神经毒剂的作用机理

（1）受体的概念受体是蛋白质，糖蛋白、脂蛋白、糖脂蛋白等。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。能激活受体的配体称为激动剂(agonist)，能阻断其活性的配体称为拮抗剂(antagonist)。根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为若干亚型，其分布及功能都有区别。受体与配体有高度亲和力，多数配体在1pmol～1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效应。1.受体概述当前第1页\共有75页\编于星期四\20点（2）受体的分类根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：①含离子通道的受体（配体门控通道型受体）。②G-蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白

）偶联受体。③具有酪氨酸激酶活性的受体。④细胞内受体。当前第2页\共有75页\编于星期四\20点（3）第二信使受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使(secondmessenger)将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。①G-蛋白②环磷腺苷（cAMP）③环磷鸟苷（cGMP）④肌醇磷脂(phosphatidylinositol)⑤钙离子当前第3页\共有75页\编于星期四\20点（4）受体的调节受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。连续用药后药效递减是常见的现象，一般称为耐受性(tolerance)、不应性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis)等。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏(receptordesensitization)。当前第4页\共有75页\编于星期四\20点（5）神经递质的受体

在神经生化领域内把对神经递质起应答作用的生物活性物质称为神经递质的受体，它们是存在于突触膜上的蛋白质分子，其分子链镶嵌在膜内，而与配体（递质）结合的位点露在膜外。神经递质必须通过与受体结合后才能发挥作用。当前第5页\共有75页\编于星期四\20点神经递质的受体，两类：

配体门控离子通道：

N-型乙酰胆碱受体（nAChR）、γ-氨基丁酸受体（GABAR）甘氨酸受体（GlyR）；

与信号转导蛋白相偶联的受体：当递质与受体结合后，经G蛋白将信号传给腺苷酸环化酶，产生CAMP，调节细胞代谢，最后引起各种生理效应，

肾上腺素受体、M-型乙酰胆碱受体（mAChR）、单胺类受体和视紫红质（Rh）等。将化学信号重新转变为电信号当前第6页\共有75页\编于星期四\20点当前第7页\共有75页\编于星期四\20点以昆虫神经系统的受体为作用靶标的一类药剂称为受体毒剂。昆虫体内作为杀虫靶标的有乙酰胆碱受体、GABA受体、章鱼胺受体这三类主要的神经受体，另外还有多巴胺受体、5-羟色胺受体、谷氨酸受体等。（三）乙酰胆碱受体及其毒剂1.概述当前第8页\共有75页\编于星期四\20点

乙酰胆碱受体（AcetylcholineReceptor,AChR）

生理功能：在胆碱能突触的重要作用在于识别和转导化学信号ACh。类别：烟碱样受体（nAChR）

蕈毒碱样受体(mAChR)蕈毒酮样受体(muscaronicreceptor)。2.乙酰胆碱受体的结构与功能当前第9页\共有75页\编于星期四\20点烟碱样受体：一种能被烟碱激活的寡聚糖蛋白，位于细胞膜上，由4种不同的亚单位（α、β、γ、δ）构成的五聚体糖蛋白，α2βγδ。5个亚单位贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子孔洞。在两个α亚单位上各有一个Ach的结合位点，ACh与这两个位点结合后，nAChR通道的构象发生改变，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，在突触后产生一个快兴奋性突触后电位（fepsp）。当前第10页\共有75页\编于星期四\20点蕈毒碱样受体(mAChR)膜受体家族的成员，通过与异三聚体鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联介导信号转导过程，因此又称G蛋白偶联受体(GPCR)。mAChR蛋白分子量约51-66kD，由460～590个氨基酸残基组成，N端在胞膜外，C端在胞质内，七次跨过细胞膜，七个跨膜区(TMI-Ⅶ)由三个胞外环(01-3)和三个胞内环(i1-3)连接而成。mAChR可以被蕈毒碱（muscarine）激活，被阿托品阻断，主要分布在哺乳动物的平滑肌和各种腺体内。当前第11页\共有75页\编于星期四\20点当前第12页\共有75页\编于星期四\20点mAChR与递质结合后激活腺苷酸环化酶，使腺苷三磷酸（ATP分解出一个焦磷酸盐，并同时形成一个环腺苷酸（CAMP），从而使CAMP的浓度升高，CAMP又激活蛋白激酶，蛋白激酶使离子通道蛋白磷酸化，实际上是激活了后突触膜上的离子通道，在突触后膜上产生一个慢兴奋性突触后电位（slowexcitatorypost-synapticpotential,sepsp）。蕈毒碱样受体(mAChR)当前第13页\共有75页\编于星期四\20点蕈毒酮样受体(muscaronicreceptor)第三类AChR。蕈毒酮是一种特殊的激活剂，它对M–型、N-型受体同样有效，但对第三类受体有更大的亲和力。研究证明，对于蕈毒酮样受体，三类药物的作用部位相同，他们之间有竞争性抑制作用。昆虫体内这三种AChR都存在，在中枢神经中主要是nAChR。当前第14页\共有75页\编于星期四\20点

