晚期肾癌的治疗进展课件

晚期肾癌的治疗进展SuD,etal.Curr

Opin

Oncol.2014;26(3):321-7.靶向治疗时代：七种靶向药物，晚期肾癌获得疗效提高面临挑战靶向药物的(个体化)选择与序贯应用非透明细胞癌的治疗探索新的治疗手段晚期肾癌的外科治疗

晚期肾癌治疗现状索拉非尼，舒尼替尼FDA、EMEA和SFDA

批准替西罗莫司

FDA和EMEA批准贝乏珠单抗+IFN-:

FDA和EMEA批准阿西替尼

FDA和EMEA批准2005-200620072009-20102011-2012依维莫司FDA和、EMEA和SFDA批准帕唑帕尼

FDA和EMEA批准tivozanib

vs.索拉非尼治疗晚期RCC

TIVO-1临床试验试验设计主要入组标准：确诊晚期肾透明细胞癌患者既往接受肾切除手术ECOG0/1≤1种系统治疗未使用过VEGF-/mTOR抑制剂类药物索拉非尼400mgPOBID4周方案(n=257)Tivozanib

1.5mgPOQD3/1周方案（n=260)主要终点：PFS次要终点：ORR安全性OSPROPK患者分层：--地域--既往接受mRCC治疗--转移部位数进展后可转换成tivozanib随机N=5171:1Motzer

RJ,et

al.J

Clin

Oncol.2013;31(30):3791-9.Tivozanibisapotentandselectivetyrosinekinaseinhibitorofvascularendothelialgrowthfactorreceptor1(VEGFR1),-2,and-3.

无进展生存期（PFS）

tivozanib组vs.

索拉非尼组：11.9月vs.9.1月(HR=0.797,P=0.042)Motzer

RJ,et

al.J

Clin

Oncol.2013;31(30):3791-9.

总生存期（OS）及安全性

tivozanib组vs.

索拉非尼组：28.8月vs.29.3月(HR=1.245,p=0.105)Motzer

RJ,et

al.J

Clin

Oncol.2013;31(30):3791-9.AEsmorecommonwithtivozanibthanwithsorafenibwerehypertension(44%v34%)anddysphonia(21%v5%).AEsmorecommonwithsorafenibthanwithtivozanibwerehand-footskinreaction(54%v14%)anddiarrhea(33%v23%).透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展靶向药物nRR(%)PFS(m)OS(m)SunitinibvsIFN175047vs12P<0.00111vs5P<0.00126.4vs21.8P=0.051Bevacizumab+IFNvsFN2,364931vs13P=0.000110.2vs5.4P<0.000123.3vs21.3P=0.1291Bevacizumab+IFNvsFN4,573226vs13P<0.00018.5vs5.2P<0.000118.3vs17.4P=0.069*Pazopanib

vsplacebo6,743530vs3P<0.00111.1vs2.8†P<0.000122.9vs20.5†P=0.224Sorafenib

vsIFN81895.2vs8.7NR5.7vs5.6P=0.50NRPoor-RiskPatients‡Temsirolimus

vsIFN9416§8.6vs4.8NS5.5vs3.1P<0.00110.9vs7.3P=0.0081.MotzerRJetal.J

Clin

Oncol.2009;27:3584-3590.2.EscudierBetal.Lancet.2007;370:2103-2111.3.EscudierBetal.J

ClinOncol.2010;28:2144-2150.4.RiniBletal.JClinOncol.2008:26:5422-5428.5.RiniBetal.J

ClinOncol.2010;28:2137-2143.6.StembergCetal.J

ClinOncol.2010;28:1061-1068.7.StembergCetal.EurJCancer.2013;49(6):1287-96.8.EscudierBetal.JClin

oncol.2009;27:1280-12899.HudesGetal.N

EnglJMed.2007;356:2271-2281.10.MotzerRJ,NEnglJMed.2013;369(8):722-31晚期肾癌一线治疗现状分层因素:ECOG评分(0vs1)

转移部位(1vs≥2)2周洗脱期第2阶段第1阶段研究终点n=169舒尼替尼

50mg4/2方案帕唑帕尼

800mg/天帕唑帕尼

800mg/天舒尼替尼

50mg4/2方案随机时间(周)0122210双盲阶段进一步治疗10周1:110周EscudierB,etal.JClin

Oncol.2014May10;32(14):1412-8.帕唑帕尼vs舒尼替尼：PISCES研究患者百分比P<0.001MotzerRJ,etal.NEnglJMed.2013Aug22;369(8):722-31EscudierB,etal.JClin

