慢性阻塞性肺疾病诊治进展课件

慢性阻塞性肺疾病诊治进展1963年William首先提出COPD1995年ATS：《COPD诊治指南》1997年我国《慢性阻塞性肺疾病诊治规范（草案）》2001年美国NHLBI和WHO《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease，GOLD）2002年我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》2004年ERS/ATS共同制定《COPD诊断和治疗新指南》2006年

ERS/ATS共同制定《COPD诊断和治疗新指南》、美国NHLBI和WHO的GOLD

2007年我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》2009年ERS/ATS共同制定《COPD诊断和治疗指南》2011年

ERS《COPD防治全球策略》、美国NHLBI和WHO的GOLD

2013年ERS《COPD防治全球策略》2013年我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2013年修订版）2013年美国NHLBI和WHO的GOLD2014年美国NHLBI和WHO的GOLD

慢性阻塞性肺疾病全球倡议©2014GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease一、COPD的诊断标准症状慢性咳嗽气短危险因素暴露

烟草

职业

室内/室外污染肺功能检查：

确诊COPD的必需检查COPD的诊断咳痰

GOLD2011-P10１、病史有呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰并/或有危险因素暴露史的患者应考虑诊断为COPD。肺功能检查是诊断的必备条件，用支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%可确定为持续存在的气流受限。2011年有呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰且有危险因素暴露史的患者应考虑诊断为COPD。肺功能检查是诊断的必备条件，用支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%可确定为持续续存在的气流受限。2013年除了部分由哮喘发展成COPD外，没有危险因素暴露史的患者罕见。GOLD2011&2013肺功能测定指标是诊断COPD的金标准存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件用支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%可确定为不完全可逆性气流受限年龄因素：＜40岁……。＞65岁……。肺功能级别不同，发生急性加重的频率、住院率及病死率有明显差异7肺功能检查COPD“严重程度”分级I级（轻度）

FEV1/FVC<70%FEV1

≥

80%

预计值II级（中度）

FEV1/FVC<70%50%

≤FEV1<

80%

预计值III级（重度）

FEV1/FVC<70%30%

≤FEV1

<50%

预计值IV级（极重度）

FEV1/FVC<70%FEV1

<30%

预计值

或FEV1<50%预计值伴有慢性呼吸衰竭

Chapter2DiagnosisandAssessment

Considerationsinperformingspirometry(Table2.3).(increasefrom100to150ml)

BothFVCandFEV1shouldbethelargestvalueobtainedfromanyof3technicallysatisfactorycurvesandtheFVCandFEV1valuesinthesethreecurvesshouldvarybynomorethan5%or150mlwhicheverisgreater.(page12)PropertyofGlaxoSmithKline二、COPD病情严重程度评估气流受限程度、对患者健康状况的影响、未来不良事件的风险（如急性加重、住院或死亡），从而指导治疗I:轻度FEV1≥80%II:中度FEV1<80-50%III:重度FEV1<50-30%

IV:极重度FEV1<30%慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD指南避免风险的因素；接种疫苗

按需加入短效支气管扩张剂

常规加入一个或多个长效支气管扩张剂加康复治疗若有反复急性发作，加吸入糖皮质激素如有慢性呼吸衰竭加长期氧疗；考虑手术治疗BODE评分四项综合指标建立一个多因素分级系统(BODE)－－更全面的比FEV1更好的反映COPD预后的标准Celli,NEJM,2004,350;10050—23--45--67--10BODEIndex与生存率COPD病情严重程度评估方法GOLD2006&20111515（急性加重史）风险2或2次以上或1次住院

10症状（mMRC或CAT）呼吸困难

（气流受限的GOLD分类）

风险

4

3

21mMRC0-1CAT<10mMRC≥2CAT≥

10

GOLD2014版：慢阻肺综合评估1无住院史1616（急性加重史）风险2或2次以上或1次住院

10症状（mMRC或CAT）呼吸困难

（气流受限的GOLD分类）

风险

4

3

21mMRC0-1CAT<10mMRC≥2CAT≥

10

GOLD2014版：慢阻肺综合评估2无住院史CAT从不咳嗽一点痰也没有没有任何胸闷的感觉爬坡或上1层楼梯时，没有气喘的感觉在家里能够做任何事情尽管有肺部疾病，但对外出很有信心睡眠非常好精力旺盛012345012345012345012345012345012345012345012345总是在咳嗽有很多很多痰有很严重的胸闷感觉爬坡或上1层楼梯时，感觉严重喘不过气来在家里做任何事情都很受影响由于有肺部疾病，对离开家一点信心都没有由于有肺部疾病，睡眠相当差一点精力都没有注：数字0-5表示严重程度，请标记最能反映你当前情况的选项，

在方格中打X，每个问题只能标记1个选项17CAT评分与COPD患者临床表现之间的关系CAT评分影响程度根据CAT区分患者的主要临床表现>30非常严重已不能从事任何活动,生活困难20-30严重已不能从事大部分活动,做每件事都很费力10-20中等COPD成为患者最严重的问题之一<10轻微大部分时间都很正常,已无法胜任1-2件喜欢从事的事情.在运动或进行重体力活动时出现气促黄绍光,呼吸新视野2011;4(1)CAT：COPD评估测试mMRC（modifiedMedicalResearchCouncilScale,

（改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表）：评估COPD患者呼吸困难程度0级：只有在剧烈活动时感到呼吸困难；1级：在平地快步行走或上坡时有气短；2级：由于呼吸困难比同龄人步行得慢或需要停下来休息；3级：在平地上步行100m或数分钟后需要停下来喘气；4级：明显的呼吸困难而不能离开房屋或者当穿脱衣服时呼吸困难。

2020（急性加重史）风险2或2次以上或1次住院

10症状（mMRC或CAT）呼吸困难

（气流受限的GOLD分类）

风险

4

3

21mMRC0-1CAT<10mMRC≥2CAT≥

10

GOLD2014版：慢阻肺综合评估无住院史mMRC和CAT的比较内容范围与SGRQ相关性方法较复杂简便中等（R=0.53）0-4分强（R=0.80）0-40分仅有呼吸困难咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难及睡眠等