当前第15页\共有75页\编于星期四\20点3.作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理乙酰胆碱受体作用靶标烟碱新烟碱类杀虫药剂巴丹等沙蚕毒素类。当前第16页\共有75页\编于星期四\20点（1）烟碱的作用机理烟碱，触杀、熏蒸、胃毒及生长发育抑制等活性。1893年皮纳，其活性基团为3－吡啶甲胺基。纯烟碱。其水溶液为碱性，盐溶于水。在植物体内常以柠檬酸盐、苹果酸盐和草酸盐的形式存在。烟碱具有旋光性，其游离烟碱为左旋性，而其盐为右旋性。右旋性烟碱的杀虫效果低于左旋性的。防治蚜虫、介壳虫、潜叶蝇、蓟马、菜粉蝶幼虫、潜叶蝇、稻飞虱、红蜘蛛等害虫。当前第17页\共有75页\编于星期四\20点（1）烟碱的作用机理中毒症状为：颤抖、痉挛、麻痹，通常在1h内即死亡。Mclndo（1945）最早描述烟碱对蜜蜂的中毒症状为：麻木，后足、翅麻痹，接着前中足麻痹，舌、触角、上颚麻痹，偶尔附节、触角、腹部发生痉挛等，死亡由麻痹作用引起。

当前第18页\共有75页\编于星期四\20点图11烟碱对家蝇和粘虫的致毒症状A昏迷，示翅、足、产卵器异常；B抽搐；C昏迷；D对照；E死亡；ADEBC（1）烟碱的作用机理当前第19页\共有75页\编于星期四\20点（1）烟碱的作用机理

烟碱分子进入突触部位，在突触间隙解离，产生的烟碱离子吡啶环上的氮原子与二氢吡咯烷环上的氮原子间的距离与乙酰胆碱分子上酰基碳与氮原子上的距离相等。烟碱与乙酰胆碱受体有极强的亲和力。二氢吡咯烷环上的氮原子与乙酰胆碱受体的阴离子部位紧密结合，干扰神经冲动传导。在低浓度时，烟碱作为乙酰胆碱受体的激活剂，刺激烟碱样乙酰胆碱受体，引起兴奋，而在高浓度时，它占领受体，使受体产生脱敏抑制，引起神经突触传递受阻，因而中毒的试虫表现持续兴奋、呼吸衰竭，直至死亡的症状。当前第20页\共有75页\编于星期四\20点（1）烟碱的作用机理烟碱类杀虫剂离子化型十分有利于和烟碱型受体的结合，但是许多烟碱的类似物虽然对具有很强的亲和力，但杀虫活性并不高，主要原因在于：昆虫中枢神经系统中的突触是胆碱激性的，中枢神经系统外存在的血脑屏障可阻止亲水性及带电荷分子到达靶标，故烟碱及其类似物的毒性并不决定于它们对乙酰胆碱受体的结合能力，而主要决定于它们能否进入到中枢神经系统内。

烟碱只对烟碱样受体有作用，而对蕈毒碱样受体没有作用。当前第21页\共有75页\编于星期四\20点（2）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理氯化烟酰类杀虫剂也叫新烟碱类杀虫剂，主要指硝基甲撑杂环化合物及其它们的硝基亚胺类似物。代表性产品：咪蚜胺（Imidacloprid），即吡虫啉。噻虫嗪(thiamethoxam)、噻虫胺(clothianidin)、噻虫啉(thiacloprid)

