原发性开角型青光眼诊疗规范详解演示文稿

原发性开角型青光眼诊疗规范详解演示文稿当前第1页\共有82页\编于星期三\21点（优选）原发性开角型青光眼诊疗规范当前第2页\共有82页\编于星期三\21点光学性盲：白内障(2007CSR:4502012CSR：>1000)

角膜病神经性盲：青光眼视网膜色素变性老年黄斑变性糖尿病性视网膜病变－手术复明效果好－尚无有效复明手段内界膜/神经纤维层神经节细胞层内丛状层内核层外丛状层外核层外界膜视锥视杆层色素上皮层脉络膜毛细血管光学相干断层扫描视网膜视神经晶体角膜当前第3页\共有82页\编于星期三\21点青光眼视神经保护回归的缘由青光眼视神经损害机制研究的不断深入临床研究表明:控制眼压是当下青光眼神经保护的主要手段青光眼基因筛查及干细胞研究的进展已经有较多的神经保护药物可供临床选择当前第4页\共有82页\编于星期三\21点Weinreb,Khaw.Lancet2004;22:1711-20.多重因素危害视网膜神经节细胞RGCIOP神经营养被阻断及其他各种因素外侧膝状体及其他目标筛板星形细胞小胶质细胞谷氨酸过度刺激一氧化氮,TNF,ROSROS,PGE2,一氧化氮炎性细胞因子RGC:视网膜神经节细胞免疫失调缺氧缺血微循环T当前第5页\共有82页\编于星期三\21点视神经损伤机制当前第6页\共有82页\编于星期三\21点FrancoisPaquet-Dur,etal.J.NeuroscienceResearch.2007,85:693-702.μ-钙蛋白酶

m-钙蛋白酶早期视网膜神经元死亡促进事件视网膜神经元死亡视神经DNA损伤的修复

甲基化V.S去甲基化当前第7页\共有82页\编于星期三\21点调控视网膜胶质细胞的活化当前第8页\共有82页\编于星期三\21点视网膜神经节细胞凋亡是最终结局

凋亡apoptosis(失巢凋亡anoikis

)坏死necrosis胀亡oncosis变性degeneration当前第9页\共有82页\编于星期三\21点为何基础研究与临床应用存在鸿沟？原发性青光眼病因复杂：体外实验和动物实验难以模拟其自然病程，理想化的研究结果难以匹配复杂的临床表现；发病与神经损伤机制复杂：针对单一因素进行干预处理往往是一叶障目，难以奏效干预时机的错失：青光眼视神经保护的策略犹如对肿瘤的干预，越早越好。当前第10页\共有82页\编于星期三\21点POAG发病机制研究小梁细胞线粒体功能下降及氧自由基增多嘌呤受体P2X7与NMDA受体介导节细胞毒性自身免疫反应和炎症介导视网膜胶质细胞的致病作用颅内压与眼内压失衡致筛板损害中枢外侧膝状体、视皮质改变（Aß与青光眼）当前第11页\共有82页\编于星期三\21点ZhuoYH,WeiYT,GeJ.MolVis2008;14:1533-9.WangL,ZhuoY,GeJ.MolVis2007;13:618-25.HeY,LeungKW,,GeJ*etal..IOVS,2008;49(4):1447-58.HeY,GeJ*,Tombran-TinkJ..IOVS,2008;49(11):4912-22.ZhangY,JiangR,GeJ*.MolVis2008;14:1028-36.

青光眼发病的线粒体机制当前第12页\共有82页\编于星期三\21点LiuBQ,RassolS,GeJ,etal.AJP,2009,175(5):583-593YangZ,ZhangQ,GeJ,etal.NeurochemInter,2008,52(6):1176-1187当前第13页\共有82页\编于星期三\21点原发性开角型青光眼:

是成人中一种进行性、连续性、慢性视神经病变，在眼压和其他未知因素下出现特征性获得性视神经萎缩和视网膜神经节细胞及其轴索的丢失。前房角镜下房角开放美国眼科临床指南

(PreferredPracticePatterns,PPP）当前第14页\共有82页\编于星期三\21点

Weinrebetal.AmJOphthalmol.2004;138:458-467.正常细胞凋亡加速节细胞死亡/轴突丢失视网膜神经纤维层改变(检查不出)短波自动视野计发现视野改变自动视野计发现视野改变视野改变(中度)视野改变(严重)失明"检查不到的病变"功能缺损无症状的病变RNFL和视神经改变(可以检查)HRTGDxOCT‘早期’FDT‘进展期’‘晚期’当前第15页\共有82页\编于星期三\21点中华医学会眼科学分会青光眼组中华医学会中华眼科杂志编辑委员会2008.5北京香山<<我国原发性青光眼诊断和治疗的专家共识>>中华眼科杂志，2008，44，（9）：862-863当前第16页\共有82页\编于星期三\21点主要内容青光眼的基本检查原发性开角型青光眼诊断原发性闭角型青光眼诊断4.原发性开角型青光眼诊断的处理5.原发性闭角型青光眼诊断的处理当前第17页\共有82页\编于星期三\21点POAG:IOP≥21mmHg眼底有青光眼的特征性损害,和/或视野出现青光眼性损害，房角开放NTG:IOP<21mmHg，眼底有青光眼的特征性损害,和/或视野出现青光眼性损害，房角开放中华眼科杂志，2008，44，（9）：862-863原发性开角型青光眼的诊断当前第18页\共有82页\编于星期三\21点后OCT时代即将来临了吗？当前第19页\共有82页\编于星期三\21点OCT-光学活检

nervefiberlayerganglioncelllayerinnerplexiformlayerinnernuclearlayerouterplexiformlayerouternuclearlayer

externallimitingmembraneinnerphotoreceptorsegm.photoreceptorsegm.Interfaceouterphotoreceptorsegm.retinalpigmentepitheliumRPEcellbodies?choriocap.?bloodvesselsinternallimitingmembrane当前第20页\共有82页\编于星期三\21点AdaptiveOptics(AO)技术通过一系列的可形变镜面或液晶矩阵，自动减少/补偿光学系统的高阶相差，以达到提高分辨率的效果最早应用于航空领域（1990s)当前第21页\共有82页\编于星期三\21点CRX1TMAdaptiveOpticsVisualSimulatorImagineEyes,France巩膜筛板RGC当前第22页\共有82页\编于星期三\21点青光眼的最基本检查眼底检查在使用直接检眼镜检查的基础上，建议采用裂隙灯前置镜检查法和眼底图像记录技术进行眼底检查

房角镜静态与动态检查Scheie分类法进行分级眼压检查可以使用各种方法，推荐使用Goldmann压平眼压计推荐测量24小时动态眼压(>6次/天)

当前第23页\共有82页\编于星期三\21点ForPACGorPOAG虹膜厚度、长度、睫状体囊肿、脉络膜渗出当前第24页\共有82页\编于星期三\21点视网膜神经纤维层缺损徐亮主编，《青光眼视神经诊断图谱》，2009，北京科学技术出版社中山眼科中心资料当前第25页\共有82页\编于星期三\21点多元化眼压测量Schiotz眼压计Goldmann眼压计NCTDynamicContourTonometer,DCTTono-PeniCareProview自测式眼压计ContactlensembededSensorZiemerOphthalmicSystemsAG当前第26页\共有82页\编于星期三\21点TwaMD,etc,.JGlaucoma.2010当前第27页\共有82页\编于星期三\21点全面、准确、完整理解眼压眼压是唯一可以控制、定量测量的独立危险因素，眼压控制是青光眼治疗的关键影响因素过多：体位昼夜节律长期波动短期波动浪涌年龄、中央角膜厚度。。。眼压计本身的系统误差当前第28页\共有82页\编于星期三\21点POAG处理原则医生经验患者医从性单位硬件设施药物、手术、激光均可首选β-Blocker,PGA,α2-agonists,CAI…建议设定个体化目标眼压

当前第29页\共有82页\编于星期三\21点

临床试验主要结果MPTTMoorfieldsprimarytreatmenttrial初始治疗中小梁切除术比激光小梁成形术、药物治疗效果更好GLTGlaucomalasertrial激光小梁成形术和药物治疗效果相同FFSSFluorouracilfilteringsurgerystudy5-FU能明显提高高危病人小梁切除术的成功率AGISAdvancedglaucomainterventionstudy晚期青光眼患者眼压降低与视野保护成剂量-效应关系；白人术后降压治疗的效果比黑人好当前第30页\共有82页\编于星期三\21点

