ARB降压以外的心血管获益金宏义课件

ARB和ARB/HCTZ固定复方制剂

降压以外的心血管获益

高血压的全球负担

高血压人数15.6亿Kearney,

etal.Lancet2005;365:217-2232000年2025年增加60%(9.72亿)20002025IndiaChinaOtherAsians54.0%77.1%中国其他地区51.2%54.4%25年增长率%高血压的全球负担:中国问题更加严重

Kearney,

etal.Lancet2005;365:217-223荟萃分析61项回顾性观察研究涵盖1百万人（40-89岁）SBP降低2mmHg降低缺血性心脏病死亡危险达7%控制心血管危险降压是关键Lewingtonetal.Lancet.2002;360:1903–1913EverymmHgmatters!降低卒中危险达10%临床试验

基线

BP

治疗后BPSTOP-2 194/98 159/81NORDIL 173/106 151/88CAPPP 161/99 150/90LIFE 174/98 144/81HOT 175/105 142/83INSIGHT 173/99 138/82ASCOT-LLA 164/95 138/80VALUE 154/88 138/79ASCOT-BPLA 164/95 137/78ALLHAT 145/83 136/76ACCOMPLISH 145/80 132/74高血压临床试验中治疗后血压越来越低AdaptedfromDahlof大多临床试验达到

DBP<80mmHg很少临床试验达到SBP<140mmHg没有临床试验达到SBP<130mmHgUKPDS144/82IDNT142/77HOTstudy142/83INSIGHT

138/82ASCOT-BPLA

137/78ALLHAT134/74ABCD132/78高血压临床试验中血压达标率仍很低AdaptedfromDahlof高血压患者SBP160和/或DBP95mmHg随机接受单药治疗地尔硫唑,哌唑嗪,HCTZ,阿替洛尔,开博通,可乐定两种抗高血压药物联合治疗研究

在单药治疗基础上随机加用另一种降压药治疗12周血压未达标者(DBP>95mmHg)两个层面随机分组MatersonBJetal.JHumanHypertens1995;9(10):791-796P<0.01收缩压血压达标率78606450MatersonBJetal.JHumanHypertens1995;9(10):791-796两种抗高血压药物联合治疗研究

血压达标率两种抗高血压药物联合治疗中包含利尿剂血压达标率高收缩压P=0.07JNC-7高血压治疗指南

血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦50mg单药治疗8周

16周调整至氯沙坦50mg+HCTZ12.5LIFE研究

氯沙坦单药或合用HCTZ显著降低血压Devereuxetal.Currentmedicalresearchandopinion.2007,23(2):259-270血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦50mg（n=2359）氯沙坦50mg+HCTZ12.5（n=1605）荟萃分析51项临床研究氯沙坦单药或合用HCTZ显著降低血压氯沙坦50-100mg(n=2217)Conlin,PRetal.AJH2000;13:418–426血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)厄贝沙坦

150–300mg(n=610)缬沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR.

JClin

Hypertens2000;2:253–257各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）荟萃分析51项临床研究所有ARB降压疗效无显著性差异氯沙坦50mg/HCTZ12.5mgConlin,PRetal.AJH2000;13:418–426荟萃分析43项临床研究ARB/HCTZ降压达标率无显著性差异缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg厄贝沙坦150mg/HCTZ12.5mg坎地沙坦8mg/HCTZ12.5mg血压达标：舒张压<90mmHg或降低10mmHg氯沙坦单药或合用HCTZ降压治疗依从性好氯沙坦氯沙坦+HCTZBBBB+HCTZHCTZACEIACEI+HCTZAdaptedfromConlin无法坚持用药的结果停止治疗AdaptedfromConlin降压药依从性好可降低住院危险依从性

(%)

所有原因所致住院危险(%)*p<0.05vs80–100%依从组(n=350)(n=344)(n=562)(n=921)(n=5,804)****Sokoletal.MedCare2005;43:521–30抗高血压治疗和降低心血管危险血压达标超越降压以外的作用治疗心血管危险血压AdaptedfromDahlofLIFE研究：ARB超越降压以外的益处氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下进一步降低心血管复合事件危险达13%进一步降低脑卒中危险达25%进一步逆转左室肥厚进一步降低新发房颤达33%进一步改善IMTDahlof