8项内容CATmMRCHajiroT,etal.RespirMed.2000;94(9):841-6.JonesPW,etal.EurRespirJ.2009;34(3):648-54.CAT与mMRC选择？mMRC（改良的英国医学研究委员会呼吸问卷）：呼吸困难对患者活动能力的影响；CAT（COPD评估测试）：覆盖COPD对患者日常生活和身心健康的影响；CCQ（COPD临床问卷）：对症状，功能和精神状态评分；症状评估方法同与异2323（急性加重史）风险2或2次以上或1次住院

10症状（mMRC或CAT）呼吸困难

（气流受限的GOLD分类）

风险4

3

21mMRC0-1CAT<10mMRC≥2CAT≥

10

GOLD2014版：慢阻肺综合评估3无住院史2424（急性加重史）风险2或2次以上或1次住院

10症状（mMRC或CAT）呼吸困难

（气流受限的GOLD分类）

风险

4

3

21mMRC0-1CAT<10mMRC≥2CAT≥

10

GOLD2014版：慢阻肺综合评估无住院史COPD综合评估的合理性I:轻度FEV1≥80%II:中度FEV1<80-50%III:重度FEV1<50-30%

IV:极重度FEV1<30%慢性阻塞性肺疾病全球倡议GOLD指南避免风险的因素；接种疫苗

按需加入短效支气管扩张剂

常规加入一个或多个长效支气管扩张剂加康复治疗若有反复急性发作，加吸入糖皮质激素如有慢性呼吸衰竭加长期氧疗；考虑手术治疗ManageStableCOPD:PharmacologicTherapyPatientRecommendedFirstchoiceAlternativechoiceOtherPossibleTreatmentsASAMAprnor

SABAprnLAMAorLABAorSABAandSAMATheophyllineBLAMAor

LABALAMAandLABASABAand/orSAMATheophyllineCICS+LABAor

LAMALAMAandLABAorLAMAandPDE4-inh.orLABAandPDE4-inh

SABAand/orSAMATheophyllineDICS+LABAand/orLAMAICS+LABAandLAMAorICS+LABAandPDE4-inhorLAMAandLABAorLAMAandPDE4-inhCarbocysteineSABAand/orSAMATheophyllineSABA：短效β2-激动剂SAMA：短效抗胆碱能药物LABA：长效β2-激动剂LAMA：长效抗胆碱能药物ICS：吸入糖皮质激素PDE4i：磷酸二酯酶抑制剂三、COPD治疗药物及方案选择１、慢阻肺药物治疗的总体观点1可减轻症状，减少急性加重频率和严重程度，改善健康状况，增加运动耐量3每例慢阻肺患者均应进行个体化的药物治疗，根据病情严重程度、药物适应症和病人反应性来选择药物2至今为止，没有一种治疗药物可以延缓肺功能的长期下降2.支气管扩张剂的推荐/uploads/users/files/GOLD_Report_2011Dec30.pdf

抗胆碱能药物或者2受体激动剂，

长效制剂优于短效制剂（证据水平A）

基于疗效和副作用，

吸入性优于口服制剂（证据水平A）单一制剂未能改善症状，可以考虑

联合应用（证据水平B）一般不推荐使用茶碱——疗效较差和副作用多，——除非缺乏或患者无法支付其他长期治疗用支气管扩张剂支气管扩张剂联合使用

LABA和LAMA联用显示可显著增加肺功能，增加疗效，并减少单一支气管舒张剂增加剂量所致的副作用。

LAMA和LABA联用在预防AECOPD急性加重方面尚无可靠证据证明优于LAMA单独使用。/pipeline-overviewEurRespir

J

2013Dec;42(6):1484-94.LancetRespirMed2013；1：199-209

Chapter3TherapeuticOptions:Beta2-agonists

OLD–IndacaterolisanovelLABAwithadurationofactionof24hours.ItsignificantlyimprovesFEV1,dyspneaandhealthrelatedqualityoflife(EvidenceA)

NEW–

Indacaterolisaoncedailybeta2-agonistwithadurationofactionof24hours.Thebronchodilatoreffectissignificantlygreaterthanthatofformoterolandsalmeterol,andsimilartotiotropium(EvidenceA).Indacaterolhassignificanteffectsonbreathlessness,healthstatusandexacerbationrate(EvidenceB).Itssafetyprofileinsimilartoplacebo

。

茚达特罗、卡莫特罗、威兰特罗、阿福特罗

格隆溴铵、阿地溴铵、芜地溴胺。。。。治疗气流受限：支气管扩张剂

(吸入疗法)能倍乐噻托溴铵（LAMA）GOLD2013&2014吸入装置3、糖皮质激素使用的推荐FEV1<60%的患者，规例ICS能够改善症状、肺功能和生活质量并降低急性加重的风险急性发作常发而长效支气管扩张剂不能有效控制，推荐长期使用ICS

（证据水平A）Ｃ、Ｄ组，推荐长期应用ICS联合长效支气管扩张剂。不推荐长期单一应用OCS或ICS（证据水平A）

GOLD2013:SummaryofmostrelevantchangesChapter4ManagementofStableCOPDPatients-CorticosteroidsandPhosphodiesterase-4Inhibitors–Recommendations:

Page37,leftcolumn,insertbeforethelastbullet:Long-termtreatmentcontaininginhaledcortico-steroidsshouldnotbeprescribedoutsideoftheirindications,duetotheriskofpneumonia

andthepossibilityofaslightincreaseriskoffracturesfollowinglong-termexposure.(LokeYKetalRiskoffractureswithinhaledcorticosteroidsinCOPD:systematicreviewandmeta-analysisofrandomisedcontrol-trialsandobservationalstudies.Thorax2011Aug;66(8):669-708.骨质疏松：预防？治疗！临床试验使用含丙酸氟替卡松(如TORCH研究)药物治疗的患者中，报告发生肺炎的概率更高1,2观察性研究一项流行病学研究中，使用ICS是导致65岁以上COPD患者肺炎住院风险增加70%的危险因素3Meta分析使用ICS增加肺炎AE风险达34%41.CalverleyPMetal.NEnglJMed2007;356:775–789;2.CrimCetal.EurRespirJ2009;34:641–647.3.ErnstPetal.AmJRespirCritCareMed2007;176:162–166;4.DrummondMBetal.JAMA2008;300:2407–2416TORCH研究亚组分析：单独或联合LABA，氟替卡松均增加肺炎风险沙美特罗/氟替卡松沙美特罗氟替卡松安慰剂ICS与肺炎风险：3738韩国一项研究，纳入2000年1月1日至2005年12月31日期间的616例COPD患者。根据患者是否吸入糖皮质激素，及是否具有结核瘢痕，分为4组。卡普兰-迈耶曲线评估表明：使用ICS且有肺结核瘢痕的COPD患者罹患肺结核的风险增加。长期吸人ICS，应考虑增加结核复发的风险Jung-HyunKimetal:InhaledCorticosteroidIsAssociatedWithanIncreasedRiskofTBinPatientsWithCOPD.CHEST2013;143(4):1018–1024COPD的炎症反应对糖皮质激素相对不敏感Glucocorticoidsarethemosteffectiveanti-inflammatorytherapyformanychronicinflammatoryandimmunediseases,suchasasthma,butarerelativelyineffectiveinotherdiseasessuchaschronicobstructivepulmonarydisease(COPD)对许多慢性炎症及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮质激素是最有效的抗炎治疗，但对COPD，糖皮质激素相对无效COPDischaracterizedbycorticosteroidresistance,asevenhighdosesofcorticosteroidshaveaminimaleffectontheinexorabledeclineinlungfunctioninCOPDpatientsandhaveonlyasmalleffectinreducingCOPDexacerbationsCOPD的特点是对糖皮质激素抵抗，即使使用高剂量的糖皮质激素，对COPD患者无法改变的肺功能下降疗效甚微，且对减少COPD加重的疗效很小BarnesPJ.JSteroidBiochemMolBiol.2010.TonelloA,PoliG.MedicalHypotheses.2011吸入性糖皮质激素的副作用口腔念珠菌病对骨密度的影响尚无定论肺炎风险增加皮肤挫伤增加声音嘶哑4.磷酸二酯酶抑制剂选用/uploads/users/files/GOLD_Report_2011Dec30.pdf伴支气管炎的重度、极重度COPD患者，常发急性加重，而长效支气管扩张剂不能有效控制，磷酸二酯酶抑制剂能减少急性加重,下降15-20%（证据水平A）罗氟司特联合长效支气管扩张剂能改善肺功能（A类证据）磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂BrJPharmacol2011;163:53-67.Lancet2999;374:685-94.

茶碱类常见副作用：头痛、失眠、烧心、恶心、腹痛严重副作用：心律失常、癫痫大发作监测血浆茶碱浓度：安全浓度6-15ug/ml治疗作用:>5μg/ml副作用明显增加:>15μg/ml罗氟司特，虽无直接支气管扩张作用，但联合长效支气管扩张剂能改善肺功能，如能够改善应用噻托溴铵治疗的患者的FEV1。常见的副作用：恶心、食欲下降、腹痛、腹泻、睡眠障碍及头痛和茶碱不应同时应用。甲基黄嘌呤类药物能够在一定程度上扩张支气管，改善治疗稳定期COPD患者症状。与单用沙美特罗相比，将茶碱和沙美特罗合用，更能增加患者FEV1，缓解呼吸困难症状。低剂量的茶碱能够降低急性加重发生次数，但并不能改善肺功能。没有长效支气管扩展剂那么有效和耐受。当后者可获得且能够支付时，不建议使用甲基黄嘌呤。除非其它长效支气管舒张剂无效或不可获得（B级证据）（注：中国指南仍推荐小剂量规律治疗）©2014GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease茶碱支气管扩张剂是控制症状的核心推荐使用吸入剂型支气管扩张剂可以作为按需或者是规律使用来预防和减轻症状吸入长效支气管扩张剂使用方便，相对于短效剂型在维持症状缓解上更加有效相对于增加单药剂量而言，联合应用多种支气管扩张剂的效果更好，副作用的风险更低抗胆碱能药物、β2受体激动剂、茶碱或者联合用药的选择取决于

药物的可获得性、病人症状缓解和对副作用的反应支气管扩张剂GOLD

20134445减少小气道纤维化减缓疾病进程增加氧供应长效支气管扩张剂减轻气道炎症和全身炎症降低死亡率RHodder2010减轻呼吸困难&增加运动耐力减轻气道压迫和剪切力减少AECOPD降低过度充气和气体陷闭稳定气道抗炎性质增加黏液清除减少病毒负荷抗纤维化效应改善心脏功能缓解呼吸衰竭支气管扩张剂效应非支气管扩张剂效应支气管扩张剂长期应用在FEV1<60%预计值的COPD患者中，规律ICS能改善症状、肺功能，提高生活质量，减少急性加重的频率（A类证据）对于中度（B类证据）到极重度患者（A类证据）而言，联合ICS与长效β2受体激动剂，在改善肺功能、健康状态和减少急性加重方面比单药更有效。对肺部和全身炎症的疗效具有争议，在稳定期COPD的治疗中作用局限长期应用的剂量-效应关系和安全性尚不清楚，停药可能导致一些患者急性加重适应症之外不应长期处方吸入ICS，因会增加肺炎风险和长期使用有增加骨折风险的可能性糖皮质激素GOLD

201346疫苗：流感疫苗的应用可以减少COPD患者发生严重的疾病（如需住院的下呼吸道感染）和死亡（A类证据）抗生素：抗生素除用于治疗COPD感染性急性加重或其他细菌感染外，目前仍没有其他应用指征（B类证据）化痰药和抗氧化剂：许多长期研究评估COPD的常规化痰治疗，结果却是有争议的。N-乙酰半胱氨酸可能具有抗氧化作用，推测对反复急性加重的患者有一定的治疗作用（B类证据）PANTHEON研究显示对我国中重度COPD患者，长期应用N-乙酰半胱氨酸可有效预防急性发作，中度患者获益尤其明显。免疫调节剂和镇咳药：不推荐常规使用5、其他药物GOLD

201347

Chapter3TherapeuticOptions:

OtherPharmacologicTreatment–MucolyticsandAntioxidants

OLD–ThereissomeevidencethatinCOPDpatientsnotreceivinginhaledcorticosteroids,treatmentwithmucolyticssuchascarbocysteineandN-acetycysteinemayreduceexacerbations(EvidenceB).

