液体除菌过滤器结构原理及完整性检测

液体除菌过滤器结构原理及完整性检测第一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.0完整性测试–内容7.1 完整性测试结果和细菌截留之间的关系

7.1.1 验证测试 7.1.2

生产用过滤器的完整性测试 7.1.3 滤出液无菌保证7.2 产品湿润完整性测试

7.2.1产品湿润起泡点测试 7.2.1.1 起泡点值分析法

7.2.1.2 起泡点统计法 7.2.2 产品湿润扩散流/顺流测试

7.3 完整性测试自动仪器第二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.0完整性测试–内容7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试7.5完整性测试设备的确认7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试

7.6.1 连续过滤 7.6.2使用前完整性测试的考虑因素 7.6.3 过滤后完整性测试的考虑因素7.7 失败分析/发现并解决问题

7.7.1 不充分湿润的失败分析第三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日过滤器的结构不规则形状的孔–有效的孔径由截留决定

0.2µm过滤器的表面0.2µm过滤器的截面第四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日顶端和截面用每平方厘米5x108cfuB.diminuta挑战0.2µm级的膜，这是膜的顶面和顶端20µm横截面。20µm用细菌挑战0.2µm膜*

通常膜的厚度是~160µm绿色圆圈标注的是B.diminuta

细胞*Osumietal.,PDAJ.Pharma.Sci.&Technol.,v.50:pp.30-34,(1996)第五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.0完整性测试过滤器完整性测试的目标细菌截留测试是破坏性的不能用于鉴别生产中使用的过滤器完整性测试是非破坏性的物理性测试可以用于预测细菌截留的效果发现影响滤出液无菌性的缺陷并非仅仅“发现过较大滤孔”确认过滤器等同于供应商在标准条件下验证了细菌截留性能的过滤器。过滤器厂商通过对过滤器就进行细菌挑战，基于一系列测试数值为每个型号的过滤器设置物理测试要求。确认膜类似于在过程相关条件下经过了细菌截流验证的膜。第六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日什么是膜的完整性?完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔

下游存在污染物下游没有污染物缺陷允许上游的污染物穿透第七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.0完整性测试过滤器完整性测试的原理在一系列压力值下评估湿润过滤膜的气流特性膜上所有的孔必须充分沾湿。气体在较低压力下引入膜的上游。毛细管力阻止液体离开孔。气体溶入液体，在湿的膜上扩散开。气体在下游释放通常在大气压下第八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.0完整性测试过滤器完整性测试的原理由于上游的气体压力增加，

扩散速度增加在增加的上游气体压力下，较大滤孔克服了毛细管力,液体从较大滤孔中排出敞开的孔允许大的气体流通过大的气体流>>扩散流扩散流和大的气体流理论将在附录A中进一步讨论。第九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日Figure7.0-1气体在湿润滤膜上扩散 图7.0-1显示了气体在低压下扩散漫过湿润滤膜的孔，而液体在毛细管力的作用下留在孔里,允许“扩散流”通过第十页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日图7.0-2湿润滤膜的起泡点 图7.0-2显示了气流在较高压力下穿过湿润滤膜的孔，液体被挤出较大滤孔，允许“大的气流”通过。第十一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日图7.0-3

膜特性曲线图测量气体在压力作用下的运动情况被测量的气流穿过的湿润滤膜的孔径和分布都一样，只是测量区域不同。第十二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日图7.0-3膜特性曲线图上游低压线性部分气体扩散穿过湿润滤膜孔里的液体“扩散流”随着压力的增加，气流不再呈线性关系

从单纯的扩散流转变为大的气流和扩散流混合体“起泡点区”曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：123Continuednextslide第十三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日图7.0-3膜特性曲线图在“起泡点区”以上，在高压作用下又变成线性相关了

大部分气流是因为自由流动的气体穿过了敞开的膜孔。小部分气流是因为气体扩散穿过依旧湿的膜孔。曲线图的三个特征部分是膜过滤器完整性测试的基础：123第十四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日气流决定完整性完整的膜液体打湿的不完整的膜液体打湿的使气体压力低于

起泡点区气体压力使液体离开较较大滤孔或缺陷处大量气流穿过膜液体停留在膜孔中，气体溶解于液体中并扩散

少量气流穿过膜P使气体压力位于或大于

起泡点区P第十五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.1完整性测试结果和细菌截留的关系物理完整性测试只有与过滤器截留特性结合起来才有意义细菌截留验证需要进行细菌挑战试验来检验细菌的通过情况细菌截留不能在生产用过滤器上进行在实验室里把它和非破坏性的物理完整性测试联系起来。第十六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.1完整性测试结果和细菌截留的关系截留能力通过以下手段评估在标准测试条件下挑战一个比一个更“紧实”的膜样品分析细菌通过的结果观察到的截留典型辨认没有细菌穿过情况下的物理测试值