B,etal.Lancet2002;359:995-1003LIFE超声心动图亚组研究氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下更显著降低LVMI(p=0.011)

更显著降低左室重量(p=0.009)

左室腔直径增加更少(p=0.004)DevereuxetalCirculation2004;110:1456–1462.心肌营养素-1(Cadiotrophin-1,CT-1)201个氨基酸蛋白

(21kDa)细胞因子IL-6家族成员1.7kbCT-1mRNA在成人心脏表达编码区域在染色体

16p11.1-16p11.2PennicaDetal,Cytokine1996;8:183-189gp130LIF-R信号传递通路心肌肥大STATs心肌细胞纤维母细胞心肌细胞刺激CT-1CT-1CT-1Yamauchi-TakiharaKetal,IntJExp

Pathol2000;81:1-16心肌营养素-1与心肌肥大心肌细胞纤维母细胞氯沙坦可抑制AngII和心肌营养素-1诱导的心肌肥大Wistar大鼠细胞SHR大鼠细胞(*P<0.05,**P<0.01vsANGII,†P<0.02vs

Wistar大鼠细胞)7.515.022.530.07.515.022.530.07.515.022.530.07.515.022.530.0BasalANGIIANGII+EXP3174***†BasalANGIIANGII+EXP3174***†CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)LópezNetal,JMol

Cell

Cardiol2006;41:902-913基线CT-1CT-1+EXP31741470*α-skeletal

actin/18S(*P<0.01vs

基线andCT-1+氯沙坦)4030*心肌厚度

(μm)253520基线CT-1CT-1+EXP31741050*MLC-2v/18S基线

CT-1

CT-1+EXP3174氯沙坦可抑制心肌营养素-1诱导的心肌肥大LópezNetal,JMol

Cell

Cardiol2006;41:902-913研究设计氯沙坦

50-100mg/d+HCTZ

12.5-25mg/d阿替洛尔50-100mg/dMonths024612**(*评估BP,LVMIandCT-1)(N=36)(N=34)从未接受治疗的高血压伴LVH患者氨氯地平2.5-10mg/d或Doxaz1-10mg/dGonzálezAetal,JHypertens

2005;23:2297-2304

氯沙坦组

阿替洛尔组

基线治疗后基线治疗后

SBP158±3143±4**153±3136±3***DBP95±285±1***91±284±2***氯沙坦和阿替洛尔组降压疗效相似**P<0.01,***P<0.005与基线比较

GonzálezAetal,JHypertens

2005;23:2297-2304P<0.05LVMI(g/m2)01601208040氯沙坦组N.S.阿替洛尔组LVMI(g/m2)01601208040基线治疗后氯沙坦组更有效逆转左室肥厚基线治疗后GonzálezAetal,JHypertens

2005;23:2297-2304CT-1

(fmol/mL)0100755025P<0.005CT-1

(fmol/mL)0100755025P<0.05*(*P<0.005vs

losartan

group)氯沙坦组更有效降低血浆心肌营养素-1氯沙坦组阿替洛尔组基线治疗后基线治疗后GonzálezAetal,JHypertens

2005;23:2297-2304LogCT-1LVMI降低(g/m2)2.62.21.81.41.0r=-0.534P<0.001-100-50050100150200治疗一年后的血浆CT-1与LVMI降低呈负相关血浆心肌营养素-1是评估LVH程度和药物治疗有效性的重要指标GonzálezAetal,JHypertens

2005;23:2297-2304LIFE研究氯沙坦更有效降低左房直径P<0.001WachtellKetalAmJColl

Cardiol2005;45:705-7110612182430364248546066012345678时间(月)首发事件患者比例

(%)相对危险:0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001校正后相对危险:0.67[95%CI:0.55–0.85],p<0.001LIFE研究：氯沙坦更有效减少新发房颤阿替洛尔(n=4182)氯沙坦(n=4298)33%P<0.001WachtellKetalAmJColl