NEW–ThereissomeevidencethatinCOPDpatientsnotreceivinginhaledcorticosteroids,treatmentwithmucolyticssuchascarbocysteineandN-acetycysteinemayreduceexacerbations(EvidenceB)althoughaCochranereviewshowedlittleornoeffectontheoverallqualityoflife.(page25)PropertyofGlaxoSmithKline其他抗炎治疗弹性蛋白酶抑制剂（Vernalis）p38有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）抑制剂核因子（NF）-κB抑制剂磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂促细胞分裂剂激活蛋白激酶抑制剂PPAR激活剂，炎症介质拮抗剂和趋化因子拮抗剂，多仍处于的研发阶段。临床研发中的中性粒细胞抑制剂6TNF-α

抑制剂在COPD中的研究汇总MateraM.G.etal.PulmonaryPharmacology&Therapeutics2010；23：121–128在COPD临床研发中的其他抗炎药物作用机制抗氧化剂：

COPD患者体内氧化应激，抑制HDAC2活性和表达,从而降低了患者

对激素的反应性,而抗氧化剂有可能逆转皮质类固醇抵抗。

谷胱甘肽的抗氧化剂相对较弱,且会被氧化应激灭活。大环内酯类：通过抑制NF-κB和其他转录因子来抑制炎症。

非抗生素类大环内酯药物(EM-703)可增加HDAC2活性,

逆转氧化应激所致的皮质类固醇抵抗。

目前多种非抗生素类大环内酯抗炎药物正在研发中。肺泡修复剂-paloarotene视网膜信号肽在肺泡基因中起有重要作用，肺泡修复时需要视网膜受体ｒRocheHoldingAG：

Paloarotene—治疗肺气肿的选择性视黄酸类激动剂动物试验：

能逆转香烟所致的炎症、结构和功能的损害，延缓肺气肿进展β-受体阻滞剂：COPD患者常常同时合并有心血管疾病（CVD），

β-受体阻滞剂在治疗CVD中具有重要的地位。基于予β-受体阻滞剂给COPD患者可能带来的不利影响而很少使用。近年来的研究表明，高度选择性β-受体阻滞剂可以减少AECOPD，

延长COPD患者生存期，对肺功能无明显影响[23-25]。但其安全性的争议，仍需通过大规模的临床随机对照研究来解决。他汀类药物（statins）：普伐他汀(普拉固)、洛伐他汀(美降之)、辛伐他汀（舒降之）、阿托伐他汀（立普妥）降脂药，有抗炎、抗氧化、抗凝血酶原及提高血管机能活力等在全身和肺局部循环炎症反应中发挥着重要的免疫调节作用。减少AECOPD次数，延缓FEV1下降速度，

改善凝血异常、降低肺动脉压、减少心血管并发症、降低死亡率[28]上述研究绝大部分为观察性研究，还需要更多的前瞻性随机

对照试验证明他汀类药物在COPD治疗中的作用。肺康复治疗（PulmonaryRehabilitation）是COPD患者的基础治疗之一，可以提高COPD患者的运动能力、肌肉力量，改善生活质量，减轻临床症状，减少住院次数和住院日。VogiatzisI研究发现，肺康复治疗可以改善COPD患者肌纤维重塑，调节Ⅰ、Ⅱ型肌纤维的比例，增加6分钟步行距离[20]。PasquaF对重度COPD患者的小样本研究提示，肺康复治疗可以给此类患者带来益处[21]。PereiraED研究发现肺康复治疗还可以改善COPD患者的认知能力[22]。

运动强度的选择运动试验终止原因靶心率（最大心率%）靶MET值（最大MET%）呼吸急促，最大心率末达到75%~85%70%~85%达到最大心率65%~75%50%~70%心血管原因60%~65%40%~60%除以心率控制外，还应增加呼吸症状控制，即运动后不应出现明显气短、气促（即以仅有轻度至中度气短、气急为宜）或剧烈咳嗽。59经支气管镜肺减容术阻断肺气肿所在部位的肺组织气体进入，使病肺组织萎陷，纤维化，使健康肺组织膨胀空间加大，通气血流比改善，恢复肺的部分肺功能，从而改善病人的症状，达到肺减容的目的。封闭剂和生物制剂活瓣气管内活瓣（EndobronchialValves，EBV）技术：

通过气管内放置单向活瓣治疗重度肺气肿。SciurbaFC发表的研究表明，该技术治疗重度不均一性肺气肿时，改善肺功能、增加运动耐力、减轻临床症状，代价：AECOPD次数增多，活瓣远端肺炎和咯血发生率增加[29]。

技术仍有待进一步循证学证据支持！

[N

Engl

J

Med

2010,

363(13):1233]。ManageStableCOPD:PharmacologicTherapyPatientRecommendedFirstchoiceAlternativechoiceOtherPossibleTreatmentsASAMAprnor

SABAprnLAMAorLABAorSABAandSAMATheophyllineBLAMAor

LABALAMAandLABASABAand/orSAMATheophyllineCICS+LABAor

LAMALAMAandLABAorLAMAandPDE4-inh.orLABAandPDE4-inh

SABAand/orSAMATheophyllineDICS+LABAand/orLAMAICS+LABAandLAMAorICS+LABAandPDE4-inhorLAMAandLABAorLAMAandPDE4-inhCarbocysteineSABAand/orSAMATheophyllineSABA：短效β2-激动剂SAMA：短效抗胆碱能药物LABA：长效β2-激动剂LAMA：长效抗胆碱能药物ICS：吸入糖皮质激素PDE4i：磷酸二酯酶抑制剂62COPD的表型（Phenotypes）表型环境基因临床表现治疗反应疾病进展Clinical sex,asthma,atopy malnutrition coughandsputum comorbidities frequentexacerbations rapiddeclineinFEV1Biomarkers serum,airway,FeNOImaging CTscan(airways,emphysema)合并症患者预后慢阻肺的生物标记物?生物标记物的选用标准：参与疾病的发病机制与临床表现相关干预后，可出现相应的改变慢阻肺可能的生物标记物：血清：PCT、CRP、TNF-α、WBC、IL-6、SP-D、LT-B4、瘦素、肌钙蛋白、

