医学免疫学课件：第十四章 免疫耐受

（2）T和B细胞能分清自我和非我，保持个体生理稳定；1901-2011免疫学NEXT?第十四章免疫耐受（2）T和B细胞能分清自我和非我，保持个体生理稳定；难点：T和B细胞介导的获得性免疫有三个中心问题（2）T和B细胞能分清自我和非我，保持个体生理稳定；免疫耐受现象的发现免疫耐受的早期实验验证免疫耐受假设的提出免疫耐受的科学理论的形成难点：T和B细胞介导的获得性免疫有三个中心问题第十四章免疫耐受

功能

生理性反应（有益）

病理性反应（有害）（1）免疫防御清除病原微生物及其它抗原性异物

超敏反应（过度）免疫缺陷病（不足）（2）免疫监视清除突变或畸变细胞肿瘤发生病毒持续感染（3）免疫耐受对自身物质无应答自身免疫性疾病（4）免疫调节参与机体整体功能的调节

调节异常—疾病学习指导１、掌握免疫耐受的概念及特性２、掌握免疫耐受的形成及表现３、熟悉免疫耐受的形成机制４、熟悉免疫耐受的临床意义5、了解免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和终止耐受。1945年发现获得性移植免疫耐受性RayOwen1915-（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受第一节免疫耐受的形成及表现两头小牛存在不同血型抗原的红细胞两头小牛皮肤移植不排斥

而移植其它小牛皮肤产生排斥（二）在胚胎期及新生期人工诱导免疫耐受PeterBrianMedawar1/2oftheprizeUnitedKingdomUniversityCollege

London,UnitedKingdomb.1915d.1987第一节免疫耐受的形成及表现A系小鼠CBA系小鼠Balb/c系小鼠骨髓骨髓（二）在胚胎期及新生期人工诱导免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现Medawar的实验验证Owen的观察，揭示免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐受A系小鼠C系小鼠B系小鼠第一节免疫耐受的形成及表现小结：

胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受1、胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期接触同种异型抗原可形成免疫耐受。2、在胚胎期和新生期人工诱导免疫耐受胚胎期或新生期接触抗原后，可被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。机制？？？TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicineSirFrankMacfarlaneBurnet1/2oftheprizeAustraliaWalterandElizaHallInstituteforMedicalResearch

Melbourne,Australiab.1899d.1985提出抗体生成的克隆选择学说TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine

1957年Ｆ.M.Ｂurnet提出了著名的“克隆选择学说”

（clonalselectionpostulate）1、T/B淋巴细胞各自也存在很多不同的种类；各种淋巴细胞带有的受体具有特异性；

2、外来抗原以高亲和力和能与之相结合的特异性受体发相互作用，使带有该受体的淋巴细胞激活并发克隆扩增；

3、克隆扩增所产的子代淋巴细胞的受体与亲代淋巴细胞完全相同；

4、能识别自身抗原的淋巴细胞在发育早期被清除，在成熟的淋巴细胞库中不复存在。在抗体多样性和“胚系基因数”有限的矛盾上，Ｂurnet又补充提出“体细胞突变的假说”来解释抗体的多样性。

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicineTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicineSirFrankMacfarlaneBurnet1/2oftheprizeAustraliaWalterandElizaHallInstituteforMedicalResearch

Melbourne,Australiab.1899d.1985"fordiscoveryofacquiredimmunologicaltolerance"FrankMacfarlaneBurnet,PeterBrianMedawar1960PeterBrianMedawar1/2oftheprizeUnitedKingdomUniversityCollege

London,UnitedKingdomb.1915d.1987伯内特；梅达沃TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicineTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine

1960年，美国加州理工学院的Ｗ.T.Dreyer和J.C.Bennett补充修改了克隆选择中的“胚系学说”，提出了“体细胞重组（somaticrecobination）”，认为在浆细胞成熟的过程中，染色体发生了重排，多个Ｖ(variablegenesegment)区基因中的一个和Ｃ(constantgenesegment)基因组合，产生一条DNA。

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1976年Mozumi,N.和Tonegawa,S.用实验证实了ＩgＧ基因中DNA的体细胞重排，在1982年Tonegawa,S等又在Ｉg的重链的编码区中发现了多样性基因D（Diversity）,从根本上解决了Ｉg多样性的问题。

(获1987年的TheNobelPrize）"forhisdiscoveryofthegeneticprincipleforgenerationofantibodydiversity"SusumuTonegawaJapanMassachusettsInstituteofTechnology(MIT)

Cambridge,MA,USAb.1939免疫耐受概念分类按其形成特点分为:天然耐受(机体对自身组织成分的不应答状态)和获得性耐受(经人工注射某种抗原诱导的不应答状态)。

免疫耐受具有免疫特异性，即只对特定的抗原不应答,对不引起耐受的抗原,仍能进行良好的免疫应答。免疫耐受概念分类

免疫耐受概念分类二、免疫耐受形成条件

1、抗原剂量

低剂量抗原低区带耐受

高剂量抗原高区带耐受

第一节免疫耐受的形成及表现举例：T细胞要10-100个相同的抗原肽和MHC复合物诱导凋亡或抑制（一）抗原因素与免疫耐受第一节免疫耐受的形成及表现

低带耐受和高带耐受的主要特征（熟悉）

低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞T细胞T和B细胞产生速度快，1天慢，8～15天持续时间长,120～135天短，40～50天第一节免疫耐受的形成及表现TB诱导耐受比较要点：

