精神分裂症神经退行性变

内容精神分裂症是一种神经发育异常和神经退行性疾病,造成患者最后的功能残疾;非典型抗精神病药具有神经保护作用,早期和长期治疗,可以预防患者的衰退性病程和结局;研究证据显示长效利培酮微球治疗,可以显著改善患者的长期功能预后当前第1页\共有32页\编于星期五\11点当前第2页\共有32页\编于星期五\11点精神分裂症患者进行性变化MRI图首次发作 第二次发作 第三次发作

第四次发作结局较差的患者，脑室扩大；

治疗时间越长，脑室扩大的可能性越小当前第3页\共有32页\编于星期五\11点当前第4页\共有32页\编于星期五\11点精神分裂症脑组织萎缩:

是神经纤维网的萎缩!↓ 树突长度缩短50%↓ 树突棘的数量和体积缩小↓ 轴突末端体积缩小↓ 胶质细胞数量减少

Blacketal,2004 GlantzandLewis,

2000缺失了什么??Glantz,L.A.etal.ArchGenPsychiatry2000;57:65-73.纤维照片中的亮视野反映了在背外侧皮质第3层锥体细胞层的Golgi-染色的树突和树突棘390(A)为正常对照者，

(410[B]和466[C])是两名精神分裂症患者当前第5页\共有32页\编于星期五\11点抗精神病药促进神经发生的动物研究第一代抗精神病药几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经发生没有作用:氟哌啶醇实际上发现具有神经毒性：诱导凋亡和神经元死亡NasrallahHA,2008当前第6页\共有32页\编于星期五\11点抗精神病药促进神经发生的动物研究第二代抗精神病药

与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药(除了氯氮平!)据报道可以刺激大鼠的神经发生奥氮平利培酮帕立哌酮喹硫平氯氮平阿立哌唑：没有研究齐拉西酮：没有研究NasrallahHA,2008/viewarticle/569521

嗅神经上皮细胞数据当前第7页\共有32页\编于星期五\11点抗精神病药神经可塑性的MRI人体研究第一代抗精神病药:诱导纹状体和基底节的神经增生(Konradietal,2001)第二代抗精神病药:奥氮平防止大脑灰质体积在1-2年内的缩小，氟哌啶醇没有这样的作用

平均全脑体积缩小:-3.7ccvs.-12.8cc利培酮治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂(Bartzokisetal,2007).作者认为利培酮可以刺激胶质细胞增生.利培酮组和氟奋乃静组灰质体积均比安慰剂大.左侧尾状核核腹膈核灰质体积↑奥氮平和喹硫平可以增高首发躁狂患者的↑NAA(神经元标记)，用MR扫描技术NasrallahHA,2008。当前第8页\共有32页\编于星期五\11点Girgisetal.SchizophreniaRes2006;82:89-94首发精神分裂症患者接受利培酮治疗6周:利培酮短期治疗对脑实质具有神经可塑性作用左上中颞回灰质体积增加

双侧胼胝体、右侧前扣带回白质体积减小当前第9页\共有32页\编于星期五\11点治疗组与健康志愿者全脑灰质MRI体积:非典型与典型抗精神病药的作用(Baseline,Week12,andWeek52)LiebermanJAetal:ArchGenPsychiatry2005

Pairwiseanalyses:LSmeanchangesinvolumeofthewhole-braingraymatterinthe氟哌啶醇groupdifferedsignificantlyfromthatofolanzapine-treatedpatients(week12,p<0.001;week52,p<0.008)andhealthyvolunteers(week12,p<0.001;week52,p<0.003)ateachtime-point.当前第10页\共有32页\编于星期五\11点抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子的影响越来越多的文献证实未接受过药物治疗的精神分裂症患者神经营养因子NGF和BDNF降低(Buckleyetal,SchizRes2007)神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑组织缺失当前第11页\共有32页\编于星期五\11点当前第12页\共有32页\编于星期五\11点在精神分裂症中，典型与非典型抗精神病药对神经营养因子的不同作用氟哌啶醇导致NGF和BDNF显著减少，而奥氮平或利培酮则可以逆转这种减少未用药的首发精神病：NGF比健康对照减少60%氟哌啶醇治疗不会改变这种低水平，而非典型抗精神病药治疗增加NGF，接近正常水平NasrallahHA,2008当前第13页\共有32页\编于星期五\11点因此，与传统抗精神病药不同，非典型抗精神病药已被证明具有神经保护作用，即非典型抗精神病药可以防止精神病相关的进行性脑组织损失，刺激轴突伸展、神经生成和细胞存活当前第14页\共有32页\编于星期五\11点神经可塑性树突棘突触重建轴突生成长时程增强轴突延伸突触发生神经再生(神经元和胶质细胞)精神分裂症患者大脑修复当前第15页\共有32页\编于星期五\11点精神病复复发的风险高104first-episode精神分裂症patients*Year(s)sincepreviousepisode†ConfidenceIntervalRobinsonD,etal..ArchGenPsychiatry1999;56:241–7当前第16页\共有32页\编于星期五\11点复发是精神分裂症恶化可能性最大的原因并且精神分裂症依从性不佳:是复发的主要原因当前第17页\共有32页\编于星期五\11点当前第18页\共有32页\编于星期五\11点治疗中断:

各种原因LiebermanJAetal.NEnglJMed.2005;353:1209-1223.PercentageofSubjects齐拉西酮利培酮喹硫平奥氮平奋乃静N=257N=330N=329N=333N=183CATIESchizophreniaStudy

ModalDoseZiprasidone 112.8mgRisperidone3.9mgQuetiapine543.4mgOlanzapine20.1mgPerphenazine20.8mg当前第19页\共有32页\编于星期五\11点CAFÉ各种原因导致的脱落*Didnotexceedthe20%noninferioritymarginquetiapineversusrisperidoneorquetiapineversusolanzapine020406080管理问题疗效差不良反应患者决定各种原因*奥氮平喹硫平利培酮脱落率(%)(SimilartoCATIE)LiebermanJ,etal.PresentedattheWorldCongressofBiologicalPsychiatry(WCBP);Vienna,Austria;June28–July3,2005.当前第20页\共有32页\编于星期五\11点抗精神病药的治疗率:为期一年的自然研究MahmoudRAetal.Posterpresentedat:36thAnnualMeetingoftheACNP;

December8-12;Kamuela,Hawaii;Dataonfile,JanssenPharmaceuticaProducts,L.P.1997.没有治疗的平均天数当前第21页\共有32页\编于星期五\11点随着精神病复发次数增多，

达到缓解的时间延长达到缓解的时间AdaptedfromLieberman,etal.JClinPsy,1996

依从性的评价非常困难当前第22页\共有32页\编于星期五\11点●

否认疾病

(病感失认)●

认知损害

– 记忆功能 – 执行[额叶]功能●

阴性症状

– 缺少主动 – 缺少动机●

药物不良反应●

物质滥用●

不稳定/部分依从性是人类天性!!精神分裂症

依从性不佳是重要问题精神分裂症

依从性差的后果

医学----精神病复发和自我忽视

司法----复发时伤害自己/他人经济----再住院费用生物学----神经毒性:每次精神病复发时，灰质均进一步丧失

临床和功能更加恶化当前第23页\共有32页\编于星期五\11点口服和长效氟奋乃静的无复发生存率03691215182124在社区生活时间HogartyGEetal.ArchGenPsychiatry.1979;36:1283-1294.

口服氟奋乃静(n=50)氟奋乃静癸酸酯(n=55)9–8–7–6–5–4–100

3–生存比率–当前第24页\共有32页\编于星期五\11点在老年和年轻病人中迟发性运动障碍的发生率1Jesteetal,1995;2Kane,1995累积治疗年数%有TD的病人706050403020100123456MeanAge:65.5N=2661MeanAge:29N=850226%52%60%5%19%26%当前第25页\共有32页\编于星期五\11点使用非典型与传统抗精神病药时迟发性运动障碍的1年发生率Kane,1995;Jesteetal,1995;Yeungetal,2001成年人 5% 0.5%老年人 25% 2.5%人群 传统 非典型当前第26页\共有32页\编于星期五\11点1年开放研究RIS-INT-57当前第27页\共有32页\编于星期五\11点恒德:在稳定病人中进行的1年开放试验*P<0.001.

FleischhackerWWetal.Posterpresentedat:AnnualMeetingoftheACNP;

December8-14,2001;Waikoloa,Hawaii.平均变化值-12-10-8-6-4-20基线周12周24周36周50终点25mg50mg75mg***PANSS总分变化值*当前第28页\共有32页\编于星期五\11点恒德的费用-效益Chuetal,2005a:加拿大1年期前瞻性研究

住院需要从38%降到12%Chuetal,2005b:加拿大回顾性研究

使用恒德以后，仅4.3%的病人需要住院，而前一年该比率为50.7%。同时，抗焦虑药和抗胆碱能的用量减少30%.Erikssonetal,2003:瑞典多中心研究

住院率减少38%

每年节省费用:平均每个病人$5,500Pateletal,