基于临床结果的研究化疗肿瘤患者的血栓预防

PROTECHT研究设计当前第13页\共有34页\编于星期四\11点化疗肿瘤患者的血栓预防

PROTECHT研究:那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者

(那屈肝素组4%，安慰剂组8.8％。NNT=22.7%)事件发生率％P=0.033P=0.177P=NS当前第14页\共有34页\编于星期四\11点运用低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防能降低病死率速碧林与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较4498名病人，多中心、随机、双盲试验33.5%伴有癌症那屈肝素(0.3mL每天一次)vs.

安慰剂，

至少7天PezzuoliGetal.IntSurg1989;74:205-10术后出血较安慰剂组少(p<0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者(%)010.50.09%0.36%p<0.05p<0.05NS总死亡率致死性PE血栓栓塞性死亡率安慰剂那屈肝素0.3mL当前第15页\共有34页\编于星期四\11点速碧林®

vs.VKA

在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗：至少在预防出血方面有好的效果多中心，随机，开放标签试验，202名近端DVT患者6.2%合并癌症那屈肝素(0.1mL/10kgod)vs.醋硝香豆素，3个月(初始治疗10天之后开始，初始治疗：那屈肝素

0.1ml/10kgbid，用于所有病人）LopaciukSetal.ThrombHaemost1999;81:26-3102468复发性VTE出血7.1%9.5%4.1%事件(%)NS7.4%NS105.1%6.3%死亡NS醋硝香豆素那屈肝素当前第16页\共有34页\编于星期四\11点随机，开放标签试验，158名DVT患者22.2%合并癌症那屈肝素(0.1mL/10kgbid，使用3个月；随后，如有需要，改为每天一次，再使用3个月)vs.醋硝香豆素,使用3至6个月(这在初始治疗后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1mL/10kgbid，治疗至少3天)

速碧林®

vs.VKA

在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗:

至少在预防出血方面有好的效果Lopez-BeretPetal.JVascSurg2001;33:77-90

0246810

第1年VTE复发主要出血小出血事件

(%)2.5%9.1%0%5.2%0%4.9%.醋硝香豆素那屈肝素当前第17页\共有34页\编于星期四\11点LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153患者合并实体恶性肿瘤和急性VTE所有患者接受达肝素200IU/kg

od

5-7天治疗

达肝素1月200IU/kgQd5月

160IU/kgQd维生素K拮抗剂6个月治疗期间复发性VTE®CLOT研究设计当前第18页\共有34页\编于星期四\11点随机化后天数05101520250306090120150180210复发性VTE(%)风险下降52%p=0.0017达肝素VKALeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153复发性VTE在长期VTE治疗中，低分子肝素比VKA更有效当前第19页\共有34页\编于星期四\11点长期VTE治疗，低分子肝素比VKA更安全结果达肝素

n=336VKA

n=336p值*主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46(13.6%)62(18.5%)0.093*Fisher’sexacttest.LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153当前第20页\共有34页\编于星期四\11点其他肿瘤相关性VTE治疗研究StudyDesignLengthofTherapy(Months)NRecurrentVTE(%)MajorBleeding(%)Death(%)CANTHENOX(Meyer2002)EnoxaparinOAC3677111217161123LITE(HullISTH2003)TinzaparinOAC38087611682322ONCENOX(DeitcherISTH2003)Enox(Low)Enox(High)OAC632363NS0.03NSNSNSNR0.090.030.09当前第21页\共有34页\编于星期四\11点不同低分子肝素间的比较

速碧林®0.3mL在接受腹部手术的癌症与非癌症患者中比达肝素2500IU更有效随机、开放试验，194名接受腹部手术的高风险病人

high-riskpatientsundergoingabdominalsurgery47.4%伴有癌症那屈肝素(0.3mLod)vs.

达肝素(2500IUod)，术前2h开始，使用9天

。BounameauxHetal.ArchSurg1993;128:326-8

16.3%32.3%总的DVT(%)01020304050p=0.012没有出血风险相关数据总的DVT达肝素2500IU那屈肝素0.3mL当前第22页\共有34页\编于星期四\11点不同低分子肝素间的比较

FX140研究：在接受癌症手术的患者中，速碧林®0.3mL治疗组出现临床VTE的发生率较依诺肝素40mg组低SimonneauGetal.Blood2005;106(abstract552)1.4%1DVT;0PE(%)0.2%0.51.01.5p<0.055DVT;

5PE依诺肝素40mg那屈肝素0.3mL症状性VTE多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术那屈肝素0.3mL(2850IU)od

vs.

依诺肝素40mg(4000IU)od,术前2–4h开始当前第23页\共有34页\编于星期四\11点不同低分子肝素间的比较

FX140研究：速碧林®0.3mL在接受癌症手术的患者中比依诺肝素有更少主要出血事件SimonneauGetal.Blood2005;106(abstract552)(%)7.3%11.5%p=0.012速碧林®0.3mL组有36%的下降NNH=2402468101214依诺肝素40mg那曲肝素0.3mL主要出血事件当前第24页\共有34页\编于星期四\11点小结LMWHvs安慰剂，预防肿瘤VTE更有效且不增加出血风险LMWHvsVKA，长期治疗肿瘤VTE更有效研究显示，那屈肝素在疗效和安全性方面较其他低分子肝素有一定优势当前第25页\共有34页\编于星期四\11点延长癌症患者生存期:假说当前第26页\共有34页\编于星期四\11点肝素抗肿瘤的可能性机制凝结物的拮抗乙酰肝素酶的拮抗抗肿瘤–细胞黏着免疫系统活动的催化PrandoniPetal.LancetOncol2005;6:401–10.当前第27页\共有34页\编于星期四\11点肝素的抗转移效应:

血小板选择素（P-Selectin）假说癌细胞唾液酸化的路易斯寡糖

SialylLewisx/a配体for通过干扰血小板选择素在肿瘤细胞、血小板和内皮之间的黏附，减少肿瘤的转移血小板-内皮当前第28页\共有34页\编于星期四\11点01020304050607080901000306090120180240300360DalteparinOACHR0.94P-value=0.40DaysPostRandomizationProbabilityofSurvival,%LeeAYetal.JClinOncol.2005;23:2123-9.CLOT研究：所有患者12月死亡率没有改善当前第29页\共有34页\编于星期四\11点LMWH对小细胞肺癌研究84patientsrandomized:CEV+/-LMWH(18weeks)Patientsbalancedforage,gender,stage,smokinghistory,ECOGperformancestatusAltinbasetal.JThrombHaemost2004;2:1266.ChemotherapyplusDalteparinChemoaloneP-value1-yoverallsurvival,%51.329.50.012-yoverallsurvival,%17.20.00.01Mediansurvival,m13.08.00.01CEV=cyclophosphamide,epirubicin,vincristine;LMWH=Dalteparin,5000unitsdaily当前第30页\共有34页\编于星期四\11点那屈肝素拮抗P选择素依赖性肿瘤细胞的交互作用粘合流动黑色素瘤细胞(B16)至P-选择素涂层表面LudwigRJ.ThrombHaemost2006;95:535-40对照组:46±4cells/mm2/min那屈肝素(10U/mL):19±4cells/mm2/mini.e.59%拮抗,p<0.001vs.

对照组依诺肝素(10U/mL):37±7cells/mm2/min依诺肝素(150U/mL):29±4cells/mm2/minp=0.02vs.

对照组当前第31页\共有3