联系滤出液无菌性建立完整性测试要求。第十七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日图7.1-1气流特征数值和滤出液无菌性

使用只有孔径分布不同的一系列过滤器比较气流特征数值和的滤出液无菌性的关系

第十八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日用于证实除菌级过滤器完整性的典型非破坏性测试:起泡点测试扩散流/顺流测试压力保持/衰减测试扩散流/顺流变化测试

用于亲水和疏水膜过滤器都可以。可以人工实施，或使用完整性测试自动工具进行。7.1完整性测试结果和细菌截留的关系第十九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日起泡点测试

与膜上最大孔的有效直径相关

截留作用的首要决定因素截留作用还决定于膜厚度+孔扭曲度+吸附作用,不能由起泡点直接决定 “起泡点”压力的精确度随着过滤面积的增加而减小根据观察到的突增大气流处的压力来主观决定最好应用于较小面积膜过滤器清晰的“起泡点”压力可能被“起泡点区”的高度扩散气流弄得模糊。7.1完整性测试结果和细菌截留的关系第二十页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.1完整性测试结果和细菌截留的关系扩散流/顺流测试

扩散本身与孔的大小没有直接关系反映总的多孔性和膜的厚度。提供了以下量化的工具：

建立最大气流限制

制定的测试压力小于最小起泡点值由过滤器厂商建立细菌挑战研究和长期以来令人满意的使用效果基于实验建立了可靠的联系应用于较大面积膜过滤器最适宜小面积膜过滤器显示低扩散流量第二十一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日多点测试绘制气流图从低压下的扩散

到压力增加后的起泡点区结合了起泡点和单点扩散流/顺流完整性测试的优点显示了孔径的分布

对于小面积膜过滤器来说由于较低的扩散流/顺流而受到限制。7.1完整性测试结果和细菌截留的关系第二十二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.1.1 验证测试验证建立了完整性测试方法/数值和细菌截留之间的关系。生产用过滤器单点完整性要求的基础起泡点扩散流/顺流压力保持/衰减

多点扩散流/顺流测试显示扩散流/顺流曲线的斜度起泡点转变区不同的液体情况下的变化

过滤器厂商建立单点测试要求时使用第二十三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.1.2生产用过滤器的完整性测试

要得到可靠的结果，选择测试的方法应基于过滤器的性质，产品以及过程条件

公认的测试包括起泡点(单点)扩散流/顺流(单点)压力保持/衰减(单点)多点测试(扩散流/顺流+起泡点)

每一种都有长处和限制

根据特定的条件来评估

附录B包含更多关于过滤器完整性测试方法的讨论。第二十四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日除菌过滤器的完整性测试是无菌性保证的基本要素但是仅靠完整性测试本身并不足以确保无菌。另外两个因素必须到位:生产控制和质量保证系统过滤器厂商用它来确保膜和成品过滤器的质量和一致性。特定产品的细菌截留研究证明由产品、过程条件和除菌级过滤器组成的特定组合能达到细菌挑战测试的要求。7.1.3滤出液的无菌性保证第二十五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.1.3滤出液的无菌保证一旦这三个因素到位完整性测试与细菌截留相联系过滤器生产控制和QA系统特定产品细菌截留验证研究完整性测试的限制被最小化

前面提到的任何完整性测试都可以在适当情况下使用。

过滤器厂商和使用者应确保所有的因素都到位并将持续保持到位。

第二十六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日使用一种恰当的湿润流体是取得持续而精确的合格/失败完整性测试数值的关键通常来说使用过滤器厂商推荐的液体。例如水或规定的酒精:水混合物。有些情况下，用产品作为湿润流体可能是更恰当的必须对照参照液的数值来决定适当的测试参数和要求。与细菌截留建立间接的关联。7.2 产品湿润完整性测试第二十七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日“产品湿润”指一种溶剂，不是水，也不是一种产品或过程流体“产品湿润”测试的结果不同是因为:湿润流体的表面张力也指湿润液体的粘性在扩散流/顺流的情况下测试气体的溶解性测试气体的扩散能力(扩散率).7.2 产品湿润完整性测试第二十八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日验证“产品湿润”完整性测试数值1.执行最初研究2.取得持续的产品属性数据定期测量产品表面张力与一种已确立的标准相比较定期测量起泡点值避免过程流体与湿润流体相混合。

