微机电系统与生物芯片

目录MEMS概念MEMS技术特点MEMS发展前景生物芯片的起源与发展生物芯片的种类生物芯片的制备生物芯片的发展前景当前第1页\共有48页\编于星期四\17点

MEMS是指集微型传感器、微型执行器、信号处理和控制电路、接口电路、通信系统以及电源于一体的微型机电系统.MEMS概念非纯电路装置当前第2页\共有48页\编于星期四\17点

一般意义上的系统集成芯片

广义上的系统集成芯片电、光、声、热、磁力等外界信号的采集—各种传感器执行器、显示器等信息输入与模/数传输信息处理信息输出与数/模转换信息存储MEMS=广义上的SOC当前第3页\共有48页\编于星期四\17点机械部分传感执行控制部分电子学MEMS微电子学当前第4页\共有48页\编于星期四\17点MEMS技术的历史微系统是从微传感器发展而来的，已有几次突破性的进展70年代微机械压力传感器产品问世80年代末研制出硅静电微马达90年代喷墨打印头，硬盘读写头、硅加速度计和数字微镜器件等相继规模化生产充分展示了微系统技术及其微系统的巨大应用前景当前第5页\共有48页\编于星期四\17点MEMS特点微型化：MEMS器件体积小、重量轻、耗能低、惯性小、谐振频率高、响应时间短。以硅为主要材料，机械电器性能优良：硅的强度、硬度和杨氏模量与铁相当，密度类似铝，热传导率接近钼和钨。批量生产：可同时制造成百上千个微型机电装置或完整的MEMS集成化：可以把不同功能、不同敏感方向或致动方向的多个传感器或执行器集成于一体，多学科交叉：涉及电子、机械、材料、制造、信息与自动控制、物理、化学和生物等多种学科，并集约了当今科学技术发展的许多尖端成果。当前第6页\共有48页\编于星期四\17点MEMS系统优势经济利益1.大批量的并行制造过程；2.系统级集成；3.封装集成；4.与IC工艺兼容。技术利益1.高精度；2.重量轻，尺寸小；3.高效能；当前第7页\共有48页\编于星期四\17点MEMS技术基础MEMS的技术基础可以分为以下几个方面：（1）设计与仿真技术；（2）材料与加工技术（3）封装与装配技术；（4）测量与测试技术；（5）集成与系统技术等。当前第8页\共有48页\编于星期四\17点F微电子压力传感器利用了硅的三微结构与机械特性当前第9页\共有48页\编于星期四\17点聚合物薄膜硅压敏电阻器吸湿膨胀电阻变化微电子湿度传感器当前第10页\共有48页\编于星期四\17点MEMS的分类微执行器：微马达、微齿轮、微泵、微阀门、微开关、微喷射器、微扬声器、微谐振器等微型构件：微膜、微梁、微探针、微齿轮、微弹簧、微腔、微沟道、微锥体、微轴、微连杆等微机械光学器件：微镜阵列、微光扫描器、微光阀、微斩光器、微干涉仪、微光开关、微可变焦透镜、微外腔激光器、光编码器等当前第11页\共有48页\编于星期四\17点硅微齿轮当前第12页\共有48页\编于星期四\17点硅微转子当前第13页\共有48页\编于星期四\17点硅微梁当前第14页\共有48页\编于星期四\17点硅微转动器当前第15页\共有48页\编于星期四\17点硅微拖动器当前第16页\共有48页\编于星期四\17点硅微琴当前第17页\共有48页\编于星期四\17点已经制造出尖端直径为5m的可以夹起一个红细胞的微型镊子可以用于医疗手术硅微型镊子当前第18页\共有48页\编于星期四\17点MEMS的展望目前，世界上几乎普遍认为MEMS及其相关技术是21世纪的关键技术之一，它的发展将对高新技术及产业产生不可估量的影响，可以预期，随着MEMS的进一步发展，世界上将会出现许多惊人的应用，比如大数据存储系统将能做到在一块芯片上存储太位信息；手掌大小的光谱仪将使人们能方便快捷的监视环境情况；可植入人体的微型传感器能实时监测人体的血糖水平，总之，MEMS将领导一次技术革命当前第19页\共有48页\编于星期四\17点什么是生物芯片？(Biochips)

生物芯片（biochip或bioarray）是根据生物分子间特异相互作用的原理，将生化分析过程集成于芯片表面，从而实现对DNA、RNA、多肽、蛋白质以及其他生物成分的高通量快速检测生物芯片技术又称微陈列（microarray）技术，含有大量生物信息的固相基质称为微阵列，又称生物芯片。生物芯片在此类芯片的基础上又发展出微流体芯片（microfluidicschip），亦称微电子芯片（microelectronicchip），也就是缩微实验室芯片。当前第20页\共有48页\编于星期四\17点生物芯片的起源

生物芯片技术的发展最初得益于埃德温·迈勒·萨瑟恩（EdwinMellorSouthern）提出的核酸杂交理论，即标记的核酸分子能够与被固化的与之互补配对的核酸分子杂交。从这一角度而言，Southern杂交可以被看作是生物芯片的雏形。弗雷德里克·桑格（FredSanger）和吉尔伯特（WalterGilbert）发明了现在广泛使用的DNA测序方法，并由此在1980年获得了诺贝尔奖。另一个诺贝尔奖获得者卡里·穆利斯（KaryMullis）在1983年首先发明了PCR(聚合酶链式反应)，以及后来在此基础上的一系列研究使得微量的DNA可以放大，并能用实验方法进行检测。当前第21页\共有48页\编于星期四\17点生物芯片的发展

生物芯片技术是随着人类基因组计划的实施而发展起来的，是由美国旧金山以南的一个新兴生物公司Affymetrix(昂飞)首先发展起来的，并成为基因组计划中一种重要的技术手段。

1991年，美国StephenFodor等首先提出了DNA芯片的概念，StephenFodor及其同事于90年代初发明了一种利用光刻技术在固相支持物上光导合成多肽的方法，并在此基础上于1993年设计了一种寡核苷酸生物芯片。

当前第22页\共有48页\编于星期四\17点生物芯片的发展

1991年，美国Stanford大学的M．Schena在研究植物转录因子时提出了将大量DNA探针集成在同体表面上米研究基因表达的方法，并在1995年用机械手在玻璃片上进行DNA点样，利用双荧光标一次检测了45个基因。

1996年，M．Schena与StephenFodor等合作，制造出世界上第一个商业化的生物芯片。在此之后，国际上掀起了一股生物芯片设计的热潮，出现了多种类型的生物芯片。生物芯片在产生的短短十几年时间内技术不断完善，它结合了寡核苷酸合成、固相合成、PCR、探针标记、分子杂交、大规模集成电路路制造、荧光显微探测、生物传感器及计算机控制和图像处理等多种技术，充分体现了生物技术与其他学科相结合的巨大潜力。当前第23页\共有48页\编于星期四\17点国外发展现状

生物芯片技术出现后立即引起国际上的广泛关注。美国政府和产业界在过去10年共投入近20亿美元用于以基因芯片为主的生物芯片技术的研究开发与产业化；几乎所有的跨国制药公司都投入巨资建立生物芯技术平台，开展新药的超高通量筛选和对药物毒理学、药物基因组学等进行研究。美国继展人类基因组计划以后，于1998年正式启动生物芯片计划。美国几乎所有的大学研究机构，如斯坦福大学、麻省理工学院及ArgonneOakridge国家实验室，都参与了生物芯片的研究和开发。至今，美国已有多家生物芯片公司产品开始投放市场，纳斯达克(NAs—DAQ)反应热烈。生物芯片技术已成为大学和研究机构进行科学研究时所使用的一项常规分子生物学技术。当前第24页\共有48页\编于星期四\17点国外发展现状

目前，世界范围内参与研制生物芯片的主要公司超过100多家。其中以开发基因片技术为主的公司有几十家，已有多家生物芯片公司上市。大部分生物芯片公司分布在美国其次在欧洲。其中，美国Affymetrix（昂飞）公司是世界上最有影响的基因芯片开发制造商。当前第25页\共有48页\编于星期四\17点国内发展现状

我国生物芯片研究始于1997-1998年间，尽管起步较晚，但是技术和产业发展迅速，实现了从无到有的阶段性突破，并逐步发展壮大，生物芯片已经从技术研究和产品开发阶段走向技术应用和产品销售阶段，在表达谱芯片、重大疾病诊断芯片和生物芯片的相关设备研制上取得了较大成就。2008年我国生物芯片市场约为1亿美元，并正以20%以上的速度增长，预计至2020年生物芯片市场将达到9亿美元。当前第26页\共有48页\编于星期四\17点国内发展现状

从2000年开始，国家就陆续投入了大笔资金对生物芯片的系统研发给予了支持，建立了北京国家芯片工程中心、上海国家芯片工程中心、西安微检验工程中心、天津生物芯片公司、南京生物芯片实验室等研发机构，为我国在这一新型高科技领域的自主创新和产业化能力奠定了坚实的基础，由此形成了以北京、上海两个国家工程研究中心为龙头，天津、西安、南京、深圳、哈尔滨等地50余家生物芯片研究机构和百余家生物芯片企业的蓬勃发展局面，形成了“北有博奥，南有博星”的企业格局。当前第27页\共有48页\编于星期四\17点生物芯片的主要特点1、高通量:提高实验进程，利于显示图谱的快速对照和阅读2、微型化:减少试剂用量和反应液体积，提高样品浓度和反应速度3、自动化:减低成本和保证质量当前第28页\共有48页\编于星期四\17点1：基因芯片2：蛋白质芯片3：芯片实验室生物芯片的主要三大分类1：cDNA芯片2:寡核苷酸芯片当前第29页\共有48页\编于星期四\17点一、基因芯片

基因芯片又称为寡核苷酸探针微阵列，是基于核酸探针互补杂交技术原理研制的。所谓的核酸探针只是一段人工合成的碱基序列，在探针上连接一些可检测的物质根据碱基互补原理，利用基因探针在基因混合物中识别特定的基因，研究对象是DNA。

例如：在一块基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序列TATGCAATCTAG，与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全互补的探针序列。据此可重组出靶核酸的序列。当前第30页\共有48页\编于星期四\17点二、蛋白质芯片

蛋白质芯片是生物芯片研制中极有挖掘潜力的一种芯片。因为它是从蛋白质水平去了解和研究各种生命现象背后更为真实的情况。它与基因芯片的原理类似，只是芯片上固定的分子(如酶、抗原、抗体、受体、配体、细胞因子等)是蛋白质，检测的原理是依据蛋白质分子、蛋白与核酸、蛋白与其他分子的相互作用。蛋白质芯片当前第31页\共有48页\编于星期四\17点血管生成因子（Angiogenesis）抗体芯片

（大鼠、猪、小鼠）抗体芯片肥胖因子抗体芯片当前第32页\共有48页\编于星期四\17点三、芯片实验室

芯片实验室或称微全分析系统是由瑞士Ciba-Geigy公司的Manz与Widmer在1990年提出。芯片实验室（Lab-on-a-chip）或称微全分析系统（MicroTotalAnalysisSystem，ormicroTAS）是指把生物和化学等领域中所涉及的样品制备、生物与化学反应、分离检测等基本操作单位集成或基本集成于一块几平方厘米的芯片上，用以完成不同的生物或化学反应过程，并对其产物进行分析的一种技术。是生物芯片技术的最终目标。当前第33页\共有48页\编于星期四\17点微流控芯片（microfluidicchip）微流控芯片是当前微全分析系统（MiniaturizedTotalAnalysisSystems）发展的热点领域。微流控芯片分析以芯片为操作平台,同时以分析化学为基础,以微机电加工技术为依托,以微管道网络为结构特征,以生命科学为目前主要应用对象，是当前微全分析系统领域发展的重点。当前第34页\共有48页\编于星期四\17点微流控芯片（microfluidicchip）目标：把整个化验室的功能,包括采样、稀释、加试剂、反应、分离、检测等集成在微芯片上,且可以多次使用。其产生的应用目的是实现微全分析系统的终极目标－芯片实验室。当前第35页\共有48页\编于星期四\17点微流控夹具微流控进出孔接头电化学检测微流控芯片不同材质的微流控芯片有机基底软质PDMS微流控芯片无机基底硬质Glass微流控芯片当前第36页\共有48页\编于星期四\17点基因芯片的制备基因芯片技术主要包括4个基本技术环节：芯片微阵列制备样品制备生物分子反应信号的检测与分析当前第37页\共有48页\编于星期四\17点1.芯片微阵列制备

目前制备芯片主要以玻璃片或硅片为载体，采用原位合成和微矩阵的方法将寡核苷酸片段或cDNA作为探针按顺序排列在载体上。芯片的制备除了用到微加工工艺外，还需要使用机器人技术。以便能快速、准确地将探针放置到芯片上的指定位置。当前第38页\共有48页\编于星期四\17点2.样品制备

生物样品往往是复杂的生物分子混合体，除少数特殊样品外，一般不能直接与芯片反应，有时样品的量很小。所以，必须将样品进行提取、扩增，获取其中的蛋白质或DNA，然后用荧光标记，以提高检测的灵敏度和使用者的安全性。当前第39页\共有48页\编于星期四\17点3.生物分子反应

杂交反应是荧光标记的样品与芯片上的探针进行的反应产生一系列信息的过程。选择合适的反应条件能使生物分子间反应处于最佳状况中，减少生物分子之间的错配率样品制备生物分子反应信号检测与分析当前第40页\共有48页\编于星期四\17点4.信号的检测与分析

杂交反应后的芯片上各个反应点的荧光位置、荧光强弱经过芯片扫描仪和相关软件可以分析图像，将荧光转换成数据，即可以获得有关生物信息。芯片检测系统必须具有高度敏感性，并能有效分辨噪声信号。荧光是DNA芯片最常用的检测方法，因为荧光技术能实现高通量检测(MolecularProbes，Eugene，OR和AmershamPiscataway，NJ等公司采用)。基于标记的检测方法常常使用荧光，此时靶核酸用光学上可以检测的荧光进行标记。最常用的荧光染料是Cy3和Cys当前第41页\共有48页\编于星期四\17点荧光标记的缺点标记破坏蛋白质的活性有些蛋白质无法标记标记完成后荧光变弱前景：免标记检测当前第42页\共有48页\编于星期四\17点生物芯片微弱荧光检测当前第43页\共有48页\编于星期四\17点免标记检测我国东南大学分子生物研究室结合组合化学合成与软光刻微印刷技术的原理，采用成熟的寡核苷酸固相合成工艺，研究出了软光刻技术原位合成法。原位合成方法——活版印刷法。它完全摒弃了原位合成中烦琐而昂贵的掩模制备过程及点样法中昂贵的探针修饰或标记；而是应用纳米微通道管状纤维载体材料按照预先设计的探针，排列组合成所需的一系列快速印刷母版，每一张母版对应于一种合成单体试剂。它具有操作简单、成本低、单步合成产率高等优点。当前第44页\共有48页\编于星期四\17点生物芯片的发展前景

生物芯片是一个新兴的科学领域，具有有良好的发展前景。现在生物芯