药物合成反应第三章酰化反应

药物合成反应，第三章，酰化反应第一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二概述

1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应酰基：第二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3意义：药物本身有酰基合成手段

第三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二硝苯地平第四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二常用的酰化试剂第五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第一节酰化反应机理一、电子反应机理1.亲电反应机理1）单分子历程-酰卤、酸酐第六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二2）双分子历程酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。第七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二3）酰化剂的强弱顺序Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强第八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二4）被酰化物的活性亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量RNH2>ROH>RHR的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOHR的影响：立体位阻大，酰化困难第九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二2.亲核反应机理极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反应机理产物复杂，应用有限第十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第二节氧原子的酰化反应

是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应第十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二一、醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂

提高收率:

加快反应速率:(1)提高温度

(2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度

(2)不断蒸出反应产物之一

(3)添加脱水剂或分子筛除水。第十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二酯化反应的机理*1加成－消除机理双分子反应一步活化能较高质子转移加成消除四面体正离子-H2O-H+按加成－消除机制进行反应，是酰氧键断裂第十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二*

3oROH按此反应机理进行酯化。*由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化反应产率很低。*2碳正离子机理属于SN1机理该反应机理也从同位素方法中得到了证明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂+(CH3)3COH+H2O第十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二仅有少量空间位阻大的羧酸按此反应机理进行*3酰基正离子机理H2SO4(浓)-H+属于SN1机理78%CH3OH第十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与水反应而逆转（3）影响因素①醇结构影响：亲核试剂第十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二电子效应的影响羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低第十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二②羧酸的结构：亲电试剂R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强第十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二③催化剂i提高羧酸反应活性(a)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等(b)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)第十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二例第二十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二(c)DCC二环己基碳二亚胺

DCC催化作用下易于形成酰基碳正离子第二十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第二十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二例：

第二十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二ii用来提高醇的反应活性偶氮二羧酸酯法（DEAD）——活化醇制备羧酸酯第二十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二Mitsunobureaction.

第二十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二反应机理：第二十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第二十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（4）应用特点①伯醇酯的制备第二十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二②仲醇酯的制备薄荷醇第二十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二③叔醇酯的制备第三十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二2.羧酸酯为酰化剂(1)反应通式酯交换法R2、R1要求？第三十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（2）反应机理①酸催化机理：-增强羧酸酯的活性第三十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二②碱催化机理增强醇的活性第三十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（3）影响因素羧酸酯结构的影响如a位有吸电子基团，将增强其活性短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强第三十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二例：局麻药丁卡因第三十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）

第三十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成第三十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二②活性酯的应用i羧酸硫醇酯

第三十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二ii羧酸吡啶酯第三十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二iii羧酸三硝基苯酯Cl-TNB：氯代三硝基苯第四十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二iv羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）第四十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二V苯并三唑酯苯并三唑苯并三唑酯第四十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二3酸酐为酰化剂（1）反应通式第四十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（2）反应机理①H+

催化②Lewis酸催化

第四十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂；有机碱：吡啶，Et3N第四十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（3）影响因素催化剂的影响三氟甲磺酸盐催化：Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶类更有效三氟甲磺酸结构式：第四十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（4）应用特点单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，临时制备）第四十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第四十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二ii羧酸-磺酸混合酸酐

iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐

Yamaguchi酯化第四十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二iv羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPA第五十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二其它混合酸酐

第五十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)(1)反应机理Lewis酸催化

第五十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二碱催化第五十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二例

第五十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（4）应用特点①选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化非1,2-二醇的酰化第五十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二②叔醇的酰化加入Ag+、Li+盐，提高收率第五十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二5酰胺为酰化剂(活性酰胺)

选讲第五十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（3）应用特点①酰基咪唑为酰化剂

第五十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二②PTT为酰化剂适用于对酸、碱均不稳定醇的酰化反应在中性条件下进行第五十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二羧酸需要活化10为活性中间体一个五元杂环用来活化例第六十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二活化试剂为CDI优点：酸的活化、酰化、硝基还原可在同一溶剂中进行-EtOAc第六十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二MechanismN上无孤对电子参与共振，键更易断裂N-H的化学位移第六十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二6.乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法第六十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第六十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第六十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二

二酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯第六十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二

第六十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二酸酐为酰化剂例

第六十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二选择性酰化例第六十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二相转移条件下，利用酚羟基与碱性催化剂成盐的性质，选择性酰化：第七十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二缩略语-结构对照1.AIBN2.9-BBN第七十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二3.BINOL4.Bn5.Bz6.Boc第七十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二7.BOP-Cl8.Cbz9.CDI第七十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二10.CSA11.DABCO12.DBN1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene第七十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二13.DBU1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene14.DCC15.DDQ第七十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二16.DEAD17.DHP18.DIAD第七十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二19.DIBAL20.DIC21.DMAP第七十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二22.DMF23.DMP24.EDCI第七十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二25.Fmoc26.HMPA/HMPT第七十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二27.HOBt28.IBX29.LAH第八十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二30.LDA31.m-CPBA32.PMB第八十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二33.NBS/NCS34.NMM/NMO35.PCC/PDC第八十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二36.PTSA/PPTS37.Red-Al第八十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二38.TEA/TFA/TFAA39.TBHP40.TCCA第八十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二41.TMEDA/DMEDA42.DPPA第八十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第三节氮原子上的酰化反应

比羧酸的反应更容易，应用更广一、脂肪氨-N酰化第八十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第八十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二1.羧酸为酰化剂