产品残余或流体之间的反应可能会妨碍彻底而稳定地湿润过滤膜。

7.2 产品湿润完整性测试第二十九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日决定多个批次过滤器样品的起泡点值用参考流体湿润用测试产品湿润起泡点值受以下影响湿润流体的表面张力湿润流体的温度还有湿润流体的粘性表面活性剂的吸附性建立起泡点说明的两个方法建议7.2.1产品湿润起泡点测试关于起泡点测试的更多讨论见附录B

第三十页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日选择多个滤膜样品起泡点值与膜上最大的那部分孔相关。可以使用滤盘把膜盘放入适当的固定器用测试流体冲洗水或产品为每个盘上的盘进行起泡点试验去掉湿润流体把膜弄干或用产品重新湿润或冲洗（如果易混合的话）膜。执行产品湿润起泡点测试7.2.1.1起泡点值的得出方法结果用于计算product-wet起泡点限值第三十一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日使用下面的公式计算产品湿润膜的起泡点限值:把产品湿润起泡点数据和最小水湿润测试限值相联系(等式1)其中:PBPmin=最小产品湿润起泡点 (经过验证的最小产品湿润起泡点)WBPmin=最小水湿润起泡点

(细菌截流测试过滤器的最小水湿润起泡点)PBPavg=平均产品湿润起泡点WBPavg=平均水湿润起泡点

7.2.1.1起泡点值的得出方法第三十二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.2.1.2起泡点值的统计方法计算改正后的产品湿润起泡点用于生产中产品过滤的较低可接受起泡点

包括在产品湿润起泡点测量基础上估计的标准偏差应提供合理依据

指出产品湿润起泡点值由于以下原因有差异测量差异过滤器之间以及不同批次过滤器之间的差异产品批次之间的差异使用学生们常用的T-分布法。第三十三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日统计方法公式:(等式1a)其中：CPBP =改正后的产品湿润起泡点 (生产过滤器使用的起泡点限值)PBPmin=最小产品湿润起泡点

(经验证的最小产品湿润起泡点)tα,df =t表中的t值(与alpha的置信水以及自由度有关)s =标准偏差AppendixCcontainsacorrectedproduct-wettedbubblepointexample.7.2.1.2起泡点值的统计方法第三十四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日两步法:决定产品湿润测试的压力和产品湿润起泡点的方法相同结果取决于流体和膜之间的相互作用

2.决定产品的扩散流/顺流速度，与参考湿润流体相对比。7.2.2产品湿润扩散流/顺流测试第三十五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日测试压力公式:其中:TPPW = 测试压力,产品湿润

(因表面张力而不同)MTPWW = 厂商测试压力，水湿润

(或其他测试溶剂,见附录B)PBPavg = 平均产品湿润起泡点WBPavg = 平均水湿润起泡点等式27.2.2产品湿润扩散流/顺流测试第三十六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日过滤组件要重复进行几次水湿润测试如果能精确地决定气流，可以使用小规模的装置采用过滤器厂商规定的压力弄干过滤组件，用产品重新湿润(或冲洗)重复进行几次产品湿润扩散流/顺流测试适当时使用调整过的测试压力使用下面的公式计算扩散流/顺流测试限值:7.2.2产品湿润扩散流/顺流测试第三十七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日扩散/顺流公式:(等式3)其中:DFLpw=产品湿润扩散流/顺流限值DFLww=水湿润扩散流/顺流限值DFPw=产品湿润扩散流/顺流DFww=水湿润扩散流/顺流7.2.2产品湿润扩散流/顺流测试第三十八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日扩散流/顺流测试压力(和起泡点)受以下影响:湿润流体和过滤膜之间的相互作用表面张力，温度和接触湿润角度扩散流/顺流限值受以下影响:测试气体在湿润流体中的溶解性穿过湿润流体的扩散率不受流体与过滤器之间相互作用的影响可以使用一个(或更多)过滤器决定流量

测试结果的差异可以通过重复几次地将一个（或更多）过滤器用参考流体(如水）湿润后测试，接着重复几次地将相同的过滤器用产品湿润后测试，取平均值。7.2.2产品湿润扩散流/顺流测试第三十九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.3 完整性测试自动仪器人工完整性测试需要下游的操作可能影响下游系统的无菌性自动完整性测试装置从过滤器的上游(非无菌)开始执行完整性测试

确保无菌性在测试过程中不受影响自动仪器必须经过确认包括硬件和软件(Section7.5)向仪器厂商索要

文件关于确认的信息第四十页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日相比人工测试的优点:敏感度更高压力传感器，流量表操作人员可变性最小化结果的重复性更高测试结果可打印存档软件安全性好确保系统无菌

