医学专题-第五章-制药用水系统的验证

第五章制药用水系统验证第一页，共四十页。编辑课件不同类型水标准(biāozhǔn)及用途纯化水：标准：中国药典用途：制备注射用水（纯蒸汽）的水源非无菌药品直接接触药品的设备、器具、包材的最后洗涤用水注射剂、无菌药品瓶子的初洗非无菌制剂的配料非无菌原料药的精制第二页，共四十页。2编辑课件不同(bùtónɡ)类型水标准及用途注射用水：标准：中国药典用途：无菌产品直接接触药品的包材最后洗涤用水

注射剂、无菌冲洗剂配料无菌原料药精制无菌原料药直接接触的包材的最后洗涤用水第三页，共四十页。3编辑课件（二）、制药用水工艺要求：在制水工艺中除去(chúqù)水中的各种杂质：1）水中的悬浮物藻类与悬浮物2）机械杂质3）不溶性物质4）各种盐类和离子5）细菌6）内毒素第四页，共四十页。4编辑课件

PH调整源水过滤软化去离子(lízǐ)反渗透UV杀菌超滤

蒸馏或反渗透注射用水饮用水

纯化(chúnhuà)水（三）、水处理(chǔlǐ)的基本流程第五页，共四十页。5编辑课件（一）、制药用水系统对设备的基本要求：（1）纯化(chúnhuà)水、注射用水的制备、贮存和分配，应能防止微生物污染。（2）贮罐和输送管道所使用的材料应无毒、耐腐蚀，能经受消毒或灭菌的温度。（3）管路应循环回路并避免盲管、死角。第六页，共四十页。6编辑课件（4）存储(cúnchǔ)和配水管道应能定期灭菌、清洗；（5）贮罐的通气口要安装不易脱落纤维的疏水性除菌呼吸器。（6）注射用水的贮储采用80度以上保温、65度以上保温循环或4度以下存放的要求。（7）设备要考虑到方便取样和验证。第七页，共四十页。7编辑课件

（二）、管道(guǎndào)的安装及要求：1.连接方法：

焊接：

TIG（inert-gastungstenarcwelding，钨极惰性气体保护电弧焊）自动轨迹焊接。

快装卡箍卫生连接：方便拆卸清洗，但存在杂质、微生物滞留可能。

第八页，共四十页。8编辑课件2.坡度：管道要保证一定的坡度，以利于管内存水的排空。一般坡度取1%。在配管存在无法避免的存水部分时，必须加装放空排水口。但系统中的排空口的数量一定要严格控制，尽量减少。3.湍流：目的是为了控制管路中微生物的滞留，减少微生物膜生长(shēngzhǎng)的可能性。美国药典明确提出工艺用水因处于湍流状态。第九页，共四十页。9编辑课件纯化水制备(zhìbèi)设备确认及验证第十页，共四十页。10编辑课件质量(zhìliàng)第十一页，共四十页。11编辑课件编制(biānzhì)一个完善的URS

URS一般由用户自行编写，也可能由设备或系统供应商编写，或者由第三方的咨询机构编写。之后由供需双方项目经理、质控人员、验证人员、生产人员、设备或系统维护人员、质保部门共同讨论审批下面是一般制药用水设备或系统的URS的主要内容项目的概况认证的种类对水质的要求和标准生产能力及公用系统消耗消毒方式安全方面的要求材料方面的要求机械设备部分管道部分仪器仪表部分控制部分及软件加工制造及质量保证措施方面的要求操作(cāozuò)和维护验收测试方面的要求培训的要求确认和验证方面的确认对技术支持文件对项目具体实施过程中的特殊要求等第十二页，共四十页。12编辑课件设计(shèjì)审核或DQ制药用水系统，由于都属于定制系统，因此设计审核或称DQ应该是必有内容基本方法是收集设计文件和设计基准文件（主要是URS，GMP以及供需双方历次会谈纪要），然后按上述的检查内容逐项检查与设计基准文件的符合性。如出现不符合，需要分析其产生的原因和风险水平，做出相应改进与否或者改进的方案。对于不能确定的问题，需要召集相关专业人员(rényuán)研究决定。第十三页，共四十页。13编辑课件当研究决定(juédìng)的改进都已经被批准并得到落实，则DQ通过，可以进入建造阶段。DQ之后关于设计文件的任何变更都应经过需方的确认，尤其是需方质量管理部门的批准。第十四页，共四十页。14编辑课件测试(cèshì)要求编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实施工厂验收测试。当制水系统设备由设备制造(zhìzào)商制造(zhìzào)完成后，需要在制造(zhìzào)商的工厂按已获得需方批准的工厂验收测试方案进行验收测试，此为FAT

SAT现场验收测试，当制水设备安装到使用位置，或制药用水系统建造完成后，在工作现场进行的验收测试。其内容大致与FAT相似。经过仔细策划的SAT结论和报告通常可以作为IQ，OQ的附件，是比FAT更好的证明文件。第十五页，共四十页。15编辑课件IQ（安装(ānzhuāng)确认）

安装确认的方案也应事前策划(cèhuà)并经质量部门批准，通常其编制由设备制造商或系统服务商编制，也可由需方或第三方的咨询机构编制安装确认过程可能发现一些偏差，应记录这些偏差，并分析其原因和风险水平，决定是否予以改进或编制改进策略第十六页，共四十页。16编辑课件OQ(运行(yùnxíng)确认)OQ方案与IQ方案类似，由设备制造商或系统服务商或需方或第三方咨询机构编制，经过质量部门批准。运行确认过程可能发现一些偏差，应记录这些偏差，并分析其原因和风险水平，决定是否予以(yǔyǐ)改进或编制改进策略。如果运行确认过程中没有发现偏差或所有偏差都得到解决时，则OQ结论为通过；当发现偏差，并且这些偏差不处理就会影响PQ执行时，OQ的结论为不通过，需要偏差得到解决时重新进行测试和确认。第十七页，共四十页。17编辑课件PQ（性能(xìngnéng)确认）当OQ结论为圆满通过时，经过适当的准备即可以(kěyǐ)进入PQ阶段，对于制药用水系统的PQ，与其他制药设备或系统有一些区别，通常其持续时间会很长。一般的阶段划分情况如下第十八页，共四十页。18编辑课件验证阶段主要目的典型持续时间正式生产

水质取样频率PQ-1确定参数

2-4WeekNoPWWFI每天每个监控点均应取样，尤其是制备过程中的水。PQ-2持续证明2-4WeekYesPWWFI每天，所有监控点在一周内至少取样一次PQ-3确保1yearYesPW每周，所有点在一个月内至少取样一次WFI每天，所有点在一周内至少取样一次第十九页，共四十页。19编辑课件至此，新建制药用水系统(xìtǒng)的测试和确认工作即已经结束，余下来的是要维持验证状态，并在生产过程中持续改进并控制变更，直至设备或系统(xìtǒng)退役。第二十页，共四十页。20编辑课件（一）设备确认要点：1、加药液系统(xìtǒng)：计量泵、计量箱：功能

计量正确性2、多介质过滤器：介质：石英砂功能：过滤颗粒、胶体物降低进入反渗透器水的污染指数SD1≤4确认要点：正常流速下：SD1≤4反冲洗功能：压差增加到规定值SD1＞4第二十一页，共四十页。21编辑课件3、活性炭过滤器介质：石英砂，活性炭功能：去除游离氯和有机物保护离子交换树脂或反渗透膜确认要点：正常流速下：氯离子检测(jiǎncè)反冲洗功能：压差增加到规定值第二十二页，共四十页。22编辑课件4、微孔过滤器规格：5μm,1μm等功能：去除活性炭等机械颗粒保护反渗透膜5、软水器介质：钠型树脂功能：去除钙、镁离子降低水的硬度保护离子交换柱或反渗透膜确认(quèrèn)要点：钙、镁离子测试再生周期微生物污染及消毒周期第二十三页，共四十页。23编辑课件反渗透系统结构：高压泵、反渗透膜装置(zhuāngzhì)除盐率： 95％～99％有机物去除率： 100％(相对分子量＞300)

95％～99％(相对分子量＜300)细菌隔除率： ＞99％热原去除率： ＞99％颗粒去除率： ＞99％功能(gōngnéng)：第二十四页，共四十页。24编辑课件进水水质要求：余氯 ＜0.1mg/LpH 5~8水温 4～40℃污染指数： SD1＜4确认要点：流量(liúliàng)、压力、温度、Cl－pH、浓水排放率电导率、TOC第二十五页，共四十页。25编辑课件混合床去离子系统结构：软水器再生罐混合床泵贮罐紫外灯微过滤器确认要点：流量、电导率监测再生HCl，NaOH浓度、体积再生时间(shíjiān)和周期第二十六页，共四十页。26编辑课件水系统的消毒系统目的：控制制水设备(shèbèi)及分配系管道的微生物方法：（1）巴氏消毒消毒介质：纯化水本身条件：80℃以上方法：用水泵循环冲洗设备和管道（2）臭氧消毒消毒介质：臭氧气体条件：常温方法：臭氧发生器产生臭氧注入水系统中附加要求：用紫外线分解溶于水中的臭氧第二十七页，共四十页。27编辑课件（二）安装确认制水装置安装确认按设计图纸、技术资料安装、连接能源供应仪表、过滤器安装管道分配系统安装确认材质(cáizhì)：316不锈钢管道连接：自动氩弧热熔焊接，大循环回路管道清洗、钝化、消毒循环管道预冲洗碱液循环清洗纯化水冲洗钝化纯化水冲洗纯蒸汽消毒第二十八页，共四十页。28编辑课件过滤器完整性试验——起泡点试验概念：在充分浸湿的过滤膜上，气体能从其中最大的毛孔束中穿透形成气流时，其压力即为起泡点。不同孔径、不同材质的过滤器起泡点压力各不相同起泡点压力参见制造商产品(chǎnpǐn)说明书起泡点与细菌截留相关联起泡点压力小于规定值——破损或安装不严密第二十九页，共四十页。29编辑课件仪器仪表校正主要(zhǔyào)仪器仪表有：电导仪流量计温度控制仪/记录仪时间控制器压力表紫外灯第三十页，共四十页。30编辑课件安装(ānzhuāng)确认文件系统描述设计参数流程图各单体设备确认及安装确认文件管道分配系统安装及处理确认文件过滤器完整性试验记录及结论仪器仪表校正记录及结论第三十一页，共四十页。31编辑课件（三）运行确认确认达到设计要求系统运行连贯性符合生产要求安装确认报告批准系统操作SOP操作系统(cāozuòxìtǒnɡ)参数检测：检查各单体设备运行情况运行参数记录设备功能及参数检测目的(mùdì)：要求(yāoqiú)：第三十二页，共四十页。32编辑课件管路(ɡuǎnlù)及使用点检查泄漏点检查使用点检查内循环检查外循环检查第三十三页，共四十页。33编辑课件水质分析最终目的取样点制水总出口——制水系统质量能力贮罐出口——贮存条件各使用(shǐyòng)点——管网内水质量标准：纯化水标准第三十四页，共四十页。34编辑课件运行确认周期——至少一周确认系统运行正常确认各单体设备功能正常确认各单体设备出水质量符合设计(shèjì)要求确认纯化水质量符合标准第三十五页，共四十页。35编辑课件（四）纯化水系统验证前提