OHA口服降糖药知识课件

2型糖尿病的发生

胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍2型糖尿病治疗策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin单药治疗可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%继续单药治疗不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%开始OHA联合治疗

或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制

开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂口服降糖药分类促胰岛素分泌剂非磺脲类药物: 瑞格列奈，那格列奈磺脲类药物: 格列……增加胰岛素敏感性

双胍类药物: 二甲双呱胰岛素增敏剂: 罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖口服降糖药适应证用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者口服降糖药前言磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂其它磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲类格列苯脲(glibenclamide)格列齐特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲类

格列美脲(glimepiride)生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流2023/6/49

药物胰岛β细胞受体抑制ATP敏感K通道细胞内K+正电荷，细胞膜去极化使电压依赖的Ca2++通道开放细胞外Ca++进入到细胞内刺激胰岛素分泌增加磺脲类作用机制：2023/6/410除刺激胰岛素分泌达到降血糖作用外，有相当多的材料表明，磺脲类降糖药有胰腺外作用（即加强胰岛素敏感性的作用）。但由于高血糖对β细胞的毒害作用解除后，也可改善β细胞的分泌及胰岛素的敏感性，故磺脲类降糖药的胰腺外作用仍需进一步研究证实。2023/6/411磺脲类适应症由于磺脲类药物的降糖机理主要是刺激胰岛素分泌，故适用于尚有一定胰岛功能的、经饮食疗法仍不满意的2型糖尿病病人。发病时非肥胖者可做首选，也可与双胍类或-糖苷酶抑制剂联合治疗单纯饮食运动疗法和单一用药血糖控制不满意者。2023/6/412磺脲类禁忌症和相对禁忌症1. 糖尿病发生酮症酸中毒时禁用口服药。有易发酮症酸中毒倾向者不宜再依靠磺脲类降糖药。因此类病人β细胞功能已较差，应使用外源胰岛素治疗。2. 在感染、手术等严重应激情况时，应暂停口服药改为胰岛素治疗。3．严重肝、肾功能不全者一般不用口服药治疗，应该使用胰岛素。2023/6/413磺脲类副作用1. 低血糖：低血糖是磺脲类降糖药治疗中最严重的副作用，尤其是优降糖等。这是由于药物的半衰期较长，在老年患者中由于肝肾功能减退后药物的清除率下降使用长效磺脲类降糖药发生严重低血糖后患者需住院治疗，因药物完全从体内排除需2-5天，因此低血糖的治疗需输入葡萄糖维持到药物完全从体内排除。2023/6/4142．其它副反应：消化道反应如恶心、呕吐或肝功异常、胆汁淤积，必需停药者<2%。可能的心血管不良反应？？--有争论

UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率<0.1%。

通常发生在药物治疗的前六周内。

中等程度的体重增加较常见。2023/6/415磺脲类降糖药的失效1．原发性失效：指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，一月内未能控制病情，空腹血糖仍>250mg/dl(14mmol/L)。此类病人约占5-30%，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。2023/6/4162．继发性失效：磺脲类降糖药继发性失效，指开始用磺脲类降糖药治疗时有明显的效果，但经过一段时间（一个月或一年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。1.肝糖元产生过多；2.周围组织对胰岛素抵抗；3.β细胞的功能缺陷。继发失效率每年5-10%。十年后，50%病人继发失效。

在诊断糖尿病时，空腹血糖>12mmol/L,在晚期发生口服降糖药继发失效的可能性较大。2023/6/417胰岛素与磺脲类药物联合治疗。选择时机越早越好。联合用药的机理：在病人尚有一定内源性胰岛素分泌能力基础上，磺脲类降糖药物可显著地抑制外源胰岛素对内源胰岛素释放的抑制作用。同时磺脲类药物刺激的内源性胰岛素首先通过肝脏起作用，这对肝脏调节血糖平衡功能具有显著的影响。另外，磺脲类药物联合-葡萄糖苷酶抑制剂（诸如倍欣）治疗可避免高胰岛素血症的危害。继发性失效的治疗磺脲类药物药代动力学2023/6/419第二代磺脲类

格列苯脲(glibenclamide)优降糖降糖作用最强，副作用最大，顽固性低血糖格列齐特(gliclazide)达美康有研究表明有降糖外的作用，控释片将上市格列吡嗪(glipizide)美吡哒控释片瑞易宁格列喹酮(gliquidone)糖适平从肾脏排泄较少2023/6/420

传统的磺酰脲类药物●临床应用近半个世纪，仍为治疗2型糖尿病一线药物●种类最多，不同SU的侧链不同，与受体的亲和力、结合时间、清除率、代谢产物活性不同●主要作用为促进细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性）●降糖作用显著，原发无效者甚少●其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激）●常见不良反应为低血糖●老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者2023/6/421

传统的磺酰脲类药物（续）●刺激胰岛素分泌的不利影响

细胞功能高胰岛素血症体重增加

心血管危险性●

ATP-敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其关闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致心律失常）●不宜用于IGT干预、早期轻度2型糖尿病、肥胖者、高胰岛素血症者2023/6/422