只接触上游7.3 完整性测试自动仪器第四十一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试无论扩散流/顺流测试和起泡点测试都可以用于测试小型的或大型的过滤器。

对于大型过滤组件30”过滤器或多个滤筒扩散流的积累增加可能会减小完整性测试的实际有效性。对于这些情况的各种解决办法改装系统，改变测试要求

基于风险评估征求过滤器厂商的建议第四十二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试需要考虑的各点起泡点测试当接近最小起泡点压力时，总积累气流可能会掩盖某个单个边缘不完整模块的起泡点转化。

整个组件的明显起泡点可能比最低起泡点滤筒的起泡点高，有可能导致气流的不通过，从而不能检查出不完整过滤器。第四十三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试需要考虑的各点扩散/顺流测试总积累气流在规定测试压力下同样可能掩盖某个单个不完整过滤器的气流的增加。

总扩散流可能低于用单个模块最大扩散流限值乘以组件中模块的个数得到的限值（线性倍增限值).这有可能导致气流的不通过从而不能检查出不完整过滤器。

第四十四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.4 大滤壳多筒过滤器的完整性测试一个办法是得出一个低于线性倍增限值的组件特定值

线性限值=单个模块限值xn个模块非线性限值=线性限值–安全限度减少气流不通过的风险

由于整体组件的掩盖作用不能检查出位于边缘的不完整模块。为使该方法更具合理性，应进行风险评估非线性限值可能增加失败的风险如果组件的扩散气流超过了修正后的限值，可以测试单个的过滤器来证实完整性第四十五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.5完整性测试设备的确认与其他测试设备的确认类似。涉及确认和设备开发文件由设备厂商建立

文件为过滤器使用者确认文件包的一部分操作确认(OQ)应覆盖设备的主要功能可以不覆盖所有的功能和构造组合。

第四十六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.5完整性测试设备的确认风险评估应包括检查设备主要功能的步骤检查错误的条件和信息数据的控制:正确的数据输入和输出，避免错误输入测量本身的确认精确度和限值测量压力和/或气流的完整性测试设备应该用相关的校准标准校准根据当地法规建立记录

第四十七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.5完整性测试设备的确认典型的确认活动:方案评估测试参数，测试方法为装置和测试制定方案装置敏感性评估装置启动装置校准

执行完整性测试起泡点，扩散流/顺流，压力保持完整性测试执行评估 (接下张幻灯片)第四十八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.5完整性测试设备的确认典型的确认活动:测试其他功能决定体积失败模式拒绝无效输入测试打印评估计算机软件评估口令保密确认次要功能评估日期/时间,记忆,清洁第四十九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日当过滤器的目的是除菌时，应进行完整性测试选择在线测试还是外部测试取决于过程在线测试同样确保装置的完整性建议进行使用前和过滤后（使用后）完整性测试GMP要求使用后测试对使用前测试的监管要求因地区而不同使用前和使用后测试的目的不同

7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试

第五十页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日使用前完整性测试高度模仿细菌截留研究中使用的测试条件测试数值与那些研究中得到的数据高度相关

可以在灭菌前进行，更推荐在灭菌后（使用前）进行灭菌前测试能确定过滤器完整、孔径大小适合，在滤壳中的安装适当。

灭菌后完整性测试还能显示灭菌器是否在灭菌过程中遭受了损害。进行灭菌后完整性测试时确保系统的下游保持无菌7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试第五十一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日使用后(过滤后)完整性测试检查过滤过程中可能出现的泄漏或穿孔。

可能受湿润特征变化的影响可能受大量颗粒介入的影响由于明显的堵塞和涌量减弱导致多孔性发生变化？7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试第五十二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日使用前（过滤后）完整性测试与过滤前完整性测试数值相比较湿润变化导致起泡点降低或扩散流/顺流增加？多孔性降低导致扩散流/顺流减弱?大孔的堵塞导致起泡点值升高？不要放过发现灾难性错误的机会如果不做使用前测试，那么如果在过滤前过滤器出现多孔性的改变或大孔的堵塞，可能会掩盖膜的缺陷，导致非无菌过滤7.6 什么时候对除菌级过滤器进行完整性测试第五十三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日如果一个过滤器已经过验证对某个产品除菌它必须成功地通过使用后完整性测试如果需要连续过滤，并且已经过验证对某个产品除菌

该过滤器组合被认为是灭菌装置

其中的所有灭菌级过滤器必须成功通过使用后完整性测试7.6.1连续过滤第五十四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日对两个过滤器连续进行灭菌后使用前完整性测试可能比较困难