Oncol.2014May10;32(14):1412-8.帕唑帕尼vs舒尼替尼：PISCES研究Physiciansalsopreferredpazopanib(61%)oversunitinib(22%);17%expressednopreference.ThemedianPFSwas8.4monthswithpazopaniband9.5monthswithsunitinib

ThemedianOSwas28.4monthsinthepazopanibgroupand29.3monthsinthesunitinibgroup依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究依维莫司

10mg/day

舒尼替尼50mg/day***二线1:1随机分

组**依维莫司10mg/day

筛选舒尼替尼

50mg/day***

一线主要终点PFS–一线次要终点PFS–联合ORR–一线OS

安全性研究终点交叉进行*NCT00903175.

**Atrandomization,patientswerestratifiedbyMSKCCprognosticfactors.

***4weeksonand2weeksoff.MotzerRJ,etal.JClinOncol.2014Jul21.pii:JCO.2013.54.6911.13累积无事件概率(%)CI：置信区间中位PFS(mo)EVESUN7.8510.71风险比(HR)=1.43双侧95%CI：1.15-1.77时间(月)23823316418111814588108688444553142232812

15590300EVESUNEVE(事件/N=182/238)SUN(事件/N=158/233)仍处于风险中的患者人数依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究MotzerRJ,etal.JClinOncol.2014Jul21.pii:JCO.2013.54.6911.EVE→SUNSUN→EVE2382331861961451711121358810565744852373519196120400*从随机分组到序贯二线治疗的时间或者死亡(任何时间)14中位T-PFS(mo)EVESUNSUNEVE21.1325.79风险比(HR)=1.28，双侧95%CI：0.94-1.73对数检验P=0.116时间(月)EVE(事件/N=88/238)SUN(事件/N=80/233)仍处于风险中的患者人数累积无事件概率(%)依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究MotzerRJ,etal.JClinOncol.2014Jul21.pii:JCO.2013.54.6911.组别一线药物二线药物一线中位PFS（月）总PFS（月）总OS（月）A组依维莫司舒尼替尼7.921.122.4B组舒尼替尼依维莫司10.725.832.0HR1.431.281.24P值-0.116-依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究MotzerRJ,etal.JClinOncol.2014Jul21.pii:JCO.2013.54.6911.Everolimusdidnotdemonstratenoninferioritycomparedwithsunitinibasafirst-linetherapy.Thetrialresultssupportthestandardtreatmentparadigmoffirst-linesunitinibfollowedbyeverolimusatprogression.透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展随机、开放标签、III期临床试验入选标准进展或转移性RCC不适合细胞因子治疗≥1处可测量病灶既往未接受过mRCC系统治疗随机分组舒尼替尼50mg/天4/2给药方案索拉非尼400mgbid疾病进展或难以耐受的毒性索拉非尼

400mgbid舒尼替尼50mg/天4/2给药方案Clinicaltrials,gov.NCT00732914序贯治疗进展：SWITCH研究主要终点:

随机研究的总PFS次要终点:总TTP、一线治疗失败以来的时间、一线和二线治疗的PFS、DCR、OS、安全性和耐受性

序贯治疗进展：SWITCH研究SWITCHstudy.ASCO-GU2014治疗相关AEsSo－Su（n＝182）Su－So（n＝183）So一线治疗（n＝177）Su二线治疗（n＝103）Su一线治疗（n＝176）So二线治疗（n＝76）AllG3/4AllG3/4AllG3/4AllG3/4Any97.266.087.451.497.267.184.235.5腹泻54.25.115.52.039.82.834.23.9手足皮肤反应39.011.913.64.921.65.721.16.6乏力32.24.523.32.939.87.411.80高血压32.29.110.79.733.012.07.92.6脱发31.101.905.705.30皮疹30.01.77.805.7015.81.3噁心22.21.116.51.030.11.77.91.3食欲缺乏20.91.115.56.817.02.315.80疼痛18.63.411.73.914.22.35.30口腔炎8.508.7021.04.56.60血小板减少症1.10.61.006.35.100SWITCHstudy.ASCO-GU2014未能证明So-Su治疗的主要终点（T-PFS）优于Su-So治疗