（1）DCC为催化剂（2）活性磷酸酯为催化剂第八十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二2羧酸酯为酰化剂例第八十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二例第九十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二

3酸酐为酰化剂第九十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第九十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第九十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二

4酰氯为酰化剂第九十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二二、芳胺N-酰化第九十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二

第九十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二

第四节碳原子上的酰化反应

一、芳烃的C-酰化

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应(1)反应通式第九十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（2）反应机理第九十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第九十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（3）影响因素①酰化剂的影响I.酰化剂的影响acylatingagentsbesidesacylhalidesare:aromaticandaliphaticcarboxylicacids,anhydrides,ketenesandesters.acyliodidesareusuallythemostreactive,whileacylfluoridesaretheleastreactive(I>Br>Cl>F)第一百页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二ii酰化剂结构的影响

第一百零一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第一百零二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物第一百零三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二②被酰化物的影响substratesthatundergotheFriedel-Craftsalkylationarealsoeasilyacylated

andinmostcaseselectron-richsubstrates.nopolyacylatedproductsareobserved,since,aftertheintroductionofthefirstacylgroup,thesubstratebecomesdeactivated;第一百零四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二unprotectedLewisbasicfunctionalgroups(e.g.,amines)arepoorsubstrates,sincetheacylationwillpreferentiallytakeplaceonthesefunctionalgroupsinsteadofthearomaticring;第一百零五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二③催化剂的影响mostoftenusedcatalystsare:AlX3,lanthanidetriflates,zeolites,proticacids(e.g.,H2SO4,H3PO4),FeCl3,ZnCl2,PPA;unlikeinthealkylations,Friedel-Craftsacylationsrequiresubstantialamountsofcatalyst(slightlymorethanoneequivalent),sincetheacylatingagentitselfcoordinatesoneequivalentofLewisacid,andthereforeexcessisneededtoobservecatalysis;第一百零六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二OnedrawbackoftheFriedel-CraftsacylationisthattheLewisacidcatalystusuallycannotberecoveredattheendofthereaction,sinceitisdestroyedinthework-upstep.recentstudiesshowedthattheuseofheterogeneouscatalysts(mainlyzeolites)makesthisimportantreactionmorefeasibleonanindustrialscale.第一百零七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二④溶剂的影响

CCl4,CS2惰性溶剂最好选用.第一百零八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二2.Hoesch反应酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚第一百零九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（2）机理Hoesch-芳酮与Gattermann-芳醛类似，第一百一十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二（3）影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）第一百一十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）3.Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。第一百一十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第一百一十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二Gattermann-Kochformylation第一百一十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第一百一十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二(1)athighCOpressure(100-250atm)thereactionrateincreasessignificantlyandevennon-activatedaromatics(chlorobenzene,benzene)canbeformylated;(2)acarrier/activator(Cu2Cl2,TiCl4orNiCl2)forthecatalystisnecessaryatatmosphericpressure;however,noactivatorisneededathighpressure第一百一十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二(3)monosubstitutedsubstratesareformylatedalmostexclusivelyattheparaposition,butwhenthereisalreadyaparasubstituentpresentinthesubstrate,theformylgroupisintroducedattheorthoposition;(4)theneedforhighpressuresrendersthismethodmainlyusefultoindustrialapplications第一百一十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二(5)ThemaindrawbackoftheGattermannformylationwasthatitcalledfortheuseofanhydrousHCN,whichisaverytoxiccompound;(6)R.AdamsgenerateditinsitualongwithZnCl2byreactingZn(CN)2withHClinthepresenceofthearomaticsubstrate(Adamsmodification);第一百一十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二(7)OthermodificationsusedNaCNandCNBrsuccessfullyinsteadofHCN;(8)Aseriouslimitationofbothtitlereactionsisthattheycannotbeusedfortheformylationofaromaticaminesduetonumeroussidereactions.第一百一十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二4Vilsmelier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应第一百二十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第一百二十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二

反应机理

Vilsmeier-Haackformylation

第一百二十二页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第一百二十三页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二例第一百二十四页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第一百二十五页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二(1)theVilsmeierreagentispreparedfromanyN,N-disubstitutedformamidebyreactingitwithanacidchloride(e.g.,POCl3,SOCl2,oxalylchloride);(2)mostoftenthecombinationofDMFandPOCl3isusedandtheresultingVilsmeierreagentisusuallyisolatedbeforeuse;第一百二十六页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二(3)mostlyelectron-richaromaticorheteroaromaticcompoundsaswellaselectron-richalkenesand1,3-dienes11aresubstrates;(4)thetransformationisregioselectivefavoringthelessstericallyhinderedposition.第一百二十七页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二5Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。

第一百二十八页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第一百二十九页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二第一百三十页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二(1)itistheonlyelectrophilicaromaticsubstitutionreactionthatoccursunderbasicconditionsinaproticsolvent;(2)phenols,naphthols,alkyl-,alkoxy-,andhalogenatedphenols,salicylicacidderivatives,heterocyclicphenolssuchashydroxyquinolinesandhydroxypyrimidines,aswellaspyrrolesandindolesundergoformylationunderthereactionconditions;第一百三十一页，共一百四十九页，编辑于2023年，星期二(3)theregioselectivityisnothigh,butortho-formylproductstendtopredominate;(4)whentheortho-positionisalreadysubstituted,para-formylphenolsareobtained(5)whenthereactionisconductedinthepresenceofcyclode