测试第二个过滤器时可能影响第一个过滤器下游的无菌性。咨询过滤器厂商的建议。7.6.1连续过滤第五十五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日冗余过滤在过滤器组合中放入一个额外的灭菌级过滤器，以确保避免产品的损失。在主除菌过滤器完整性失败情况下发挥作用该额外过滤器不需要使用后完整性测试，除非主过滤器失败。如果第二个(冗余)过滤器通过了使用后完整性测试，该批产品可以作为无菌产品放行。

主过滤器位于过滤组合的顶端7.7.1 连续过滤第五十六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日对于要求连续完整性测试的过程

(如两个过滤器连续灭菌的情况下)灭菌过程中所有的阀门都必须完全打开，以允许蒸汽穿透。每个过滤器必须单独测试。

可能需要维持两个过滤器之间液体通道的无菌性预防措施包括利用更多的除菌过滤器放出来自第一个过滤器的完整性测试气体将测试气体用于第二个过滤器的完整性测试 (接下张幻灯片)7.7.1 连续过滤第五十七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日要测试第二个过滤器在第一个过滤器和第二个过滤器之间使用阀门

关闭该阀门使第二个过滤器与第一个过滤器隔绝在第二个过滤器滤壳的完整性测试点上安装完整性测试软管（气压）关闭放气阀(测试第一个过滤器时是开放的）

正常测试第二个过滤器所有步骤必须在无菌情况下执行使用的气体必须经过过滤器除菌，以避免两个过滤器之间连接处不被污染。7.7.1 连续过滤第五十八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日测试前应用液体冲洗过滤器以使膜湿润

7.6.2使用前完整性测试考虑因素灭菌前测试最好在过程中（在线）测试过滤器也可能有出于过程的考虑需要线下测试的情况

灭菌后避免影响无菌性必须在无菌条件下收集湿润流体

加压和测量在过滤器的上游进行过滤器起无菌屏障的作用第五十九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日对于连续(冗余)过滤器装置，应该湿润第一个过滤器如果该过滤器失败，可以测试第二个过滤器如果两个过滤器之间的空间需要维持无菌（测试气体必须无菌），就更复杂了

如果通过第一个过滤器测试第二个过滤器，首先必须超过第一个过滤器的起泡点从大孔挤出液体第一个过滤器必须允许测试气体的自由流动7.6.2使用前完整性测试考虑因素第六十页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日完整性测试基于过滤膜之间的压差下游一侧应该向大气开放或者必须空间足够大，以避免压力增加或者下游一侧的压力可以控制，上游压力随之调整，以保持特定的压差如果下游压力显著增加则测试没有意义7.6.2使用前完整性测试考虑因素第六十一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日过滤后测试的时间过滤后完整性测试应该尽快完成。

或者把过滤器贮存在避免细菌生产的条件下，如冷藏如果把过滤器冷藏了，在进行完整性测试前要使其与周围温度达到一致。

然后尽快进行完整性测试

避免使过滤器上的产品残留干燥不要让膜干掉尽可能在存贮前去除产品使用一种适当的溶剂冲洗使用后过滤器 (接下张幻灯片)7.6.3过滤后完整性测试考虑因素第六十二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日过滤后测试的时间(续)完整性测试后不要丢弃过滤器，直到测试结果经过了检查。

贮存条件和时间应适当，避免产生不良影响过滤器的完整性完整性测试结果7.6.3过滤后完整性测试考虑因素第六十三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.7 失败分析/发现并解决问题

如果一个除菌过滤器在完整性测试中失败它可能遭受了损害，或者可能有其他原因

这些原因包括组装不正确(封闭不完全)湿润不完全(见第7.7.1节)应在操作程序中写明过滤器失败调查或重新测试的方案第六十四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.7 失败分析/发现并解决问题要把过滤器损害与测试问题或操作问题区别开来，可以采取以下核实步骤:选择了恰当的完整性测试应用了正确的测试参数采用了正确的湿润流体和湿润程序测试系统没有泄漏测试过程中液体和周围温度在规定范围内设备经过了适当校准测试装置组装恰当，功能正常安装了正确的过滤器第六十五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.7 失败分析/发现并解决问题要确认纠正措施有效，可以采取重复测试步骤

根据要求重新湿润过滤器重复完整性测试如果过滤器完整性测试又一次失败，可以采用更具侵略性的湿润条件,增加冲洗量/时间增加压力差和/或应用背压进行完整性测试(不是“重复测试”) (接下张幻灯片)第六十六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.7 失败分析/发现并解决问题果过滤器完整性测试又一次失败，可以采取以下步骤:用一种表面张力更低的参考流体来进行完整性测试独立于过滤器完整性评估过滤器的可湿性变化如果过滤器使用参考流体失败过滤器完整性测试失败(不完整)如果过滤器在失败分析过程中的任何一点通过了完整性测试可以认为其是完整的，能够得到无菌的液体。图7.7-1提供了一个可以用于评估完整性测试失败的决策树第六十七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日图7.7-1完整性测试失败