Cardiol2005;45:705-711氨氯地平氯沙坦-2周

洗脱0

BPECGHolter月123456879101211050mg(n=49)100mg(n=45)150mg(n=17)5mg(n=54)10mg(n=44)15mg(n=13)患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查ECG氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发

FogariR,etalJCardiovasc

Pharmacol2006;47:46–50氯沙坦降压疗效与氨氯地平相当FogariR,etalJCardiovasc

Pharmacol2006;47:46–50未发生房颤复发的患者比例

氯沙坦组明显高于氨氯地平组FogariR,etalJCardiovasc

Pharmacol2006;47:46–50房颤复发比例%随着药物剂量增加氯沙坦组房颤复发比例显著降低5mg50mg10mg100mg15mg150mgFogariR,etalJCardiovasc

Pharmacol2006;47:46–50AngII与房颤AksnesTA,etalJHypertens.

2007;25:15-23JClinInvest,2006;116:1063–1070心肌肥大细胞可产生肾素和糜蛋白酶局部产生大量AngII直接激活交感神经释放NE引起心律失常心脏局部RAS过度活跃引起电重构LodoxorCrom(稳定肥大细胞)、Bila(抑制肾素)andEX3174(ARB)改善缺血再灌注引起的心律失常J.Clin.Invest,2006;116:1063–1070ARB预防房颤的潜在机制血流动力学效应降低心房牵拉降低左室舒张末期压力预防改善电重构直接作用于心房水平的离子流减轻交感神经的紧张性预防改善结构重构减少心房纤维化减少心房扩张和凋亡AksnesTA,etalJHypertens.

2007;25:15-23LIFE研究：氯沙坦更有效降低颈动脉肥厚内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第3年时自基线的变化–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛尔(n=22)氯沙坦(n=23)AngII和动脉粥样硬化AngII血管活性促进增殖氧化应激增加通透性VSMCCa++血管收缩高血压致癌基因c-fosc-junc-myc生长因子TGF-B1PDGFPAI-1bFGF巨噬细胞内皮细胞NOLipoxygenase

AngII-LDL0x-LDL血管通透因子LDL聚集内皮细胞功能障碍VSMC增殖细胞外基质堆积泡沫细胞形成凋亡StrawnandFerrarioCurr

Opin.Lipidol.13,505-512,2002氯沙坦预防动脉粥样硬化对照组氯沙坦冠状动脉内膜*p<0.01LADLCX0.0000.0250.0500.075**mm2Strawnetal.Circulation,2000;101:1586-1593氯沙坦抑制单核巨噬细胞吞噬Ox-LDL

细胞摄取Ox-LDL

(mg/mg细胞蛋白)Hayeketal.BBRC,2000;273:417-420高脂血症患者单核细胞来源的巨噬细胞不同ARB的作用

类效应vs

分子特异性ARB阻断AT1受体的作用:逆转心脏和血管重塑抑制炎症和抗动脉粥样硬化作用氯沙坦的独特作用抑制TXA2

受体介导的促血栓形成作用促进尿酸排泄

氯沙坦及其代谢产物的不同作用ClR1NNNNNN

R2AT1亲和力

氯沙坦EXP3179

EXP3174CYP2C/3ACYP2C/3A中低很高作用降低抑制

阻断尿酸血小板聚集AngIIEXP3179与阻断AngII无关的抗动脉粥样硬化作用

促进eNOS生成和抑制TNF-α

诱导的内皮细胞凋亡

WatanabeTetal,Circulation2005;112:1798-1805

抑制LPS

诱导的内皮细胞ICAM-1上调阻断LPS诱导的内皮细胞Cox-2上调抑制TXA2诱导的血小板聚集

KramerCetal,CircRes2002;90:770-776ARB中氯沙坦及其代谢产物

对TxA2受体阻断作用最强对照组坎地沙坦缬沙坦氯沙坦EXP-31740255075100EC50,nMFerrario,CM.CurrentMedicalResearchandOpinions20,1797-1804,2004.

EXP-3179氯沙坦母体促进尿酸排泄SicaDAand

SchoolwerthAC,Curr

Opin

Nephrol

Hypertens2002;11:475-482GS1S2S3滤过100100重吸收9999重吸收4010排泄(