第三代磺酰脲类药物（格列美脲）

万苏平亚莫力●所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快●降糖作用显著、有效药物剂量低●刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）●低血糖事件发生率低●对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好●增加体重不明显●胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）●每日服药一次，依从性好口服降糖药前言磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂其它2023/6/424“第1时相胰岛素分泌”或

快速(急性)胰岛素反应(AIR)受试者空腹状态，快速(1分钟内)静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降是B细胞内囊泡内已合成的成熟胰岛素释放？2023/6/4252型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–6782023/6/4262023/6/427早期分泌

OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值此反映胰岛素早期分泌2023/6/4282023/6/429PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰

岛

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病人的胰岛素分泌模式瑞格列奈的化学结构

化学名称：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点瑞格列奈的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;472023/6/432磺酰脲与瑞格列奈在化学结构及与SUR结合上的区别(1)第1代SU甲苯磺丁脲Tolbutamide第2代SU格列本脲Glibenclamide格列美脲Glimepiride2023/6/433格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈Repaglinide2023/6/434磺脲类受体2023/6/435磺脲受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(mg/l)2520151050300400DiabetesInterventionStudy(DIS)(1139名患者，平均追踪11年)餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学相关关系

HanefeldM,etal.:Diabetologia,1996控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分*。

*P.J.Lefebvre,A,J.Scheen,ThePostprandialStateRiskofCardiovascularDisease,DiabeticMedicine15(supplement4):S63-S68瑞格列奈–

有效降低餐后高血糖

Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–

降低餐后血糖5.7mmol/

瑞格列奈–

降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–

降低HbA1c1.8%瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正2023/6/441瑞格列奈无肾脏蓄积作用92%

经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物

发生低血糖相对危险性的比较2023/6/443

非磺酰脲类胰岛素促分泌剂

（诺和龙）●诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物●与磺脲类在细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激细胞的胰岛素胞泌作用；不进入细胞，不抑制细胞的生物合成●促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性●起效时间0.5小时，达峰时间与半衰期均为1小时●重塑胰岛素生理分泌模式，为细胞“减负”型的胰岛素促分泌剂，可望缓解细胞功能衰竭●降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著2023/6/444

非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）

（诺和龙）●为餐时血糖调节剂，餐前15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式●低血糖发生率低，不引起严重低血糖●不引起体重增加，可用于肥胖病人●无肝毒性，仅8％经肾脏排泄，可用于肾功能不全者●可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用2023/6/445瑞格列奈作用机制类似磺脲类降糖药物——胰岛素促分泌剂促进胰岛素第一时相的分泌作用快，持续时间短，低血糖发生少经肾排泄8%，92%经粪便单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制联合2023/6/446胰岛素促泌剂格列苯脲长效格列齐特微血管保护格列吡嗪刺激一相分泌格列喹酮不经肾脏代谢格列美脲胰岛素增敏瑞格列奈一相分泌那格列奈一相分泌2023/6/447潜在问题 过度刺激B细胞，加速凋亡心肌缺血预适应胰岛素的质量2023/6/448瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响

口服降糖药前言磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂其它2023/6/450双胍类

自1959年双胍类降糖药用于临床后，由于其副作用（乳酸酸中毒）明显，限制了此类药物的应用。最适合用于有胰岛素抵抗的病人和肥胖糖尿病病人。2023/6/451双胍类种类

苯乙双胍(降糖灵）二甲双胍（格华止）2023/6/452作用机理通过加强胰岛素对周围组织的作用，增加周围组织对葡萄糖的摄取，减少糖原异生从而减少肝糖输出，也可能有一定的减少肠道葡萄糖的吸收。对正常血糖无明显降糖作用，因此单独应用一般不引起低血糖。此外，双胍类药可减少血中甘油三酯、LDL-C水平及增加HDL-C水平；肥胖2型糖尿病人用此类药易减轻体重。双胍类药物作用机理减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换2023/6/454适应症1. 2型糖尿病病人，尤其是肥胖者首选；2．2型糖尿病病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后，血糖仍然控制不满意时，可加用双胍类降糖药。3．1型病人和2型糖尿病病人使用胰岛素来治疗时，双胍可与之联合使用，协助胰岛素的降糖作用，减少胰岛素用量，有时可使病情不稳定的病人病情趋于稳定。双胍类药物副作用常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒使用大剂量降糖灵时，如每日125-250毫克较易发生乳酸酸中毒，每日用量小于75毫克时较少发生。 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意双胍类药物的药代动力学

摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除2023/6/457

双胍类药物●治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素●应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选●不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞●具有调脂、抗凝作用●对血管并发症的益处优于SU●长期应用疗效减弱同于SU口服降糖药前言磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂其它2023/6/459目前国内常用的α-糖苷酶抑制剂是

Voglibose(伏格列波糖，倍欣片)Acarbose（阿卡波糖，拜糖苹）2023/6/460产品特点α-糖苷酶抑制剂的特点是降低餐后高血糖。单独应用无低血糖发生。经肠道排泄，不进入血液循环，不损害肝、肾及胰岛分泌功能。可以避免高胰岛素血症的发生。可以与任何一种降糖药联合应用。2023/6/461α-糖苷酶抑制剂作用机理倍欣的作用机制