分析决策树

–1/3第六十八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日Figure7.7-1完整性测试失败

分析决策树

–2/3第六十九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日Figure7.7-1完整性测试失败

分析决策树

–3/3第七十页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.7.1不充分湿润失败分析过滤器完整性测试失败通常是由过滤器湿润不充分引起的测试物理性质要求有湿润的液体层所有的滤孔都必须被液体完全润湿润湿不完全可能会导致以下情况：不充分的冲洗，无法润湿所有滤孔吸附疏水性的污染物吸附其他配方中的成分滤膜的湿润特性发生改变可能会影响完整性测试的结果例如：上游的管材可能会滤入产品物流中滤膜的吸附作用会影响湿润特性可能会导致完整性测试失败第七十一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.8.1不充分湿润失败分析下列因素对滤膜的湿润有影响：滤膜聚合物一些聚合物较其他聚合物更容易湿润膜材料的临界湿润表面张力滤孔尺寸小的滤孔湿润更困难润湿液一些润湿液会与过滤器的聚合物发生不利的相互作用产品残留可以改变膜表面的湿润性（亲水性）对润湿液或较小的表面张力有排斥作用

(接下张幻灯片)第七十二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.8.1不充分湿润失败分析下列因素对滤膜的湿润有影响：压力条件，比如背压用过滤器厂商推荐的压力条件湿润滤膜矩阵温度条件温度对润湿液的表面张力有影响污染物表面活性对膜的湿润性会有不利影响（与产品残留相同）第七十三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日7.8.1不充分湿润失败分析为了避免湿润性的问题，应遵循过滤器厂商推荐的条件一些工艺和应用可能未包含在厂商的使用说明中要对这些情况进行根本的原因分析和失败调查，以避免将来再次发生同样的问题故障排除的步骤在第7.7节中讲述过图7.7-1提供了决策树其他故障排除资料见附录D

为执行指定的湿润程序以及人工或自动的完整性测试，工作人员需要经过充分培训第七十四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日10.附录附录A:扩散流(完整性测试)理论附录B:完整性测试的无损物理方法附录C:根据计算得到的产品湿润起泡点进行统计数据调整附录D:完整性测试故障分析指南第七十五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录A:完整性测试理论测试气体对大气压的扩散量，是所用测试压力的函数“扩散方程”(Fick定律):其中：N=测试气体的扩散量D=通过润湿液的测试气体的扩散系数H=测试气体在润湿液中的溶解度P=所用的压差=结构的总的孔隙度L=湿润层的厚度N=

DHPL等式4第七十六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录A:完整性测试理论润湿液，测试气体，过滤器的厚度，孔隙度和面积是固定的扩散方程可进一步变为：其中：F=扩散流的体积K1=比例常数P=所用的压差注意流速与孔径大小相关方程预测了一个线性关系F=K1P气体P2气体P1扩散P1>P2等式5第七十七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录A:完整性测试理论气体的摩尔通量与孔径大小有关前提是滤孔被润湿液所填满扩散流与测试压力呈线性相关测试压力升高、润湿液从滤孔中排出时，线性关系消失一旦开放最大的滤孔(起泡点)，会出现大量的(粘性)气流除了以下情况：扩散流通过未开放的滤孔第七十八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日负率A:完整性测试理论对于流经汽缸的气流，Hagen-Poiseuille方程建立了测试气体粘性流的模型“BulkFlow方程”:其中：Q=测试气体的体积流量P=所用的压差d=毛细管直径=测试气体的粘度L=测试气体必须要通过的长度Q=

Pd4128L等式6第七十九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录A:完整性测试理论某一滤孔对粘性流开放时的压力可以通过Laplace柱状毛细管关系式计算“起泡点方程“:等式7其中：p=特定滤孔打开时的压差k=最大滤孔的形状矫正系数=润湿液的表面张力=液体与滤膜之间的接触(“湿润的”)角d=最大滤孔的直径P=