纤维蛋白原、sICAM-1、calprotectin、fetuin-A、CC-16、desmosine、ACE的D等位基因或D纯合子(与亚洲慢阻肺相关)痰：IL-8、MMP-9、INF-γ诱导蛋白-10(IP-10)、Neopterin、Nc呼出气冷凝物(EBC)：pH、H2O2、IP-10、新喋呤、FENO除了病情的综合评估外，是否要对药物的个体化治疗做评估？可否结合确切的分子标记物？遗传、表观遗传、表观基因组发现或突破？表型制定规范化的诊治方案？慢阻肺的遗传因素慢阻肺的表观遗传因素吸烟与慢阻肺相关，但并非所有吸烟者均进展成慢阻肺，

除了遗传因素外，尚可能与表观遗传等因素相关DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等可能在慢阻肺发病中起作用

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是调控促炎细胞因子的关键酶；乙酰化/去乙酰化平衡，在慢阻肺发病中起重要作用2013年西班牙慢阻肺指南PrimCareRespirJ.2013Mar;22(1):117-21.慢阻肺分类：表型+急性加重进行四分法PrimCareRespirJ.2013Mar;22(1):117-21.A:急性加重少（≤1次/年）的

伴肺气肿表型或慢支表型B：慢阻肺-哮喘重叠表型者，C：急性加重频繁（≥2次/年）的伴肺气肿表型者D：急性加重频繁（≥2次/年）的伴慢支表型患者评估慢阻肺严重性和疾病控制程度PrimCareRespirJ.2013Mar;22(1):117-21.多维指数评估体系

含BODE指数CAT评估疾病控制mMRC评估严重程度基于慢阻肺临床表型和严重程度的药物治疗PrimCareRespirJ.2013Mar;22(1):117-21.2013年捷克慢阻肺诊治指南BiomedPapMedFacUnivPalackyOlomoucCzechRepub.2013Jun;157(2):189-201.2013年捷克慢阻肺诊治指南BiomedPapMedFacUnivPalackyOlomoucCzechRepub.2013Jun;157(2):189-201.

捷克慢阻肺四步法阶梯治疗方案BiomedPapMedFacUnivPalackyOlomoucCzechRepub.2013Jun;157(2):189-201.表型特异性治疗捷克慢阻肺表型BiomedPapMedFacUnivPalackyOlomoucCzechRepub.2013Jun;157(2):189-201.

捷克慢阻肺四步法治疗中的表型（6种）靶向治疗BiomedPapMedFacUnivPalackyOlomoucCzechRepub.2013Jun;157(2):189-201.GOLD2013.CarreiroA,etal.RevPortPneumol.2013;19(3):106-113Thesegoalsshouldbereachedwithminimalsideeffectsfromtreatment,aparticularchallengeinCOPDpatientsbecausetheycommonlyhavecomorbiditiesthatalsoneedtobecarefullyidentifiedandtreatment.

上述目标（减少当前症状和降低未来风险）的达成需要同时使治疗的不良反应最小，这对于COPD患者而言是一大挑战，因为他们通常合并其他疾病，同样需要仔细判断和治疗1葡萄牙一项研究显示：96.5%COPD患者至少合并一种其他疾病2代谢性疾病（糖尿病等）心血管病呼吸系统疾病焦虑/抑郁骨关节性疾病其他百分比（%）长期治疗的安全性也是COPD患者

临床管理需要关注的问题756、依据病情降级治疗?LAMA基础上加用LABAICSCOPD逐级治疗长效支气管扩张剂LAMA或LABA+++罗氟司特降级治疗

四、AECOPD评估与治疗COPD急性加重定义指在COPD自然病程中发生的事件，特征为患者的基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰改变超过日常的波动范围，为急性发作，可能需要改变常规药物治疗。

GOLD2006版COPD急性加重是指一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。

GOLD2011修订版GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2011）两种常用的急性加重定义方法

基于症状vs

基于事件*研究显示有~50%的急性加重未被报告目前大部分专家建议两种方法结合使用，可避免漏诊定义优点缺点基于症状从“患者报告的结果(PROs)”的角度出发，基于患者症状的变化通过回顾分析患者症状日记卡，发现尚未报告的COPD急性加重依从性差回顾性信息基于事件直接易于统计常用于COPD临床研究受限于患者对于急性加重的识别能力及健康医疗资源的可获得性可能低估COPD急性加重频率*TrappenburgJCA,etal.EurRespirJ.2011;37:1260-8.WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):1–24COPD患者出现呼吸困难、痰量增加、脓痰中的一项(Anthonisen型)(AnthonisenⅡ型)(AnthonisenⅠ型)COPD患者同时出现呼吸困难、痰量增加、脓痰三个症状

COPD患者出现呼吸困难、痰量增加、脓痰中的二项AECOPD的分型急性加重的分级轻度患者通过增加药物的使用能自行处理

中度患者已经增加了药物的使用，还需要额外的就医寻求帮助重度患者感觉到症状有明显并且（或）快速的恶化，

需要住院治疗RobertoRodriguez-Roisin,MD.TowardaConsensusDefinitionforCOPDExacerbations.

