戊型病毒性肝炎研究进展详解演示文稿

戊型病毒性肝炎研究进展详解演示文稿1当前第1页\共有34页\编于星期四\17点（优选）戊型病毒性肝炎研究进展2当前第2页\共有34页\编于星期四\17点全球流行状况DISMOD模型：测算2005年HEV（genotype1and2）全球感染状况。2005年全球新发感染者约为2千万。2005年有症状的患者为3百万。死亡70,000，病死率1.9%。孕妇死亡3,000，死亡率19.8%。ReinDB,etal.TheGlobalBurdenofHepatitisEVirusGenotypes1and2in2005.Hepatology,2012,55(4):987:9973当前第3页\共有34页\编于星期四\17点亚洲和非洲疫情严重ReinDB,etal.TheGlobalBurdenofHepatitisEVirusGenotypes1and2in2005.Hepatology,2012,55(4):987:9974当前第4页\共有34页\编于星期四\17点中国流行状况南部地区(四川、广西、浙江、江苏等)抗-HEV阳性率最高,达40%中部地区(湖南、湖北、江西、安徽和河南)阳性率约30%上海市调查9万人群，结果戊型肝炎的流行率9.7%东北三省及华北地区(北京、天津、内蒙古、河北、山西和山东)阳性率约20%1986-1988年新疆发生HE大规模的流行,发病约12万人,患病率为0.53%,死亡707例5当前第5页\共有34页\编于星期四\17点山东省戊肝流行情况张丽等.山东省1997一2006年戊型病毒性肝炎流行特征分析.中国预防医学杂志,2008,9(7):598-6016当前第6页\共有34页\编于星期四\17点蒋征刚等.浙江省2004—2010年戊型病毒性肝炎流行特征分析.浙江预防医学.2011,23(9):29-30.浙江省戊肝流行情况7当前第7页\共有34页\编于星期四\17点沈阳市戊肝流行情况戴孟阳等.沈阳市1997～2006年戊型肝炎流行特征分析.现代预防医学,2008,35(18):3484-34908当前第8页\共有34页\编于星期四\17点全国报告病例逐年增高年年8.89%9当前第9页\共有34页\编于星期四\17点急性肝炎构成比8.85%31.62%2003年2009年10当前第10页\共有34页\编于星期四\17点HEV基因分型

传统分类法：

墨西哥基因型亚非基因型：

非洲基因亚型（摩洛哥株）东南亚基因亚型（缅甸株）北部及中部亚洲基因亚型（巴基斯坦株）七个主要基因型

5个基因型：Ⅰ-Ⅳ感染人类，Ⅴ型为禽类

11当前第11页\共有34页\编于星期四\17点PelosiEetal.HepatitisE:acomplexandglobaldisease.EmergingHealthThreatsJournal200812当前第12页\共有34页\编于星期四\17点戊型肝炎：人畜共患病HEVgenotype1、2病毒株目前仅有人类感染的报道。实验条件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等灵长类动物,尚无感染动物的报道，提示HEVgenotype1、2不能突破种属障碍感染其他动物。HEVgenotype3、4则可突破种属障碍，同一地区人与动物（特别是家猪）的HEV同源性高度相似，甚至同一亚型内，两者之间同源性可达95%～100%。提示基因3型及基因4型HEV感染导致的戊型肝炎是人畜共患病。1.ArankalleVA,et,al.Type－IVIndianswineHEVinfectsrhesusmonkeys．JViralHepat，2006，13(11):742－745．2.DaltonHR,etal．HepatitisE:anemerginginfectionindevelopedcountries．LancetInfectDis，2008，8(11):698－709．13当前第13页\共有34页\编于星期四\17点消化道传播经水传播:是戊型肝炎爆发流行的主要传播途径

巴基斯坦(Vaidya等,2002);印尼爪哇（Minuk等,2007)食源性传播:因食用患病动物肉食品而导致感染

2001-2002年北海道HEV感染患者的追踪调查结果显示,90%的人发病前食用过烧烤或生猪肝；2003年北海道市售猪肝HEVRNA检出率达1.9%,且与北海道人HEV的同源性达98.5%-100%(Yazaki等,2003)

2003-2005年间也有报道食用生的和未烤熟的动物性食品而感染HE的病例(Isa,2008)14当前第14页\共有34页\编于星期四\17点

血液传播

多次接受输血的人群HEVRNA检出率高于对照组，血液透析患者HEV感染是献血志愿者的1.5-2.5倍等(Isa,2008)。这些调查结果表明,HEV有血源性传播的可能关于血源性传播的直接证据报道相对较少,而且研究主要集中在日本和印度等少数国家因此,HE的血源性传播还需要大量的直接证据支持IsaKM.HepatitisEvirus:Molecularvirology,clinicalfeatures,diagnosis,transmission,epidemiology,andprevention.JournalofMedicalVirology,2008,80:646~65815当前第15页\共有34页\编于星期四\17点母婴传播

一项研究当中，8个在妊娠末期感染HEV的孕妇产下8个婴儿，而其中6个婴儿的血清中检测到了HEV感染的证据（包括HEVRNA5个。抗HEV－IgM抗体1个）（8个婴儿：黄疸1个，无黄疸肝炎4个，低温和低血糖2个，肝坏死1个）87孕妇调查显示,其中有30%EVRNA呈阳性,除死亡孕妇外,其余孕妇所产新生儿100%HEVRNA阳性,并且发展呈急性进行性感染(Kumar等,2005)。KhurooMS,etal.VerticaltransmissionofhepatitisEvirus．Lancet1995:1025－1026．16当前第16页\共有34页\编于星期四\17点家猪：重要的传染源美国在37个农场中用RT-PCR法检测2～4月龄的猪血清和粪便

a、96只猪中34只HEV阳性。b、同时检测37名养猪人，有20人检出HEV抗体阳性c、对27只HEV阳性猪进行基因测序88%～100%相互同源d、与已知的世界范围内人类HEV79%同源最近（Meng等2013等）检测了来自中国、泰国、朝鲜和加拿大养猪场的猪和部分饲养管理员的血清HEV标志物

a、中国4月龄以上的猪群中阳性率平均为40%，而饲养员中阳性率达100%b、泰国3月龄以上的猪群中阳性率为9%～20%，饲养员中阳性率为71%c、在朝鲜各猪群中，1月龄以下的阳性率约5%，而6月龄及成年母猪中阳性率则高达60%d、加拿大各养猪场的猪群中，阳性率为0%～100%不等

17当前第17页\共有34页\编于星期四\17点动物模型利用NANBH患者的粪便悬液感染2只食蟹猴均发生肝炎,首次建立了戊肝的动物模型。Balayan

M.S.etal.EvidenceforaVirusinNon-A,Non-BHepatitisTransmittedviatheFecal-OralRoute.Intervirology.

1983;20(1):23-31.18当前第18页\共有34页\编于星期四\17点3种不同剂量HEV感染猕猴,感染方式：静脉注射感染后的猕猴均出现粪便排毒、病毒血症和血清转换而肝功能异常只出现在大剂量HEV感染组的猕猴提示猕猴的临床表现为剂量依赖型AggarwalR,etal.ExperimentalstudiesonsubclinicalhepatitisEvirusinfectionincynomolgusmacaques.JInfectDis,2001,184(11):1380-1385非人灵长类动物模型：猕猴19当前第19页\共有34页\编于星期四\17点非人灵长类动物模型：猕猴猪4型HEV分别通过静脉注射感染猕猴,感染剂量为每只猕猴2ml病毒定量液ALT升高的时间为感染HEV后2-5周,血清抗-HEVIgM出现时间为3-6周,抗-HEVIgG于抗-HEVIgM后出现,并一直持续到实验结束猕猴粪便中检出HEVRNA的时间为感染HEV后1-3周,持续4-6周血清中检出HEVRNA的时间为感染HEV后1-3周,持续时间为3-5周肝活体组织病理学检查发现,肝细胞有轻到中度水肿,肝门周围存在淋巴细胞浸润JiYL,etal.SwinehepaitisEvirusinruralsouthernChina:Geneticcharacterizationandexperimentalinfectioninrhesusmonkeys.JGastroenterol,2008,43(7):565-57020当前第20页\共有34页\编于星期四\17点非人灵长类动物模型黑猩猩、猕猴、短尾猴、恒河猴、枭猴、小绢猴、非洲绿猴优点：易感临床表现及病程转归与戊型肝炎病人较相似是较为理想的动物模型缺点：与人的HEV感染还有所不同价格昂贵,在一定程度上限制了其在实验中的广泛应用21当前第21页\共有34页\编于星期四\17点其它动物模型1990年,Balayan等首次用1株亚洲人HEV成功感染猪,这也是猪感染HEV的最初证据赵素元等对子午沙鼠感染HEV的传代研究表明,子午沙鼠能连传3代优点：价格便宜、容易操作、饲养方便等,可大量用于实验,以降低偶然因素带来的影响,增加实验数据的稳定性和可靠性缺点：如鼠感染HEV后无明显的临床表现,ALT基本维持正常,与感染HEV的病人相比,有较大差异22当前第22页\共有34页\编于星期四\17点动物模型

以非人灵长类动物和猪为主,而其他种类动物模型的研究相对较少实验感染方式大多是经静脉注射,经口途径感染HEV的动物模型较少与孕妇相比,孕期动物感染HEV后,不具有更严重的临床症状和较高的病死率动物与人之间的这种差异,以及感染HEV后的发病机制,是否与机体的免疫反应有关23当前第23页\共有34页\编于星期四\17点24当前第24页\共有34页\编于星期四\17点CHE病例报道2008年，法国首次报道了CHE的发生:14名实体器官移植的患者合并AHE8名出现CHE:持续性ALT升高、HEVRNA阳性、肝脏纤维组织增生、假小叶生成等经诊断证实是基因3型HEV感染。KamarNetal.HepatitisEvirusandchronichepatitisinorgan-transplantrecipients.NEnglJMed2008;358(8):811–817.25当前第25页\共有34页\编于星期四\17点病例1：戊肝肝硬化？

55岁女性，肾胰联合移植他克莫司、咪唑硫嘌呤和类固醇移植6月后出现肝功能异常排除了HBV、HCV、CMV等感染可能22月后发展至肝硬化最终死于大肠杆菌败血症经证实是基因3型HEV感染KamarN,etal.HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients.AmJTransplant2008;8(8):1744–1748.26当前第26页\共有34页\编于星期四\17点病例2：戊肝肝硬化？39岁，男性，肾移植他克莫司、吗替麦考酚酯和类固醇移植32月后出现肝功能异常经证实是基因3型HEV感染KamarN,etal.HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients.AmJTransplant2008;8(8):1744–1748.27当前第27页\共有34页\编于星期四\17点病例2：戊肝肝硬化？A:肝功能异常12月后，肝脏病理A1F1B:肝功能异常38月后，肝脏病理A2F4KamarN,etal.HepatitisEvirusrelatedcirrhosisinkidney-andkidney-pancreas-transplantrecipients.AmJTransplant2008;8(8):1744–1748.28当前第28页\共有34页\编于星期四\17点肝移植后，感染HEV2月后出现慢性肝炎表现然后很快发展至肝硬化7年后在再次肝移植移植肝又出现HEV感染从一次肝移植，HEVRNA持续阳性HaagsmaEB,etal.ChronichepatitisEvirusinfectioninlivertransplantrecipients.LiverTranspl2008;14(4):547–553.病例3：肝脏移植后，持续10年的HEVRNA(+)29当前第29页\共有34页\编于星期四\17点病例3：肝脏移植后，持续10年的HEVRNA(+)2006-2-22HaagsmaEB,etal.ChronichepatitisEvirusinfectioninlivertransplantrecipients.LiverTranspl2008;14(4):547–553.30当前第30页\共有34页\编于星期四\17点病例4：再次肝脏移植后，持续存在5年HEVRNA转阴31当前第31页\共有