（HR1.01）两组总生存期相当。两组30多个月的生存期已达到各项研究报告中的最长生存时间两种药物作为二线药物时，发生的AEs均普遍少于作为一线药物使用时

序贯治疗进展：SWITCH研究SWITCHstudy.ASCO-GU2014多维替尼(500mg/日)用5天/停2天主要准入标准透明细胞癌成分的mRCC既往使用过1种VEGF靶向治疗和1种mTOR抑制剂最后一次靶向治疗疾病进展6个月内可测量的病灶索拉非尼(400mg,BID)R(1:1)研究终点主要终点:PFS(中央分析)次要终点:OS,ORR,安全性开放标签,随机,多中心,III期研究100806040200036912151821无事件率(%)n/N中位,月(95%CI)HR(95%CI)多维替尼209/2843.7(3.5-3.9)0.86(0.72-1.04)P=.063a索拉非尼231/2863.6(3.5-3.7)100806040200036912151821无事件率y(%)n/N中位,月

(95%CI)HR(95%CI)多维替尼130/28411.1(9.5-13.4)0.96(0.75-1.22)索拉非尼135/28611.0(8.6-13.5)PFS(中央评估)中期分析的OSa1-sidedbasedonstratifiedlog-ranktestMotzer,etal.LancetOncol2014;15:286–96序贯治疗：GOLD研究Dovitinibshowedactivity,butthiswasnobetterthanthatofsorafenibinpatientswithrenalcellcarcinomawhohadprogressedonpreviousVEGF-targetedtherapiesandmTORinhibitors.Thistrialprovidesreferenceoutcomedataforfuturestudiesoftargetedinhibitorsinthethird-linesetting.GOLD研究是目前唯一晚期肾癌三线治疗研究一线TKI:舒尼替尼

二线mTOR:依维莫司三线TKI：索拉非尼

多维替尼Motzer,etal.LancetOncol2014;15:286–96序贯治疗进展：GOLD研究透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展透明和非透明细胞癌的治疗效果和预后Meta分析显示，非透明细胞癌患者的预后明显比透明细胞癌差EurUrol.

2014May29.pii:S0302-2838(14)00420-5.

*应答率：各研究中定义的完全缓解和部分缓解患者所占比例PFS，无进展生存；OS，总生存治疗非透明细胞RCCRCC总人群（透明细胞RCC+非透明细胞RCC）舒尼替尼未经选择的患者一线和二线治疗临床获益：298/437例（67%）中位PFS：7.8个月中位OS：13.4个月临床获益：2632/3464例（76%）中位PFS：10.9个月中位OS：18.4个月索拉非尼未经选择的患者一线和二线治疗临床获益：108/127例（85%）中位PFS：5.3个月中位OS：10个月临床获益：1579/1891例（84%）中位PFS：6个月中位OS：12.5个月舒尼替尼和索拉非尼扩大临床中非透明细胞癌患者亚组分析LancetOncol.

2009

Aug;10(8):757-63.Cancer.2010Mar1;116(5)1272-80.舒尼替尼Vs索拉非尼26随机分

组依维莫司10mgQD在1-42天，每42天为一周期舒尼替尼50mgQD在1-28天，每42天为一周期治疗直至病情恶化、不可接受的毒性、同意撤药关键的入选标准乳头或嫌色细胞nccRCCKPS≥60关键的排除标准集合管、髓、小细胞、嗜酸性或淋巴瘤型病理患者满足病史和Motzer风险标准主要终点：PFS次要终点：耐受性和QoLN=108CIdentiner:NCT01108445非透明细胞癌治疗进展：ESPN研究非透明细胞癌治疗进展：ESPN研究PFS时间舒尼替尼组：6.1m依维莫司组：4.1m舒尼替尼组：6.1m依维莫司组：4.1mPresentedByNizar

M.Tannirat2014ESMOAnnualMeeting非透明细胞癌治疗进展：ESPN研究舒尼替尼组：NA依维莫司组：10.5m舒尼替尼组：16.2m依维莫司组：14.9mPresentedByNizar

M.Tannirat2014ESMOAnnualMeeting2013年欧洲泌尿协会（EAU）指南推荐2013年EAU肾细胞癌指南中尚无明确推荐方案作为转移性非透明细胞肾细胞癌的一线治疗选择/gls/pdf/10%20Renal%20Cell%20Carcinoma_LR.pdf2014年欧洲泌尿协会（EAU）指南推荐2014年更新的EAU肾细胞癌指南中明确推荐舒尼替尼作为转移性非透明细胞肾细胞癌的一线治疗选择/gls/pdf/10%20Renal%20Cell%20Carcinoma_LR.pdfESMO指南透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展晚期肾癌治疗新进展ThecytokineeraofimmunotherapyforadvancedRCCwasfollowedbyadecadeofclinicalresearchdominatedbyantiangiogenictherapiestargetingtheVEGFandmammaliantargetofrapamycinsignalingpathways,establishingtargetedtherapiesasthecurrentstandardofcareformostpatients.EmergingdatawithblockingantibodiestargetingPD-1orPD-L1,demonstratingspontaneousanddurableregressionsforasubsetoftreatment-refractoryRCCtumors,suggestthatthePD-1pathwayrepresentsadominantcontrolpointfortheregulationoftumor-reactiveT-cellresponses.PD-1asanemergingtherapeutictargetinrenalcellcarcinoma:currentevidence

OncoTargetsandTherapy2014:71349–1359PD-1asanemergingtherapeutictargetinrenalcellcarcinoma:currentevidence

OncoTargetsandTherapy2014:71349–1359PD-1asanemergingtherapeutictargetinrenalcellcarcinoma:currentevidence

OncoTargetsandTherapy2014:71349–1359如何指导晚期肾癌的靶向治疗？高血压？HFS？无法指导治疗！生物标志物？！未来的方向！肿瘤NACBASCOEGTM乳腺癌疗效监控：ER、PR、CA15-3/CA27,29疗效监控：CA15-3或CA27,29治疗指征相关：ER、PR、HER-2/neu(cErbB-2)疗效监控：ER、PR预后、随访和疗效监测：血清CEA和MUC1基因相关蛋白治疗指征相关：HER-2/neu(cErbB-2)卵巢癌辅助诊断和疗效监控：CA125无辅助诊断、疗效监控和早期发现复发：CA125前列腺癌筛查、辅助诊断及预后判断：总PSA+直肠指诊鉴别诊断：游离PSA有详尽的转移性发展临床应用TM指南筛查、辅助诊断及预后判断：总PSA+直肠指诊鉴别诊断：游离PSA睾丸癌辅助诊断和疗效监控：AFP、hCG、LD(乳酸脱氢酶)非精原细胞癌鉴别诊断：AFP无辅助诊断和疗效监控：AFP、hCG、LD、PLAP（胎盘碱性磷酸酶）非精原细胞癌鉴别诊断：AFP直肠癌疗效监测:CEA疗效监控、预后评估和发现早期复发：CEA辅助诊断及疗效、预后评估：CEA神经内分泌肿瘤辅助诊断：尿儿茶酚胺及其代谢产物无无骨髓瘤辅助诊断：血清蛋白电泳出现M蛋白带无无肺癌无无鉴别诊断：NSE（神经元特异性烯醇化酶）疗效监控：角蛋白19(CYFRA21-1)、CEA(或)NSENACB、ASCO和EGTM对常见肿瘤的TM推荐指南无对肾癌标志物的推荐TKI治疗RCC中的“候选”生物标志物存在的问题：举例：药物人数相关性举例P值索拉非尼140CAIX与平均TSP=0.05舒尼替尼291VEGFR1SNPs与OSP=0.008帕唑帕尼3397IL-8SNPs与PFSP=0.009阿西替尼464VEGFR2与PFSP=0.01候选标志物选择可能会排除重要标志物小样本量限制评判效力大多数报道缺乏在独立的资料组中进行验证BJUInt.2010Sep;106(6):772-8.2.

Acta

Oncol.2014Jan;53(1):103-123.JClin

Oncol29:2557-2564.4.EurJCancer.2011Nov;47(17):2592-602Curr

UrolRep(2014)15:375ResearchstronglypointstowardthemolecularcharacterizationofindividualtumorsasapromisingmethodofpredictingtreatmentresponseandtoxicitytotargetedtherapyinmetastaticRCC.However,individualmarkershaveyettobevalidated.Largescale,multi-centeredprospectivetrialsarenecessarytoconfirmmarkervalidity,makingthemclinicallypracticalineverydaypatienttreatment.Eventually,markerscanbeco