4kcos

d第八十页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录A:完整性测试理论孔径与测试压力之间的反向关系需要迫使液体离开滤孔如果润湿液和滤膜的表面化学保持恒定，方程可简化为：其中;d=最大滤孔的直径K2=比例常数P=一个特定滤孔打开时的压差d=K2PP2AirWaterd等式8第八十一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录A:完整性测试理论扩展的完整性测试档案对完整性测试理论做了很好的概括图7.1-1中湿润过滤器的气流性质是所用测试压力的函数较低的测试压力(1)处的线性部分与等式4或5所描述的扩散流参量有关粘性流动成为较高压力下的主要转运机制(3)由扩散到大流量的转变(扩散加上粘性流)代表了孔径分布的最大端，因为较大的滤孔避开了润湿液等式8中所用的测试压力可以用来计算滤膜最大孔隙的相对尺寸第八十二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录B:完整性测试的无损物理方法起泡点测试前提条件：

Cylinders可以代表膜孔液体由于表面张力而被滞留在毛细管内使液体离开滤孔所需的最小气压是孔径的直接函数液体首先从最大滤孔中被置换测量：通过湿润滤膜最大滤孔的大量测试气体的压力其他影响因素：润湿液的表面张力膜表面的湿润接触角滤孔的形状和弯曲度第八十三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录B:完整性测试的无损物理方法起泡点试验没有标准的参考方法每种膜聚合物和表面化学、结构、润湿液组合、方法、仪器和表面积的结果都具有特异性只有最大滤孔的说明不能用来直接计算孔径不能说明最大滤孔的数量对细菌截留的概率有影响(如果生物体小于滤孔)第八十四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录B:完整性测试的无损物理方法起泡点试验试验可人工执行，通过在上游使湿润的滤膜受到测试气体的压力滤膜下游的管浸入液体中。

可以观察到稳定气泡流处的压差，即为起泡点。

图B-1所示为人工进行起泡点试验的典型测试仪器。第八十五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日附录B:完整性测试的无损物理方法典型的人工起泡点试验的测试仪器图B-1第八十六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日起泡点的人工测试灵敏的、可视技术，应用于滤盘和其他表面积较小的滤膜铸膜的质量保证测试检测主要和次要的缺陷以及尺寸不符合要求的滤孔与细菌截留试验相关联通常对于表面积较大的过滤器是可靠的以下情况除外：扩散流通过薄膜掩模时，来自于开放(最大)滤孔的总体流速有限的可比性没有定量的参考方法没有定量的终点阈值范围主观的终点测定附录B:完整性测试的无损物理方法第八十七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日起泡点的人工测试-注意事项：缓慢增加压力每次增加都使压力趋于稳定如果压力增加过快，起泡点的测量值会偏大如果不对滤膜进行再次润湿，测试可能无法重复尽量减少下游的连接，并避免扭曲下游管道对系统进行检漏清楚识别作为大气流的起泡点最常见的错误是对于非大流量气泡的错误识别一些气泡是由于扩散而出现的

自由流动的空气是气泡出现的指征，而不是最早出现的气泡附录B:完整性测试的无损物理方法接下张幻灯片第八十八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日起泡点的人工测试-注意事项：人工进行起泡点测试，在操作者间可能会有主观的不同操作者应该接受培训，以便进行测试并对结果作出解释使上游容量保持在最低水平如果上游容量很高，压力增长之间的稳定时间可能会更长在特定范围内维持温度不变附录B:完整性测试的无损物理方法第八十九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日起泡点的人工测试–属性的测试：相对较快，稳定时间短与膜孔径直接相关联对于小面积到中等面积的过滤器来说比较容易执行容易建立细菌截留与物理完整性测试值之间的相关性如果扩散流明显低于起泡点，膜面积较大的系统的灵敏度可能受到限制人工测试需要下游(比如无菌端)操作附录B:完整性测试的无损物理方法第九十页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日扩散流/顺流测试用于表面积大的滤膜高度褶皱的过滤筒装有多个过滤部件

气压下的湿润滤膜测试压力略低于大流量/起泡点区域气体分子通过扩散作用，经过充满液体的滤孔，遵循Fick定律扩散速率与下例因素成正比：所用的气压，

膜的表面积和孔隙度湿润厚度测试气体在润湿液中的溶解度和扩散系数证明未达到大量起泡点的定量测量，确认完整性附录B:完整性测试的无损物理方法第九十一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日扩散流/顺流测试定量测量通过滤膜的总扩散量以及通过任意开放滤孔的流量扩散流+低水平流量=“前进”流证明大流量的“起泡点”未达到确认对滤膜表面积的适用性表面积较小的过滤器，比如平面滤盘，扩散/前进气流可能会过低而无法准确测量。

对于表面积大的过滤器租金，比如高度褶皱的过滤筒或多个滤筒的部件，扩散流/顺流很明显并可以定量测量附录B:完整性测试的无损物理方法第九十二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日扩散流/顺流测试对于每个过滤器，用户应使用厂商推荐的测试方法保证方法是恰当的并且是经过验证的扩散流的测量：在恒定测试压力下，湿润滤膜的下游上游通过测量要求的气流而保持恒定的测试压力