当前第22页\共有75页\编于星期四\20点图12吡虫啉对家蝇和粘虫的致毒症状A痉挛，示足异常；B昏迷，示足、翅异常；C死亡，示足、口器异常；D兴奋；E昏迷ACBDE当前第23页\共有75页\编于星期四\20点对昆虫的致毒症状与剂量密切相关：在低剂量下，试虫的中毒症状可明显分为兴奋、痉挛、昏迷、死亡等四个时期。兴奋期的特点为：昆虫不断爬行、呕吐、体躯扭动等，此期时间很短。在痉挛期，昆虫剧烈扭曲，足痉挛而难以运动，排泄异常，甚至可拉出直肠或生殖器外露，此期时间较长。在昏迷期，昆虫的足、口器附肢等微微颤抖，并逐渐完全不动。死亡试虫体躯皱缩，尤其是腹部几乎缩在一起。部分试虫昏迷后还会复苏，恢复活动，但最终仍会死亡。在高剂量下，试虫直接表现出痉挛状态，并很快昏迷，死亡试虫的状态和以低剂量处理的一样，个别试虫在昏迷后也会复苏。烟碱类药剂的中毒症状当前第24页\共有75页\编于星期四\20点机理：1984年，首次报道，昆虫中枢神经系统，nAChR。

该类药剂可作用于多种AChR，不但对m型受体和蕈毒酮样受体有作用，还可作用于药理学性质不同的昆虫烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）亚型。靶标：nAChR是a亚基。吡虫啉及其类似物的吡啶环上的氮原子和咪唑啉环上的1-位氮原子分别与nAChR上的供氢原子和电子密集的位点相互作用而紧密结合，刺激烟碱样乙酰胆碱受体，增强突触后电位。

（2）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理当前第25页\共有75页\编于星期四\20点症状：

致死剂量下：典型神经中毒症状，即行动失控、发抖、麻痹直至死亡；

亚致死剂量下：拒食作用，引起蚜虫惊厥、蜜露排放减少，最终饥饿死亡。对害虫生殖有显著影响。

（2）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理当前第26页\共有75页\编于星期四\20点选择性：对昆虫比对哺乳动物有更强的毒性作用。由于吡虫啉对昆虫nAChR的结合能力要比脊椎动物的高1000倍以上。这类杀虫剂所作用的nAChR的位点不同，其N位未被取代的亚胺基作用于哺乳动物nAChR的α2β4亚单位，而杀虫剂分子中带负电荷的部分则作用于昆虫的nAChR的阳离子亚单位。田间试验已验证了这类杀虫剂的毒性具有选择性。（2）新烟碱类杀虫药剂及其作用机理当前第27页\共有75页\编于星期四\20点（3）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理20世纪60年代开发兴起的一种新型仿生杀虫剂。1941年，沙蚕毒素（nereistoxin，NTX）1965年日本武田药品工业株式会社，第一个NTX类杀虫剂----巴丹，第一次利用动物毒素仿生合成的杀虫剂。

3.作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理当前第28页\共有75页\编于星期四\20点图13巴丹对家蝇和粘虫的致毒症状A微弱痉挛，示呕吐、足异常；B麻痹，示足、翅异常；C麻痹；D对照；E死亡；F杀虫双对家蝇致死状死亡，喙伸出，足翅异常ABCDEF当前第29页\共有75页\编于星期四\20点分为麻痹和死亡两个阶段。试虫在受药后，运动逐渐迟缓，至麻痹时，体躯极度瘫软。死亡试虫的体躯明显较对照长（鳞翅目幼虫），体色不变。在麻痹过程中，试虫会复苏，在恢复活动片刻后又麻痹。中毒症状：瘫痪、麻痹，虫体软化、瘫痪死亡。

沙蚕毒素类杀虫药剂的致毒症状当前第30页\共有75页\编于星期四\20点巴丹及沙蚕毒素是乙酰胆碱受体的拮抗剂。大多数nAChR亚型的a亚基相邻半胱氨酸残基之间存在二硫键，这个二硫键对维持nAChR的空间结构和正常功能很重要。

在昆虫体内NTX降解为1，4-二硫酥糖醇(DTT)的类似物，以其巯基进攻受体阴离子部位及附近的二硫键，占领受体，使二硫键还原为巯基，受体即失活，影响离子通道，降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，降低了兴奋性突触后电位，使不能产生动作电位，结果去极化现象不再产生，突触传递受到阻断。

（3）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理当前第31页\共有75页\编于星期四\20点

巴丹：显著地抑制了神经节的突触后膜电位(EPSP)，使其阈值增加，同时使突触前膜放出的神经递质减少，另外还降低了突触后膜对乙酰胆碱Ach的敏感性，从而阻断了正常的突触传递。