临床试验主要结果NTGSNormaltensionglaucomastudyNTG病人眼压下降30%能使视野损害速度从30%下降到10%OHTS

Ocularhypertensiontreatmentstudy降压治疗能使高眼压症病人出现青光眼性损害的风险由10%降到5%CIGTSCollaborativeinitialglaucomatreatmenttrial初始治疗中药物治疗与手术治疗的效果一致EMGTEarlymanifestglaucomatreatmenttrial降压治疗能使青光眼性损害从62%下降到45%当前第31页\共有82页\编于星期三\21点OcularHypertensionTreatmentStudy(OHTS)

降压治疗能使OH发展成POAG的风险由10%降到5%;OH发展为POAG的危险因素：老年、大视杯、高眼压、高视野模式变异、薄角膜。其中中央角膜厚度意义更大。KassMAetal.ArchOphthalmol.2002,120(6):701-13.GordonMO,etal.ArchOphthalmol.2002,120(6):714-20.当前第32页\共有82页\编于星期三\21点POAG的累积发生率(OHTS)49%required>=2agentstoreach20%IOPreduction当前第33页\共有82页\编于星期三\21点Advancedglaucomainterventionstudy

(AGIS)研究目的：晚期青光眼患者经常要进行多次手术治疗，哪种手术顺序的治疗效果更好。干预因素（手术顺序）：ATT：argonlasertrabeculoplasty(ALT)-trabeculectomy-trabeculectomyTAT：trabeculectomy-ALT-trabeculectomy

当前第34页\共有82页\编于星期三\21点眼压波动与视野丢失的关系平均眼压20.2mmHg16.9mmHg14.7mmHg12.3mmHgAGISAmJOphthalmol2000;130:429-440associative

analyses当前第35页\共有82页\编于星期三\21点低眼压青光眼治疗研究(LoGTS)

Krupinetal.AmJOphthalmol,2011研究目的：比较0.2%阿法根与0.5%Timolol在低眼压青光眼中的视功能保护作用研究设计：多中心、双盲、随机对照数据分析：逐点线性回归（主要终点）、3Omitting法、GCPM法（次要终点）研究时间：2年当前第36页\共有82页\编于星期三\21点193例入组

2例入组后测出日间IOP>21mmHg1例neuroVF190例接受随机化处理12例退出178例接受研究评估79例分配到噻吗洛尔组99例分配到溴莫尼定组当前第37页\共有82页\编于星期三\21点溴莫尼定治疗组患者视野进展率降低当前第38页\共有82页\编于星期三\21点LoGTS研究结论接受0.2%溴莫尼定治疗的低眼压青光眼患者，与接受0.5%噻吗洛尔治疗的患者相比，出现视野进展的风险显著更低由于两者降压效果相仿，溴莫尼定的视神经保护作用是非眼压依赖性的，具体机制需要进一步研究当前第39页\共有82页\编于星期三\21点青光眼治疗目标青光眼治疗目标维持患者视功能和生活质量使眼压控制在目标范围维持视神经功能维持视野How?1.EGSTerminologyandguidelinesforglaucoma3rdedition20082.AmericanAcademyofOphthalmology.PrimaryOpen-AngelGlaucoma2010当前第40页\共有82页\编于星期三\21点EGS,2011当前第41页\共有82页\编于星期三\21点目标眼压的设定强调青光眼患者的个体化诊治考虑疾病的严重程度患者的眼压高低患者的期望寿命、生活方式与生活质量如年龄轻的青光眼患者，“目标眼压”应该较低年龄大的青光眼患者，“目标眼压”应该较高不要过于改变患者的生活方式与生活质量当前第42页\共有82页\编于星期三\21点基线眼压的定义初始眼压：从未用药状态下的眼压水平用药洗脱（wash-out）后的眼压水平最好停药一个月（pilocarpine1w、timolol/Azopt/alphagan2-4w、PG4w）当前第43页\共有82页\编于星期三\21点理想的目标眼压AAO建议：在基线眼压的基础上降低至少20%需个体化监控视神经结构及功能改变减缓或阻止病情进展眼压降低30%，视功能损害的危险性降低50%