CHEST2000;117:398S–401S年龄＜65岁FEV1＞50%预计值发作＜4次/年没有并发症FEV1＜50%预计值发作≥4次/年缺血性心脏病家庭氧疗长期口服强的松简单型AECOPD复杂型ECOPD阿莫西林强力霉素

二代/三代头孢菌素

新大环内酯类TMP/SMX氟喹诺酮阿莫西林/克拉维酸加拿大胸科学会CanRespirJVol15SupplAJanuary/February20082008年ATS将患者直接分为简单型、复杂型慢阻肺患者的症状本身即存在波动，可随着不同时间、不同季节和活动量而变化，究竟什么是日常变异范围，如何判断是否超出日常变异实属困难患者和医生主观差异导致对临床症状的理解和判断不一致。由于对疾病认知程度远远不足，患者一般不会主动向医生报告疾病的急性加重情况，即使医生主动询问，患者也难以明确回答。何况不同患者的主观感觉差别很大，不同医生对症状的理解和判断也不一致不同严重程度的急性加重，可能导致未来风险评估的差异。仅通过既往急性加重频率对患者进行分组，而忽略急性加重的严重程度，则会低估患者的风险急性加重的诊断完全依赖于临床症状，缺乏客观的标志物AECOPD诊断和病情评估面临的困惑慢性阻塞性肺疾病评估论坛专家组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(6):476-478.GOLD2001，GOLD2003GOLD2006,GOLD2009GOLD2011，GOLD2013，GOLD2014临床症状持续恶化或出现临床症状之前急性加重或住院次数目前的治疗方案FEV1严重程度临床症状持续恶化或出现临床症状之前急性加重或住院次数合并症目前的治疗方案FEV1严重程度临床症状持续恶化或出现临床症状之前急性加重或住院次数合并症目前的治疗方案先前使用机械通气2001~2014

GOLD：AECOPD病情评估的评价——基于患者的病史判断GOLD2001，GOLD2003，GOLD2006,GOLD2009，GOLD2011，GOLD2013，GOLD20142001GOLD指南-历程200320062009201120132014GOLD2001，GOLD2003GOLD2006,GOLD2009GOLD2011，GOLD2013，GOLD2014辅助呼吸肌参与呼吸运动胸腹矛盾呼吸新出现中央性发绀或持续恶化外周水肿血流动力学不稳定右心衰竭警觉性降低辅助呼吸肌参与呼吸运动胸腹矛盾呼吸新出现中央性发绀或持续恶化外周水肿血流动力学不稳定精神状态恶化GOLD2001，GOLD2003，GOLD2006,GOLD2009，GOLD2011，GOLD2013，GOLD20142001~2014

GOLD推荐AECOPD病情评估的评价——基于患者的临床体征严重程度2001GOLD指南-历程200320062009201120132014

依据患者临床症状判断其病情严重程度，选择不同治疗场所轻度极重度慢性急性加重早期、病情较轻的患者症状明显加重重度慢阻肺出现新体征或原有体征加重有严重伴随疾病初始治疗方案失败高龄诊断不明确院外治疗无效或条件欠佳严重呼吸困难，对初始治疗反应不佳意识障碍经氧疗和无创通气仍低氧血症，并持续或呈进行性恶化；和(或)高碳酸血症无缓解或恶化；和(或)严重呼吸性酸中毒无缓解或恶化ICU治疗中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4)：1-10.中、重度病情严重程度虽然，GOLD2001~2014年一直推荐对AECOPD患者病情评估的评价基于患者的病史、严重程度，并且也进行部分适当微调但遗憾的是，也没有提出相关AECOPD病情评估的主要标准或缺乏客观的标志物AECOPD潜在住院的临床指征临床症状显著增加，如静息状态下呼吸困难加重初始AECOPD治疗失败潜在的严重COPD严重合并症(如心衰、新发的心律失常)急性加重频发老年家庭支持治疗无效GOLD2014GOLD-2014推荐AECOPD患者的住院指征入住ICU潜在的临床指征严重呼吸困难，对初始急诊治疗无充分的临床应答精神意识改变(混乱、嗜睡、昏迷)尽管采用吸氧和无创急性通气，患者仍持续或恶化低氧血症(Pa02＜40mmHg)和/或严重呼吸酸中毒(pH＜7.25)侵入性机械通气血流状态不稳定患者，需使用升压药治疗GOLD-2014推荐AECOPD患者的ICU指征GOLD2014ExpertRevRespirMed.2013Apr;7(2Suppl):33-41.ExpertRevRespirMed.2013Apr;7(2Suppl):33-41.BurgeS：AE评估——以治疗方案为基础的分级方案COPD急性加重期的处理GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease(Revised2011).表5.4重度但非危及生命的急性加重的管理*评估症状的严重度、血气、胸片吸氧治疗，获取系列动脉血气分析结果支气管扩张剂：增加剂量和/或提高速效支气管扩张剂的使用频率速效β2-激动剂与抗胆碱能制剂联用使用储雾罐或空气驱动的雾化器增加口服或静脉注射的激素有细菌性感染的表现时，考虑使用抗生素（口服或偶尔静脉注射）考虑无创机械通气在任何时候都应：监测液体平衡和营养考虑皮下注射肝素或低分子量肝素识别并治疗相关状况（如心衰，心律失常）密切监测患者的病情糖皮质激素疗程LeuppiJD，etal.JAMA,2013,309(21)：2223-31.2013版2014版泼尼松30-40mg/d，10-14天泼尼松40mg/d连续5天（B类证据,REDUCE研究：糖皮质激素治疗AECOPD短疗程5天和常规疗程14天的急性加重率、死亡率、FEV1改善无差异），尽管没有充足的数据得出确切的结论关于最佳的激素治疗AECOPD持续时间95AECOPD新型的诊断和治疗研究分子生物学方法检测细菌基因，揭示AECOPD微生物感染的多样性、疾病严重程度，并指导治疗药物的应用。依据AECOPD临床表型和生物标志物，预测和指导AECOPD治疗:“表型－特异性AECOPD处理。AECOPD按照不同表型进行治疗：①“嗜酸细胞”型表型：进行AECOPD的激素的定向目标治疗（TargetedCorticosteroidTherapyforCOPD）②“细菌”型表型：进行抗生素的目标定向治疗（TargetedAntibioticTherapyforCOPD）。

BrightlingCE.BiomarkersthatPredictandGuideTherapyforExacerbationsofChronicObstructivePulmonaryDisease.AnnAmThoracSoc2013,10:S214–S219,COPD的综合全面评估/uploads/users/files/GOLD_Report_2011Dec30.pdfA组-低危，症状较少