杀虫环：占领了AChR以后，中断了突触后膜的去极化，神经递质被阻。NTX类杀虫剂主要是通过竞争性对烟碱型AChR的占领而使ACh不能与AChR结合，当它占领nAChR后使其失活，影响了离子通道，从而降低突触后膜对ACh的敏感性，不能引起动作电位，去极化现象不再产生，突触传递被阻断。（3）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理当前第32页\共有75页\编于星期四\20点该类药剂还可对mAChR起作用，这与对nAChR的作用相反，这两种相反的作用可能在不同剂量水平时分别表现出来。

沙蚕毒素可与ACh竞争性作用于nAChR，当它占领nAChR后使其失活，影响了离子通道，从而降低突触后膜对ACh的敏感性，不能引起动作电位，去极化现象不再产生，突触传递被阻断（高）。对mAChR起作用，引起兴奋，产生去极化而阻断（低）。最近，Keiichi等采用单通道记录膜片钳法进一步证明了巴丹是作用于nAChR的通道开放抑制剂。

（3）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理当前第33页\共有75页\编于星期四\20点

致毒症状与机理之间的关系为：沙蚕毒素类杀虫药剂可和昆虫体内乙酰胆碱受体的α-亚基结合，阻断了接纳乙酰胆碱的功能，并作为nAChR的通道开放抑制剂，阻断神经节胆碱能突触的传递。因ACh不能正常传递，使反射弧对刺激不产生反应，使试虫表现为活动降低，麻痹瘫痪致死。巴丹和杀虫双均可使部分试虫在麻痹后又复苏，可能是由于由于沙蚕毒素的主要代谢物二磺酸可反过来促使其解毒而致昆虫复苏。（3）沙蚕毒素类杀虫药剂的作用机理当前第34页\共有75页\编于星期四\20点（4）多杀菌素及其杀虫机理3.作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理多杀菌素(spinosad)，又名刺糖菌素，是由Saccharopolyspora属放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)的胞内次级代谢产物，其主要活性成分是多杀菌素组分A(spinosynA)和组分D(spinosynD)。大环内酯类化合物，包含1个独特的四环结构，连接着2个不同的六元糖。多杀菌素:鳞翅目及双翅目。当前第35页\共有75页\编于星期四\20点（4）多杀菌素及其杀虫机理3.作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理触杀和胃毒。多杀菌素在环境中易降解，光解和微生物降解。获得美国“总统绿色化学品挑战奖”。美国陶氏益农公司(DowAgrosciencesCompany)生产的菜喜(多杀菌素2.5%悬浮剂)和催杀(多杀菌素48%悬浮剂)。当前第36页\共有75页\编于星期四\20点（4）多杀菌素及其杀虫机理3.作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂及其机理杀虫机制与其他各类杀虫剂不同，它可作用于昆虫的CNS，增加其自发活性，导致非自主性肌肉收缩、颤抖、衰竭和麻痹，显示出nAChR被持续激活引起ACh延长释放反应。多杀菌素对nAChR的作用与吡虫啉不同。多杀菌素并不直接与nAChR的乙酰胆碱结合部位作用，其对nAChR的具体作用部位目前尚不清楚。还可作用于昆虫的GABA受体，改变GABA门控氯通道的功能。当前第37页\共有75页\编于星期四\20点三、γ-氨基丁酸和谷氨酸门控氯离子通道及其毒剂1.GABA受体的结构与功能γ-氨基丁酸（GABA）是一种抑制性神经递质，它引致后突触膜的超极化作用，因而抑制动作电位的产生。GABAR是一个配体门控的离子通道。类型：