作用于小肠刷状缘，通过抑制α-葡萄糖苷酶（麦芽糖酶、异麦芽糖酶及蔗糖酶）的活性，抑制双糖水解，延缓糖的吸收，从而避免餐后高血糖。阿卡波糖作用机制

通过抑制小肠粘膜的α-糖苷酶（如：淀粉酶）而抑制多糖的吸收，从而降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间：1－1.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg2023/6/464适应症反应性低血糖：这种情况常见于糖尿病早期及糖耐量低减的病人，对于胃排空过快及倾倒综合征引起的反应性低血糖也有疗效。饮食运动疗法血糖控制不理想的2型糖尿病病人，尤其是餐后高血糖者。使用磺脲类和/或双胍类药物血糖控制不理想的2型糖尿病病人，尤其是餐后高血糖者。使用胰岛素血糖控制不理想的2型晚期糖尿病病人和1型糖尿病病人。2023/6/465副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻其它付作用如乏力、头痛、眩晕、皮肤瘙痒或皮疹很少见。副作用发生的频率和程度与使用剂量大小有一定的关系，剂量越大，发生机会越大，故应从小量用起。口服降糖药前言磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂其它胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)环格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)艾汀罗格列酮(rosiglitazone)（文迪雅）噻唑烷二酮类的作用机理(1)高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001噻唑烷二酮类的作用机理(2)

促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取2023/6/470PPAR激动剂PPARRXRPPAR激动剂基因转录蛋白合成mRNA维甲酸胰岛素的反应性增强

–葡萄糖摄入增加

–游离脂肪酸释放降低AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.2023/6/471胰岛素抵抗胰岛素抵抗的定义:胰岛素介导糖代谢的能力下降胰岛素抵抗的个体分泌更多的胰岛素才能把血糖降低到和正常个体相同的水平个体的胰岛素抵抗的测定:胰岛素和血糖连续测定的评估2023/6/472如何测定胰岛素抵抗?正糖-高胰岛素钳夹实验连续多点静脉糖耐量测定HOMA-IR口服葡萄糖耐量实验的各种数学修改公式2023/6/473HomeostasisOptimalModelAssessmentforInsulinAction

HOMAIR

insulin(U/ml)xglucose(mmol/L)Insulinresistance=------------------------------------------------- 22.5

2023/6/474胰岛素敏感性和空腹血浆胰岛素的关系KahnSEetal,Diabetes1993.3528211470FastingPlasmaInsulin(U/mL)InsulinSensitivityIndex(SI)(10-5min-1/U/mL)03691215MaleFemale95thpercentile50thpercentile5thpercentileNORMALSENSITIVITYHyperinsulinemia2023/6/475正糖-高胰岛素钳夹实验分钟血浆葡萄糖(mmol/L)血浆胰岛素(µU/mL)0306090120糖输注率(Mg/kg/min)胰岛素作用=稳态时葡萄糖的输注率2023/6/476高胰岛素正葡萄糖钳夹试验目的检测胰岛素敏感性方法输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖， 以维持血糖在正常范围测定指标葡萄糖输注率（GIR）2023/6/477TZD的代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮TZD的常用剂量

药物 常用剂量罗格列酮 每天4-8mg(每天1-2次)Rosiglitazonepackageinsert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用噻唑烷二酮类药物的副作用头痛、乏力、腹泻使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少2023/6/481噻唑烷二酮类临床使用中应注意的安全性问题

肝脏损害贫血水肿低血糖心衰与其他药物体重增加间相互作用胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）

作用：PPAR激动剂

增加机体对胰岛素的敏感性

副作用：

Troglitazone肝损害 体重增加，水肿，贫血优点：不产生低血糖可与各类抗糖尿病药合用2023/6/483其它药物金芪降糖片消渴丸2023/6/484口服降糖药的类别及动力学资料2023/6/485复习阿卡波糖作用机制是什么拜唐苹最大的副作用是_______________双胍类药物应用范围双胍类降糖药的副作用包括α-糖苷酶抑制剂的特点是测定胰岛素抵抗的金标准是

噻唑烷二酮类药物的副作用包括2023/6/486复习.瑞格列奈正确的说法是A.促进胰岛素第一时相的分泌B.作用快，持续时间短，低血糖发生少C.经肾排泄8%，92%经粪便D.可单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制剂联合应用有关餐后高血糖正确的是A.餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素

B.餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高C.

长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性D.瑞格列奈能有效地降低餐后高血糖2023/6/4872型糖尿病的联合用药2型糖尿病的药物治疗

餐后高血糖加速细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)诊断后年数UKPDS2023/6/489UKPDS:β细胞功能单药治疗6年随访β细胞功能(%)β细胞功能，HOMA评定为正常人的%饮食疗法(n=376)磺酰脲(n=510)▲二甲双胍(n=154)0123456年0123456年胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT

微血管并发症 大血管并发症4—7年“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病2023/6/491UKPDS: