应对MDR挑战,如何使用亚胺培南

NOESK©APE-无法逃避Enterococcusfaecium屎肠球菌Staphylococcusaureus(MRSA)金黄色葡萄球菌(MRSA)Klebsiellapneumonia----Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌----难辨梭菌Acinetobacterbaumannii鲍曼不动杆菌Pseudomonasaeruginosa铜绿假单胞菌Enterobacterspecies肠杆菌属当前第1页\共有39页\编于星期三\22点/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010可供选择在减少

10x'20Initiative

细菌耐药性情况越来越糟当前第2页\共有39页\编于星期三\22点TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌药物及其进展Phase1Phase2Phase3/NDA当前第3页\共有39页\编于星期三\22点应对MDR挑战，

在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间当前第4页\共有39页\编于星期三\22点大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升ESBL(+)%朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2007;7(6):393-399.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2008;8(6):401-410.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2009;9(6):401-411.朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(6):403-413.上海地区细菌耐药性监测2000-2009当前第5页\共有39页\编于星期三\22点产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%不同肠杆菌血流感染患者21天死亡率：大肠埃希菌31.7%(33/104)肺炎克雷伯菌48.3%(28/58)奇异变形杆菌41.7%(10/24)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.当前第6页\共有39页\编于星期三\22点21天死亡的患者多未接受起始充分治疗起始未充分治疗患者所占比例OR=6.46，P<0.00121天死亡的患者，74.6%为起始未充分治疗患者TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.当前第7页\共有39页\编于星期三\22点起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一

-10123456781471肝脏疾病住院史伴脓毒性休克不明原因血流感染起始未充分治疗致病菌多重耐药ORP值2.53(1.00–6.51)0.022.33(1.21–4.49)0.0057.17(1.35–70.63)0.0053.12(1.61–6.06)<0.0016.46(3.17–13.33)<0.0014.17(1.99–8.84)<0.001起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡高危因素TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.当前第8页\共有39页\编于星期三\22点起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0.001起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗当前第9页\共有39页\编于星期三\22点产ESBL肠杆菌科细菌感染抗生素治疗Drugs2010;70:313-33.类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星(?)院内感染亚胺培南/美罗培南阿米卡星(?)肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染当前第10页\共有39页\编于星期三\22点汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.美罗培南亚胺培南厄他培南阿米卡星哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟头孢他啶环丙沙星2009年16750株肠杆菌科细菌敏感率

其中大肠杆菌+克雷伯菌占85%肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性仍然最好当前第11页\共有39页\编于星期三\22点产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染(菌血症)

14天死亡率PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.14天死亡率(%)碳青霉烯类氟喹诺酮类头孢菌素类内酰胺

/

内酰胺酶抑制剂(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)当前第12页\共有39页\编于星期三\22点碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低OR=1.48P=0.40OR=0.55P=0.24OR=0.14P=0.01OR=4.05P<0.001

对97例起始充分治疗患者亚群分析β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素亚胺培南/美罗培南(n=28)β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(n=33)氨基糖苷类(n=20)环丙沙星(n=16)百分比(%)起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.当前第13页\共有39页\编于星期三\22点

无论我们是否愿意…日趋增加的ESBLs,AmpC氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用…当前第14页\共有39页\编于星期三\22点选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，

在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!当前第15页\共有39页\编于星期三\22点铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性CHINET2009汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10:325-334.当前第16页\共有39页\编于星期三\22点铜绿假单胞菌血流感染（菌血症）30天死亡率

基于哌拉西林-他唑巴坦的MIC85.7%多变量分析比值比,220.5;P=0.009TamVHetal.ClinInfectDis2008;46:862–7敏感64；

耐药256g/mL30天死亡率MIC=32或64mg/LMIC≤16mg/L哌拉西林-他唑巴坦对照组当前第17页\共有39页\编于星期三\22点不动杆菌属，总菌株数：4796汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战

CHINET2009似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的敏感性最高的亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦的敏感率为50%，两者相当值得关注的是：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率由08年14.6%迅速增加到09年23.6%当前第18页\共有39页\编于星期三\22点指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案当前第19页\共有39页\编于星期三\22点联合治疗方案铜绿假单胞菌亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南+磷霉素鲍曼不动杆菌亚胺培南+舒巴坦亚胺培南+多粘菌素当前第20页\共有39页\编于星期三\22点铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0部分协同作用；1.0<FICIs≤4.0无关作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亚胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12当前第21页\共有39页\编于星期三\22点铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率>70%有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率为好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42头孢吡肟氨曲南美罗培南亚胺培南头孢他啶庆大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素当前第22页\共有39页\编于星期三\22点不动杆菌感染治疗：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二线用药当前第23页\共有39页\编于星期三\22点亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0无关作用；2.0<FICIs拮抗作用当前第24页\共有39页\编于星期三\22点病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析当前第25页\共有39页\编于星期三\22点LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究,4例患者∑FIC=部分抑菌浓度指数.a

琼脂稀释法

b

舒巴坦为固定浓度8μg/mL舒巴坦亚胺培南亚胺培南+舒巴坦b亚胺培南+舒巴坦(部分协同)(部分协同)(部分协同)(部分协同)棋盘法设计(∑FIC)当前第26页\共有39页\编于星期三\22点HsuehPR,etal.Unpublisheddata鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素时间(小时)菌落计数(LogCFU/mL)MIC：亚胺培南(I),64g/mL;多粘菌素(C),2.0g/mL亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应当前第27页\共有39页\编于星期三\22点抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量药物名称给药剂量给药途径亚胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美罗培南500mgq8h—1gq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/dIV多粘菌素E500mg/kg/d分2-4次给药1-3百万单位q8hIV吸入替加环素首次给药100mg，随后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84当前第28页\共有39页\编于星期三\22点选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，

在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!当前第29页\共有39页\编于星期三\22点T>MIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性，T>MIC是评估此类药物PK/PD的重要参数动物研究显示，当碳青霉烯类药物T>MIC达给药间隔的40%时，具有较好的杀菌活性另一项对重症感染患者的研究显示，当血药浓度达4ⅹMIC时，具有最佳杀菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.当前第30页\共有39页\编于星期三\22点亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达给药间期40%以上随着MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间仍高于给药间期的40%%T>4ⅹMICMIC

亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间均>给药间期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.当前第31页\共有39页\编于星期三\22点亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较高给药1h后，亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间(h)亚胺培南0.5g0.5h输注亚胺培南1g2h输注亚胺培南0.5g2h输注JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.当前第32页\共有39页\编于星期三\22点延长输注时间显著增加t>MIC时间亚胺培南延长输注时间显著增加t>4ⅹMIC的时间%t>4ⅹMICMIC值JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,560–563一项对9例怀疑有导管相关性肺炎患者进行的随机交叉研究当前第33页\共有39页\编于星期三\22点亚胺培南1g2h输注明显增加%T>4ⅹMICMIC=4mg/L%T>4ⅹMIC当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4ⅹMIC的时间达给药间期60%以上亚胺培南P<0.05P<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.结论：MIC=4mg/L致病菌感染，应使用亚胺培南1gq6h，2小时内静脉输注当前第34页\共有39页\编于星期三\22点剂量500mg1h500mg4h1500mg

(24小时持续输注)MIC=43216842106428101231%49%100%T>MIC24延长碳青霉烯类输注时间增加%T>MIC

(HAP和VAP研究)碳青霉烯类的浓度

(mg/L)输注时间(h)当前第35页\共有39页\编于星期三\22点亚胺培南1g2h输注明显增加浓度—时间曲线下面积参数0.5h输注2h输注亚胺培南0.5g亚胺培南0.5g亚胺培南1gCmax(mg/L)34.77±12.1918.40±4.235.65±9.58C