GABAAR：分布于突触后膜及树突上的的对荷包牡丹碱敏感,抑制性受体，与突触传递有关

GABABR：分布于突触前膜的，对氯苯胺丁酸敏感的GABABR，与腺苷酸环化酶活化有关，它刺激前突触膜上钙的大量进入，由此使更多的小泡释放出GABA。当前第38页\共有75页\编于星期四\20点GABAC受体：在哺乳动物视网膜的平行双极神经元上，它对荷包牡丹碱和氯苯胺丁酸不敏感，能被GABA类似物和4-氨基巴豆酸激活。在昆虫的神经-肌肉接头处，GABAR也有两个亚型，在突触前膜，既有GABAAR也有GABABBR，而在突触后膜则只有GABAAR。占领GABA受体或破坏GABA受体，均会影响正常的突触传递，造成神经功能的失常。1.GABA受体的结构与功能当前第39页\共有75页\编于星期四\20点当前第40页\共有75页\编于星期四\20点GABAAR是一种多肽类寡聚体（heterooligomer）。脊椎动物的GABAAR是由两条α链和β链构成（α2β2）。而昆虫的GABAR具有多样性，GABAAR有α、β、γ、δ、ρ5个亚基组成，每个亚基又包括4个疏水区（M1～M4），都是跨膜的α螺旋，他们相互作用共同形成氯离子进入细胞膜的孔道—氯离子通道，因此，GABAAR也被叫做γ-氨基丁酸门控的氯通道（GABA-gatedchloridechannel）。1.GABA受体的结构与功能当前第41页\共有75页\编于星期四\20点当前第42页\共有75页\编于星期四\20点ThisdiagramshowstheGABA-AreceptorandtheputativebindingsiteforanumberofagentsthataffectGABAfunction.当前第43页\共有75页\编于星期四\20点GABAAR的结构:具有作用部位和吸收部位。其中，吸收部位主要是吸收GABA分子；而作用部位包括：GABA及其抑制剂荷包牡丹碱位点；苯并二氮杂卓位点；巴比妥盐位点和抑制剂苦毒宁、TBPS（二环磷酸酯化合物）位点。荷包牡丹碱结合于GABA识别位点，竞争性地抑制GABA诱导的氯离子流；苯并二氮杂卓、巴比妥盐结合于变构部位，增加受体与GABA及其协同剂的亲和力，延长氯通道开放时间或开放频率；苦毒宁部位与氯离子通道相连，对这个部位起作用的化合物可使氯离子通道关闭（如拮抗剂苦毒宁、六六六、环戊二烯类等），也可使氯离子通道开放（如激活剂avermectin）,拮抗剂和激活剂的作用是对立的，可以彼此抵消。当前第44页\共有75页\编于星期四\20点ThisdiagramshowstheGABA-AreceptorandtheputativebindingsiteforanumberofagentsthataffectGABAfunction.当前第45页\共有75页\编于星期四\20点生理意义：突触前膜释放的GABA和后膜GABAAR位点结合，诱导受体的构象改变，使通道开放，Cl-迅速涌入膜内，使膜超级化，产生抑制性突触后电位。

1.GABA受体的结构与功能当前第46页\共有75页\编于星期四\20点GABA受体与氯离子通道的关系

当GABA受体被激活剂激活后，不论在哪个部位，总是使氯离子通道开放，氯离子大量进入突触后膜，造成超极化，使另一个兴奋性的冲动到达该突触时达不到阈值电位，亦不会引起兴奋，而拮抗剂的作用则相反。当前第47页\共有75页\编于星期四\20点当前第48页\共有75页\编于星期四\20点

脊椎动物的GABA受体和昆虫的GABA受体在遗传上的差别决定了其药理性质的差异。

尽管两类受体均对GABA产生反应，但来自家蝇、果蝇的GABA受体相对哺乳动物受体对GABA的敏感性至少降低至1／30;

昆虫GABA受体对许多杀虫剂却表现极强的敏感性。家蝇GABA受体对多氯环烷烃类杀虫剂中的林丹、毒杀酚、硫丹的敏感性程度，与哺乳动物相比分别增加了130倍、62倍和3.6倍；对阿维菌素类杀虫剂增加了615-714倍。哺乳动物和昆虫GABA受体对上述杀虫剂的敏感性差异，使杀虫剂具有了高度的选择性。

当前第49页\共有75页\编于星期四\20点2.Glu受体的结构与功能谷氨酸对神经和肌肉组织的电生理反应呈抑制性反应。在脊椎动物体内尚未发现有Glu受体，在昆虫和其他无脊椎动物的CNS中和骨骼肌上有该通道。Glu受体在结构上类似于GABA受体。Glu除介导氯离子内流外，还可引发快速的钾离子渗透，产生的钾电流可介导快速抑制性突触后电位（IPSP）。这种类型的钾离子导电性与快速的氯离子导电性在同一细胞内是不可分开的，是协同介导同一快速IPSP。当前第50页\共有75页\编于星期四\20点A类杀虫剂包括多氯环烷烃类化合物、苦毒宁、芳基取代的杂环化合物及某些小取代基的杂环化合物，这些杀虫剂诱发典型的极度兴奋症状，表现为正温度系数，并与狄氏剂有交互抗性；