T细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐受持续时间长（数月-数年）

B细胞耐受，所需抗原剂量较大，持续时间短（数周）第一节免疫耐受的形成及表现10ug第一节免疫耐受的形成及表现人的丙种球蛋白（HGG）蛋白单体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化B细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反B细胞产生抗体第一节免疫耐受的形成及表现2、抗原类型蛋白单体易诱导免疫耐受，可溶性抗原较颗粒性抗原诱导免疫耐受。3、抗原免疫途径腹腔、静脉注射解聚的抗原容易诱导免疫耐受（二）机体方面的因素

1、免疫系统的成熟程度

抗原胚胎期或新生期易诱导免疫耐受抗原成年期不易诱导免疫耐受。第一节免疫耐受的形成及表现2、动物的种属和品系

不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。同一种属不同品系：

HGG(0.1mg)C57BL/6小鼠产生耐受性；

HGG(1.0mg)A/J小鼠产生耐受性；

HGG(10mg)BALB/c小鼠产生耐受性。第一节免疫耐受的形成及表现3、免疫抑制措施（补充）主要有：①亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴细胞；②胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；③用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞；④应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶素A或FK506)，抑制免疫应答。第一节免疫耐受的形成及表现第二节免疫耐受机制免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢耐受和外周耐受。两类耐受诱因及形成机制不同。中枢耐受(centraltolerance)：是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。外周耐受（peripheraltolerance)是指成熟的T及B细胞，遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。一、中枢耐受

Burnet提出克隆清除学说1、T细胞在自身反应性胸腺细胞通过阴性选择而被排除

2、B细胞在骨髓形成的中枢免疫耐受第二节免疫耐受机制一、中枢耐受

第二节免疫耐受机制提出体液免疫理论和抗体生成的侧链学说1897年Ehrilich—侧链学说抗体是一种大分子，它对抗原甚至补体的抗原特异性依赖于一定立体结构，这种与抗原类似结构的互补件决定特异反应；Ehrilich认为抗体是体内自然而然产生的，行使细胞膜表而特异性受体的功能，以完成与猜想的消化过程中食物受体相类似的正常生理功能(或与他后来在关于化学治疗学理论中所认为的药物受体的作用相类似)。推断这些抗体受体可能是合适的抗原分子特异性选择的结果，由于它们从细胞表面脱落而刺激细胞代偿件过度产生，从而出现在血液中成为循环抗体。（抗原模板学说）PaulEhrlich1/2oftheprizeGermanyGoettingenUniversity

Goettingen,Germany;KöniglichesInstitutfürexperimentelleTherapie(RoyalInstituteforExperimentalTherapy)Frankfurt-on-the-Main,Germanyb.1854d.1915“量体裁衣”一、中枢耐受

第二节免疫耐受机制PaulEhrlich1/2oftheprizeGermanyGoettingenUniversity

Goettingen,Germany;KöniglichesInstitutfürexperimentelleTherapie(RoyalInstituteforExperimentalTherapy)Frankfurt-on-the-Main,Germanyb.1854d.1915“成品衣”19世纪70年代中期人们了解的惟一抗体被认为是只针对人类和动物病原的抗毒素。但20年过去了，人们开始怀疑Ehrilich理论的正确性。最早的冲击来自于有关研究的结果，显示了抗体能针对范围广泛的物质产生，甚至是健康动物和植物自发产生的物质．包括许多宿主在正常倩况下永远个会接触到的物质。能作为半抗原与载体蛋白质相结合的人工化学物质而产生。第二节免疫耐受机制第二节免疫耐受机制第二节免疫耐受机制（一）克隆清除和免疫忽视克隆清除是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高亲和力，且浓度高时，经APC提呈，但缺乏第二信号，可致此类T细胞克隆清除（deletion)。若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或抗原浓度很低时，经APC提呈，不足以活化相应的T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunologicalignorance)。二、外周耐受第二节免疫耐受机制（二）克隆无能及不活化1、不成熟DC提呈的自身抗原，DC不充分表达B7及MHCII类分子，不产生IL-2而致T细胞克隆无能。2、组织细胞不表达B7等协同刺激分子而致T细胞克隆无能。

3、B细胞也存在克隆无能无能B细胞寿命较短，易由FasL+Th细胞诱导其表达Fas，而致细胞凋亡、克隆清除。

第二节免疫耐受机制ToleranceduetolackofhelperTcells第二节免疫耐受机制第二节免疫耐受机制（三）免疫调节（抑制）细胞的作用调节性T细胞（Tr）-细胞间的直接接触，抑制CD4+及CD8+T细胞的免疫应答。CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞（四）细胞因子的作用1、抑制性细胞因子2、IL-7B细胞活化因子等（五）信号转导障碍与免疫耐受TB细胞信号转导导致TB细胞耐受第二节免疫耐受机制（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答Immunologicallyprivilegedsites——免疫豁免

免疫隔离部位：脑、眼的前房部位、胎盘

免疫隔离部位产生的原因：

1.生