抗癫痫药和抗惊厥药中枢药理课件

第22章抗癫痫药和抗惊厥药1第一页，编辑于星期一：十八点九分。第一节抗癫痫药Antiepilepticdrugs2第二页，编辑于星期一：十八点九分。思考题2.应用抗癫痫药的注意事项1.各型癫痫发作的最佳药物及次选药物。3第三页，编辑于星期一：十八点九分。我国癫痫患病率7‰，全国癫痫患者约800万之多，每年有40万新发病人。9岁以内患者达38.5%，10岁到29岁年龄组近40%。大发作约占80%。??原因：脑损伤、肿瘤、颅内炎症、患者智力发育异常、出生时非顺产、婴幼儿期发热惊厥等约占50％；遗传因素30～40％、原因不明等占10％。4第四页，编辑于星期一：十八点九分。癫痫：大脑局部病灶处的N元异常高频率放电并向周围正常组织扩散所致的慢性脑疾病。特点：突然性、反复发作－运动、感觉、意识、植物神经(亢进)、精神等障碍。EEG异常分类：局限性发作全身性发作单纯性～（局部）复合性～（精神运动性）局限性～继发大发作失神性（小发作）肌阵挛性发作强直-阵挛性（大发作）癫痫持续状态（>1h）5第五页，编辑于星期一：十八点九分。治疗方法?珈玛刀手术:治愈率较低，为3％?药物：西药、中药、中西药结合?效果：减少或阻止复发预防和根治效果较差。6第六页，编辑于星期一：十八点九分。苯妥英钠phenytoinsodium,大仑丁作用及应用作用1.抗癫痫作用：大发作、局限性发作-首选2.镇痛作用：三叉N痛、舌咽N痛3.抗心律失常作用：快速型室性心律失常机制：阻止Na+内流、Ca2+内流；阻止K+外流；↑脑内GABA能N功能。1.抑制异常高频放电向周围正常组织扩散－－－阻Ca2+内流→↓PTP。7第七页，编辑于星期一：十八点九分。强直后增强（posttetanicpotentiation，PTP）?突触前末梢在接受反复高频电刺激（强直刺激）后→突触后电位↑（PTP）。2+Ca积累→?强直刺激→突触前神经元2+?胞质内钙结合点全被占据，游离Ca浓度?持续升高→末梢持续释放神经递质→PTP?8第八页，编辑于星期一：十八点九分。药物抑制突触传递的PTP－阻止异常放电向正常组织扩散猫；脊髓保留腹根、背根，刺激背根，从腹根引出电位：对照强直刺激PTP试药组强直刺激PTP苯妥英钠40mg/Kg9第九页，编辑于星期一：十八点九分。2.抑制病灶的高频放电－↑脑内GABA能N功能①抑制神经末梢摄取GABA、诱导GABA－－R增加→↑Cl内流→突触后膜超极化→突触后抑制→抑制高频放电+②阻止K内流（大剂量）→延长APD和ERP：3.膜稳定作用－阻Na+内流、阻Ca2+内流①阻断电压依赖性钠通道→Na+内流↓或关闭→AP不易产生;②阻断电压依赖性钙（L、N）通道→流↓→递质释放↓、IPSP（抑制性突触后电位）→抑10制突触传递2+Ca内第十页，编辑于星期一：十八点九分。③对钙调素激酶系统的影响：a.抑制钙调素激酶活性→抑制突触传递；+2+b.↓兴奋性谷氨酸→阻止Na、Ca内流↓；c.抑制突触后膜磷酸化反应→阻止递质与受体结合产生的去极化反应11第十一页，编辑于星期一：十八点九分。体内过程1.吸收后迅速分布于脑组织。口服吸收慢（6～10d）且不规则，剂量个体化，血药浓度监测。静脉缓注（癫痫持续状态）。2.MEC，10～20μg/ml；<10μg/ml零级动力学消除；>10μg/ml一级动力学消除;>20μg/ml可引起毒性反应。3.血浆蛋白结合率高（85～90％）。不良反应及注意事项1.与剂量有关的毒性反应：>20μg/ml－晕、共济失调、眼球震颤，小脑萎缩、精神错乱（>40μg）、昏睡、昏迷12（>50μg）。静注过快－心律失常、BP↓。第十二页，编辑于星期一：十八点九分。2.慢性毒性：齿龈增生(预防措施)、外周神经炎；男性乳房肿大、多毛、淋巴结肿大；低钙血症、软骨病、佝偻病（VitD）；巨幼红细胞性贫血3.