B类杀虫剂为其他小取代基的杂环化合物，表现为负温度系数，中毒症状不固定；

C类杀虫剂为芳基吡唑类；如锐劲特

D类杀虫剂为阿维菌素类，该类杀虫剂引起镇静、多尿中毒症状，与狄氏剂无交互抗性。3.作用于GABA受体的杀虫剂及其机理当前第51页\共有75页\编于星期四\20点（1）多氯环烷烃类是GABA受体的拮抗剂，与受体的阻断剂位点（blockersite）结合,关闭氯通道，抑制GABA诱导的氯离子内流，产生急性毒性，中毒试虫表现出兴奋、痉挛、麻痹、死亡四个阶段的症状。

3.作用于GABA受体的杀虫剂及其机理当前第52页\共有75页\编于星期四\20点（2）Avermectin类Avermectins是由土壤放线菌Sereptomycesavermeitilis产生一类16元环内酯化合物的混合物，包括A1a、A2a、B1a、B2a4个主成分和4个次成分，其中AvermectinsB1是主成分。Avermectin以Abamectin（AvermectinsB1）为主。伊维菌素（Ivermectin）、埃玛菌素（emamectin）。哺乳动物对Avermectin类化合物中毒后显示高度的兴奋性、不协调以及颤抖等症状，而昆虫和螨类中毒后，主要是麻痹，极少表现出极度兴奋的症状。3.作用于GABA受体的杀虫剂及其机理当前第53页\共有75页\编于星期四\20点图14Avermectin对家蝇和粘虫的致毒症状A麻痹，示喙管伸出、翅异常；B麻痹瘫软状；C对照ABCAvermectins的致毒症状当前第54页\共有75页\编于星期四\20点昆虫对Avermectin的中毒症状可分为麻痹期和死亡期，昆虫在麻痹后瘫软死亡。鳞翅目死亡昆虫的体躯极度柔软，体长较对照长，体色不变。Avermectins的致毒症状当前第55页\共有75页\编于星期四\20点（2）Avermectin类Fritz等首次证明Avermectins是氯通道激动剂，可使氯通道开放。采用放射性标记的配体结合实验和电生理实验均表明对GABA受体正常Cl-流的抑制作用是Avermectins类杀虫剂的主要作用机理。而Scott,蝗虫足肌，Ivermectin激活Glu门控的Cl-通道。线虫，avermectin,增强或直接打开Glu门控的Cl-通道。

总之，Avermectin使氯离子通道开放，氯离子大量涌入膜内导致细胞功能丧失，使神经系统的正常动作电位传导受到破坏，其表现是导致中毒节肢动物无兴奋表现，行动迟缓，麻痹，停止取食，继而死亡。3.作用于GABA受体的杀虫剂及其机理当前第56页\共有75页\编于星期四\20点

Avermectin类的选择性。(1)在脊椎动物中，GABA受体位于CNS，而调节运动神经的介质是胆碱；在昆虫和其他非脊椎动物体内，运动神经活性是由GABA和/或谷氨酸盐来调节。(2)非脊椎动物具有一族谷氨酸门控的氯离子通道，而在哺乳动物中没有。因而，阿维菌素不能穿透脊椎动物的CNS使其中毒，但可以通过Glu门控氯通道作用于昆虫的GluR。此外，阿维菌素与哺乳动物神经系统其他门控氯通道受体的结合率也比较低，又难以通过哺乳动物的血脑屏障，所以，这类杀虫剂对哺乳动物相对安全。当前第57页\共有75页\编于星期四\20点（3）苯并咪唑类及其类似物锐劲特（Fipronil），又叫氟虫腈,其通用名为fipronil，商品名为Regent，化学名称为5-氨基-3-氰基-1-（2，6-二氯-4-三氟甲基苯基）-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑。主要用于蚜虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、蝇类和鞘翅目等多种害虫，而且那些对环戊二烯类、菊酯类或氨基甲酸酯类杀虫剂已产生抗性的昆虫对其多敏感。

3.作用于GABA受体的杀虫剂及其机理当前第58页\共有75页\编于星期四\20点锐劲特作用方式多样，对害虫兼具胃毒、触杀和一定的内吸作用，另外它也有一定的趋避作用（对白蚁）。（3）苯并咪唑类及其类似物当前第59页\共有75页\编于星期四\20点（3）苯并咪唑类及其类似物作用特点：