典型的GOLD1或2级（轻度或中度气流受限）和/或急性加重0-1次/年mMRC0-1或CAT<10D组-高危，症状较少

典型的GOLD3或4级（重度或极重气流受限）和/或急性加重2次/年mMRC2或CAT10B组-低危，症状较多

典型的GOLD1或2级（轻度或中度气流受限）和/或急性加重0-1次/年mMRC2或CAT10C组-高危，症状较少典型的GOLD3或4级（重度或极重气流受限）和/或急性加重2次/年以及mMRC0-1或CAT<10合并症评估？心血管疾病、骨骼肌功能障碍、代谢综合征、骨质疏松、抑郁、肺癌、低体重、营养不良等，合并症影响住院和死亡风险的独立危险因素！合并症未参与风险评估系统，亦未提出治疗建议。AECOPD并发症管理住院的AECOPD深静脉血栓和肺栓塞的风险增加，应加强预防血栓发生的措施。AECOPD患者并发肺栓塞的发病率高达24.7%。未经治疗的肺栓塞,病死率几乎为30%。低血压和/或高流量吸氧后PaO2不能升至60mmHg以上常提示肺PE可能AECOPD并发肺栓塞的原因:(1)低氧血症导致继发性红细胞增多使血液黏稠度增加、血小板功能异常;(2)AECOPD患者并发肺源性心脏病时常伴有右室壁栓子形成(3)AECOPD患者的心肺储备功能差,体力活动受限,长期卧床,深静脉血栓发病率增加三大并发症：慢性呼衰、自发性气胸以及慢性肺源性心脏病支扩是中重度COPD患者全因死亡率增加的独立危险因素AmJRespirCritCareMed.2013Apr15;187(8):823-31：入选GOLDⅡ级99例，GOLDⅢ级85例，GOLDⅣ级17例；115（57.2％）名患者出现支气管扩张，随访48月99COPD合并支气管扩张症的治疗：COPD治疗方案不变，某些患者需要更积极或延长抗生素使用时间。支气管扩张症合并COPD的治疗：应在支气管扩张治疗的基础上，加用常规慢阻肺治疗；长期口服抗生素还是使用支气管扩张剂或吸入糖皮质激素预防加重尚无定论急性加重的预防：更长疗程的抗生素治疗，或吸入支气管扩张剂、或吸入激素，意义不明确Thorax2000;558(3):635-42AmJRespirCritCareMed2004;1704:400-7AmJRespirCritCareMed2013Apr15;187(8):823-31来自COTE研究:图示本研究中患病人数超过总研究人数10%的合并症，

气泡的大小表示了该合并症的患者的多少,

离中心(Death)越近,则表示该合并症与死亡关联越强。

完全在虚线圆圈内的气泡所代表的合并症P值有统计学意义。

五、哮喘和慢阻肺重叠综合征

AsthmaCOPDOverlapSyndromeCOPD与哮喘各有特点，经常并发1031032014版GOLD新增第七章GOLD2014.Updated2014哮喘和慢阻肺重叠综合征ACOS104104

Updated2014Updated20142014年5月6日GINA2014修订版中首次发表由GINA和GOLD科学委员会联合起草的“哮喘和COPD重叠综合征（ACOS）”ACOS的定义

ACOS的定义,是在哮喘和慢阻肺各自定义的基础上提出的一种对其临床特征的描述。哮喘与慢阻肺重叠并非新概念哮喘AmericanThoracicSociety.AmJRespirCritCareMed1995;152:s77–121ACOS频繁加重更常见生活质量更差肺功能下降更快病死率更高医疗花费更大ACOS临床意义ACOS随着年龄增长，发病率增加REF：PLoSOne.2013May10;8(5):e62985：来自意大利人群的研究：8340例患者P小于0.001REF：PLoSOne.2013May10;8(5):e62985：来自意大利人群的研究：8340例患者ACOS患者临床症状更重ACOS患者生活质量更差JournalofAsthma,48:279–285,2011ACOS使疾病的死亡风险明显提高美国NHANESIII调查的患者，经过长达15年的随访健康人仅患哮喘仅患COPDCOPD合并哮喘Chest2003;124:474–81.哮喘合并COPD患者的哮喘控制水平差ELSA研究：16个中心的320名哮喘受试者，6个月的观察研究哮喘哮喘与COPD重叠征P值哮喘控制（ACT评分）20±418±4P<0.05≥2次重症哮喘急性发作6%18%P<0.05LABA/ICS使用频次74%58%P<0.05结论：哮喘和COPD重叠征的患者，哮喘控制差，哮喘急性发作次数多，ICS/LABA使用频次少ACOS疾病经济负担明显提高ACOS每年医疗费用是单纯哮喘的6倍，是COPD的3倍Chest.2008.134:14-19美国对Medicaid医保患者进行的研究:9,131例患者(40-64岁)分步诊断哮喘慢阻肺ACOS

第一步病人患有慢性气道疾病吗？

第二步成人哮喘、慢阻肺和ACOS的临床综合诊断

第三步肺功能测定

第四步开始初始治疗

第五步转诊进行专业性检查（必要时）分步诊断第一步:病人患有慢性气道疾病吗?详细的病史体格检查其他检查(如胸部X线检查、问卷)

(1)慢性或复发性咳嗽、咯痰、呼吸困难或喘息，或反复性急性下呼吸道感染;(2)以往医生诊断的哮喘或慢阻肺病史;(3)曾使用吸入药物治疗史;(4)吸烟史;(5)职业危害暴露史。过度充气征，喘鸣和/或啰音等。20岁之前发病40岁以后发病症状在数分钟、数小时或数天内变化