过敏反应皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血、肝损害等（查血常规、肝功）4.致畸反应药物相互作用为肝药酶诱导剂联合用药应调整剂量13第十三页，编辑于星期一：十八点九分。卡马西平carbamazepine、酰胺咪嗪1.抗癫痫：广谱。复合性局限性（首选）、单纯性局限性、大发作有效；小发作有效（？）机制：①阻止钠、钙通道→↓神经元兴奋性、↑ERP；②↑GABA传递功能→抑制病灶放电2.镇痛作用三叉N痛、舌咽N痛3.其他：对尿崩症、躁狂症有效不良反应骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少、血小板较少）。肝脏损害。为肝药酶诱导剂14第十四页，编辑于星期一：十八点九分。苯巴比妥phenobarbital鲁米那抗癫痫作用：抑制病灶放电及向周围正常组织扩散－①作用于突触后膜上的GABA-R→↑Cl内流→↑图触后抑制；②抑制突触前膜对钙离子的摄取→↓钙依赖性的神经递质（NA、Ach、谷氨酸）释放；③阻断钠、钙（L、N型）通道用于：癫痫大发作、癫痫持续状态（多用戊巴比妥钠iv）；单纯性局限性发作、精神运动性发作有效。15第十五页，编辑于星期一：十八点九分。乙琥胺ethosuximide?抑制钙通道（T）－癫痫小发作首选。?其它类型无效。?粒细胞减少、再生障碍性贫血16第十六页，编辑于星期一：十八点九分。丙戊酸钠sodiumvalproate广谱。大小混合发作首选，对大发作、小发作、复杂部分性发作有效。?机制：阻止病灶异常放电。?①↑GABA能神经突触后抑制。?抑制GABA转氨酶和琥珀酸脱氨酶→↓GABA代谢→↑GABA;?↑谷氨酸脱羧酶活性→↑GABA；?↑突触后膜对GABA反应性?②阻断钠、钙通道(L)17?注意：肝毒性、血小板减少、出血时间延长?第十七页，编辑于星期一：十八点九分。苯二氮卓类地西泮－癫痫持续状态（首选,iv）；硝西泮－癫痫小发作（肌阵挛性发作、婴儿痉挛效好）氯硝西泮－广谱。小发作、持续状态iv↑GABA能神经传递功能和突触后抑制18第十八页，编辑于星期一：十八点九分。其它氟桂利嗪（flunarizine）:广谱，阻断钙通道（T、L）、钠通道，用于各型癫痫。抗痫灵（antiepilepsirin）：我国合成。广谱，大发作效好。与↑脑内5－HT有关。拉莫三嗪（lamotrigine）：新型，广谱，阻断钠通道－抑制病灶放电。单用于大发作、与其它药合用治疗难治性癫痫、亦可作为局限性发作的辅助药物。托吡嗪（topiramate）：新型，广谱，阻断钠通道、↑GABA能神经功能、抑制谷氨酸介导的兴奋效应。用于局限性和大发作，与其它抗癫痫药合用于难治性癫痫有致畸作用，孕妇禁用。19第十九页，编辑于星期一：十八点九分。【用药注意事项】1.根据发作类型选药2.单纯性发作选用一种药物；混合型在一种药效差时，可联合用药3.剂量：由小剂量始，逐渐增加剂量；剂量个体化4.不可突然停药；不可随意更换药物5.孕妇禁用、检查血象、肝功。20第二十页，编辑于星期一：十八点九分。类型大发作大、小混合发作单纯局限性复合性局限性小发作药物苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠丙戊酸钠苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥卡马西平、、丙戊酸钠乙琥胺、丙戊酸钠、卡马西平、硝西泮、氯硝西泮、卡马西平、苯巴比妥地西泮、苯巴比妥、氯硝西泮硝西泮硝西泮21精神运动性持续状态肌阵挛性婴儿痉挛第二十一页，编辑于星期一：十八点九分。第三节抗惊厥药22第二十二页，编辑于星期一：十八点九分。硫酸镁（MagnesiumSulfate）1.