通过将过滤器用恰当的液体润湿并浸入过量液体中来进行试验的操作

对上游加压以测量扩散流/顺流

附录B:完整性测试的无损物理方法第九十三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日扩散流/顺流的人工测试附录B:完整性测试的无损物理方法Theinvertedburetteormeasuringcylinder,filledwithliquidforcollectionofdiffusedgas,canbereplacedwithanappropriategasflowmeter第九十四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日扩散流/顺流-注意事项：尽量减小下游连接和容量避免扭曲下游管道系统检漏用恰当的方法使用容量收集容器使用直径最小和长度最短的下游管道以保证流动将上游容量保持在最低水平

很高的上游容量，允许适当的稳定时间在整个测试过程中维持稳定的温度加压后允许足够的平衡时间按照厂商规定的压力进行测试附录B:完整性测试的无损物理方法接下张幻灯片第九十五页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日扩散流/顺流–测试属性：为表面积较大的滤筒和组件提供更好的灵敏度对气流的客观、定量测量与细菌截留有相关性如第7.1节中所讨论可能对温度波动敏感人工测试需要下游操作(无菌端)附录B:完整性测试的无损物理方法第九十六页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日压力保持/衰减测试上游扩散流/顺流的间接测试过滤器湿润以后，将过滤器组件加压以对设置进行预确认，然后将其从压力源中分离出

Lowpressureforgrossintallationtest与完整性测试相关的扩散流/顺流测试压力以在一个特定时间段内的压力衰退而定量测量通过滤膜的气流压力衰退是一个函数，表示随着时间推移，在一定的上游容量内通过过滤器的扩散流/顺流通过其与扩散流/顺流测试的关系，和细菌截留有间接的相关性附录B:完整性测试的无损物理方法第九十七页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日压力保持/衰减测试对于指定的过滤器组件和管路系统，允许的压力降是唯一的过滤器厂商未公布计算要考虑以下条件：在一定压力下扩散流/顺流的规格标准恒定的温度上游系统容量测试的时间

测试有以下要求：系统上游容量的测量计算允许的压力降附录B:完整性测试的无损物理方法第九十八页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日压力保持/衰减测试测量扩散气流(主要是空气或氮气)通过所有的湿润滤孔,大量气流通过较大的非湿润滤孔对于上游没有泄漏的系统，将预先确定的气压用于湿润过滤器的时候把即将供应的气体隔离之后，上游的压力衰退在一些关键应用中，上游完整性测试是非常有用的可以在不影响下游系统无菌性的情况下进行附录B:完整性测试的无损物理方法第九十九页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日压力保持/衰减测试是通过过滤器的气流和过滤系统上游容量的函数

压力保持/衰减测试将确认包括密封性在内的整个设备的完整性

在作出过滤器组件不完整的结论之前，需要对密封完整性的缺陷进行错误分析如果压力衰退低于最大允许值，过滤器通过物理完整性测试

如果衰退和伴随的压降超过了相关的最大允许值，测试会失败，需要进行调查分析(见第7.7节)附录B:完整性测试的无损物理方法第一百页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日压力保持/衰减测试物理条件必须要保持恒定下列因素会影响测试：温度的相互作用系统容量和过滤器面积该测试通常在以下情况下执行：预处理,灭菌后除菌过滤后附录B:完整性测试的无损物理方法第一百零一页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日压力保持/衰减的测试仪器附录B:完整性测试的无损物理方法第一百零二页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日压力保持/衰减测试–注意事项系统上游不应发生泄漏需测定上游容量需要最大允许压力衰退的计算上游容量应保持在尽量低的水平较低的容量会导致温度变化的灵敏度增加过滤器下游的排气口与大气相同在开始之前允许有足够的稳定时间稳定时间随着上游容量和过滤器表面积的增加而增加

附录B:完整性测试的无损物理方法第一百零三页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日压力保持/衰减测试–注意事项精确的压力计或传感器，在测试过程中测定压力衰退如果相对于压力计或传感器的灵敏度，压力降低速率非常小，则测试时间可能需要延长维持特定的温度，确保在完整性测试过程中温度不发生变化附录B:完整性测试的无损物理方法第一百零四页，共一百一十四页，编辑于2023年，星期日压力保持/衰减测试–属性操作相对容易无需下游操作于细菌截留有相关性在第7.1节中和接下来都有讨论随着系统上游容量的增加，灵敏度降低使用的压力传感器限制了解决方法需要确定用于测试的