（1）杀虫谱广：锐劲特对半翅目、鳞翅目、缨翅目、鞘翅目害虫都有很高的活性；

（2）生物活性高：锐劲特对家蚕的胃毒LD50为0.427μg/头,毒力比杀虫双高370.30倍，比甲胺磷高8.06倍；

（3）毒性较低：5％的锐劲特悬浮剂100毫升对人和家禽的毒性仅相当于1毫升的甲胺磷；

（4）持效期长：在推荐剂量下，其持效期明显长于其他常规杀虫剂，对水稻二化螟在20天以上，对褐飞虱约5～7周；3.作用于GABA受体的杀虫剂及其机理当前第60页\共有75页\编于星期四\20点（5）安全间隔期短：锐劲特对家蚕的安全间隔期为33天，比杀虫双短67天，比甲胺磷短11天；

（6）作用温和：锐劲特对蚊蝇、蟑螂和茄科蔬菜如茄子、番茄、马铃薯上的茄二十八星瓢虫的幼虫的快速击倒力较差，但对害虫均有较好的防治效果；

（7）与当前常用的农药无交互抗性；

（8）能促进作物生长：能使作物叶色发绿、叶檗增加，根系发达；

（9）对人畜安全：对啮齿类动物的研究表明它无三致（致癌、致突、致畸变）效应；锐劲特的作用特点：当前第61页\共有75页\编于星期四\20点（10）对作物、环境和害虫天敌影响较小：茄子、食用菌、捕食性天敌——蜘蛛、隐翅虫、瓢虫和步甲；它在稻田水和植株中的半衰期为3～4天，在土壤中的半衰期为15天；（11）对许多水生生物和稻田蜘蛛毒性较大：虾蟹对锐劲特极为敏感，在水体中又极难降解，所以对虾蟹危害较大；室内测定锐劲特对稻田蜘蛛48h后的LC50为14.61mg/㎏，远低于生产用量，所以对蜘蛛的安全性较差锐劲特的作用特点：当前第62页\共有75页\编于星期四\20点图15锐劲特对家蝇和粘虫的致毒症状A痉挛，示口器、足、翅异常；B死亡，示产卵器外伸、足异常；C痉挛；D死亡，示虫体皱缩；E对照ABCDE当前第63页\共有75页\编于星期四\20点可以明显地分为4个阶段：兴奋、痉挛、昏迷和死亡。兴奋期的主要特征为：昆虫爬行或飞行的频率加快，运动量明显增加；在痉挛期，昆虫的行为不协调，难以爬行或飞行，呕吐，翻滚扭动，剧烈抽搐，排泄异常；进入昏迷期后，试虫失去运动能力，口器、足等器官微有颤抖，并逐渐死亡。锐劲特的致毒症状当前第64页\共有75页\编于星期四\20点（3）苯并咪唑类及其类似物电生理，锐劲特能有效地抑制GABA诱导的氯离子流，其IC50为13微摩尔／升，还可抑制了[3H]EBOB（GABA受体的非竞争性拮抗剂）与家蝇、大鼠脑GABAAR的结合。,对家蝇、大鼠脑GABA受体IC50分别为8.7和772纳摩尔／升，高度选择性。

氟虫腈,动物活体内,氧化成砜，毒性稍高于氟虫腈，对受体的活性，特别是在哺乳动物中可高2－6倍。

3.作用于GABA受体的杀虫剂及其机理当前第65页\共有75页\编于星期四\20点章鱼胺（octopamine,简称OA）脊椎动物去甲肾上腺素的一个同类物。在支配所有主要神经纤维的神经元中均含有一定浓度的OA，但在昆虫的中枢神经系统中含量最高。四、章鱼胺受体及其毒剂1.章鱼胺受体的结构与功能当前第66页\共有75页\编于星期四\20点四、章鱼胺受体及其毒剂生理功能：（1）神经递质，可控制内分泌或光器官；神经递质，调节咽侧体离子通道和咽侧体末端释放JH；章鱼胺对昆虫体内JH的合成具有明显的调控作用；蜕皮激素含量也可能受OA的影响；萤甲神经产生的发光效能也受到章鱼胺的调控。1.章鱼胺受体的结构与功能当前第67页\共有75页\编于星期