治疗后症状持续存在夜间或凌晨加重症状时好时坏，但每天都有症状和运动性呼吸困难活动、情绪诱发慢性咳嗽、咯痰发生在呼吸困难之前，与诱发因素无关可变的气流受限（肺功能。PEF）持续性气流受限（支气管舒张剂后FEV1/FVC<0.7)症状间期肺功能正常症状间期肺功能异常既往有医生诊断的哮喘既往有医生诊断的哮喘、慢阻肺、慢性支气管炎或肺气肿哮喘家族史，以及其他过敏性疾病（过敏性鼻炎、湿疹）严重的危害因素暴露：吸烟、生物燃料在一段时期内症状无恶化。有季节性变化或每年有变化在一段时期内症状慢性恶化（数年内进行性病程）可自行好转或对支气管舒张剂或ICS治疗数周有迅速反应速效支气管舒张剂只引起有限缓解正常严重过度通气第二步:哮喘、慢阻肺和ACOS的临床综合诊断支持哮喘支持慢阻肺若哮喘或慢阻肺的一栏中满足3个或以上特征，则提示该诊断；若两栏中满足的特征数相似，则需考虑ACOS诊断。临床特征哮喘COPDACOS发病年龄20岁前40岁后40岁后，但很多在儿童以及成年早期就有病史症状随着时间改变（分钟、小时、天）夜间或清晨恶化运动、情绪改变（笑）、灰尘或者暴露于过敏源诱发尽管治疗，持续存在有好有坏，但每天都有症状并且有费力性呼吸困难慢性咳嗽咳痰，呼吸困难，与刺激无关呼吸道症状包括用力性呼吸困难为持续性的，但可变性也很明显肺功能可变性气流受限持续性气流受限气流受限不完全可逆，但经常当前或者曾经具有可变性无症状时肺功能正常异常异常疾病史和家族史先前医生诊断为哮喘哮喘家族史以及其他过敏情况（过敏性鼻炎或湿疹先前医生诊断为COPD、慢支或肺气肿暴露危险因素：烟草、燃料哮喘家族史、过敏情况（过敏性鼻炎或湿疹）、以及暴露危险因素：烟草、燃料病程随着时间推移，症状无恶化；症状的季节性变化或者年间变化治疗几周后可以突然好转或者对支气管扩张剂或者ICS有即时反应症状进行性进展速效支气管扩张剂只能有限缓解症状治疗后可部分但明显降低；经常进展，治疗需求高胸部X线正常严重炎症严重炎症每一列“得分”项目数量相似，应考虑ACOS诊断

GINA2014分步诊断第三步:肺功能测定肺功能测定可明确存在慢性气流受限,但在区分具有固定性气流阻塞的哮喘、慢阻肺和ACOS方面则价值有限。

在获得肺功能和其他检查结果后,需要对上述“第二步”做出的临时诊断进行回顾,必要时进行修订119肺功能检查（1）肺功能可确诊慢性气流受限，但鉴别伴固定性气流哮喘和持续性

气流阻塞性疾病（COPD和ACOS）意义有限。（2）单次肺功能结果并不可靠，应每次就诊及治疗前后多次重复检测。（3）根据肺功能检查、临床症状、是否治疗等综合分析，仔细斟酌初

诊的准确性，必要时还需修正诊断，部分患者还需根据治疗反应

来确立诊断。分步诊断第三步:肺功能测定一次就诊测量的肺功能对诊断并不都是确定性的,其结果必须结合临床表现加以考虑要考虑是否已接受治疗。吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂会影响肺功能测量结果复查肺功能是必要的：一、有助于确定诊断；二、可以评估对初始治疗的反应性。临床综合评估提示哮喘或ACOS、或慢阻肺的诊断可能性不大,慎重的措施就是针对哮喘开始治疗（中/低剂量ICS±LABA),直到进一步检查证实或拒绝这一初步诊断。如果临床综合评估提示慢阻肺,应给予恰当的支气管舒张剂(单用或联合)对症治疗,但不应单独使用ICS(即ICS单一疗法)。ACOS的治疗也应包括指南推荐的其他策略和建议,包括停止吸烟、肺康复、疫苗接种、合并症的治疗等。

1.2.3.第四步:开始初始治疗如果存在哮喘特征的话,不应在未使用ICS的情况下使用LABA(即所谓LABA单一疗法)。分步诊断分布诊断第五步:转诊进行专业性检查（必要时）患者出现以下情况,通过转诊得到专家建议和进一步的诊断评价是必要的。治疗后仍有持续性症状和/或急性加重存在诊断上的不确定性,特别当另外的诊断需要排除时支气管扩张结核后瘢痕细支气管炎肺纤维化肺动脉高压心血管病引起呼吸症状的其他原因疑诊哮喘或慢阻肺的患者如果出现不典型的症状或体征,则提示其他肺部疾病诊断（尽快转诊！）咯血明显体重减低夜间盗汗发热支气管扩张或其他结构性肺疾病的体征怀疑慢性气道疾病,但缺乏哮喘和慢阻肺的综合临床特征存在合并症,有可能影响气道疾病的评估和管理在哮喘、慢阻肺和ACOS的管理过程中出现问题分布诊断第五步:转诊进行专业性检查（必要时）检查项目哮喘慢阻肺肺功能:DLCO正常（或轻度升高）常减低动脉血气发作间期正常在病情较重患者，急性加重间期可存在慢性异常气道高反应性其本身对于哮喘和慢阻肺鉴别并无用处，但高水平AHR支持哮喘影像学检查：

高分辨CT通常正常，但也可见到气体滞留和支气管壁增厚低衰减区提示气体滞留或肺气肿改变，可定量测量；有的可见到支气管壁增厚和肺动脉高压的征象炎症标志物：变应性检测在一定程度上增加哮喘的可能性；但并非诊断必须与背景人群发生率抑制；阳性不除外慢阻肺FENO高水平（>50PPb)在非吸烟者支持嗜酸粒细胞性气道炎症通常正常；现吸烟者水平低血ESO增多支持哮喘诊断急性加重时可存在痰炎症细胞分析在鉴别诊断中的作用尚未在大样本人群中确立

鉴别的专业性检查可用于哮喘和慢阻肺2014GINA推荐ACOS可以使用ICS+LABA2014GINA：2014/05/06ACOS治疗将包括ICS，如果已处方LABA，需继续使用使用或者加用LABA。

然而，有哮喘临床特征的不能单用LABA；ACOS显示有COPD临床特