(BaltimoreEyeSurvey)当前第44页\共有82页\编于星期三\21点青光眼病人应该控制的平均眼压收缩压（mmHg）C/D0.9100-2016128120-22191511140-25221814160-28252117

陆道平等，眼科学报，第1期，1985：77-80当前第45页\共有82页\编于星期三\21点青光眼视神经保护当前第46页\共有82页\编于星期三\21点青光眼视神经保护的三原则神经保护（neuroprotection）神经增强（neuro-enhancement）神经再生（neuro-regeneration）当前第47页\共有82页\编于星期三\21点青光眼视神经保护策略1.寻找和关注“窗口机会”（windowopportunity），早期诊断与早期干预是关键控制达到“目标眼压”是青光眼视神经保护治疗的重要策略选择具有神经保护的临床药物替代疗法（alternatives）：运动，瑜伽，气功，食疗等

综合治疗和分期靶点干预是神经保护的方向当前第48页\共有82页\编于星期三\21点

确认具有临床视神经保护作用的药物必须符合：视网膜或视神经有特异性的受体靶点能在视网膜或视神经达到有效药物浓度动物实验结果证明能降低视神经损伤或增加其活性经多中心、大规模随机临床对照实验（RCT）结果证实WeinrebRN.CanJOphthalmol，2007，42:396-398.

当前第49页\共有82页\编于星期三\21点视神经保护的新趋势促进视网膜神经元DNA的早期修复抑制视网膜胶质细胞的活化改善视网膜神经元与上位神经元的联系干细胞替代治疗肿瘤干细胞神经干细胞诱导体细胞分化为干细胞（iPS）当前第50页\共有82页\编于星期三\21点中药川芎嗪治疗POAG各种切变率下全血粘滞度明显降低眼底荧光血管造影各充盈时间明显缩短Humphrey静态视野TD、MD明显减少动态视野I4e等视线面积明显扩大100’、25’、6’三种方格PVEP潜伏期明显缩短刘杏,周文炳,葛坚中国实用眼志,1999,17(1):14-7.当前第51页\共有82页\编于星期三\21点YangZK,TanZQ,GeJ*NeurochemInt.2008,52(6):1176-87

国际上首次证实川穹嗪可减少神经节细胞线粒体活性氧的产生、稳定线粒体膜电位，显著延长神经节细胞的存活时间当前第52页\共有82页\编于星期三\21点视神经保护的植物疗法白藜芦醇莱菔硫烷姜黄素儿茶酚胺大蒜辣素金丝桃素TrendsinNeurosciences，2006NeurohormeticPhytochemicals当前第53页\共有82页\编于星期三\21点TrendsinNeurosciences,2006视神经保护的植物疗法机理当前第54页\共有82页\编于星期三\21点青光眼临床治疗进展当前第55页\共有82页\编于星期三\21点青光眼药物治疗前列腺素衍生物应用日益广泛固定配方复合制剂降压效果显著控制眼压波动（Influtuation）控制浪涌（Surge/peak）药物防腐剂对眼表的影响受到关注减少用药次数复合制剂新型防腐剂无防腐剂药物缓释系统当前第56页\共有82页\编于星期三\21点青光眼激光治疗激光虹膜成形与周边切除术激光小梁成形术ALT（氩激光）SLT（Nd:YAG倍频)TiataniumSapphireLaser(790nm)CO2/UV激光小梁切开术(Ablation)经巩膜或内窥镜下睫状体光凝当前第57页\共有82页\编于星期三\21点当前第58页\共有82页\编于星期三\21点小梁切除术仍是常规(Mainstay)单纯Phaco或联合手术日渐广泛植管手术已可作为青光眼治疗的首选新型植入物(ShuntSurgery)ExpressGlaukosiStentiScienceGMS植入青光眼手术治疗当前第59页\共有82页\编于星期三\21点小梁切除手术

(mainstay)明确青光眼诊断和手术方案的选择是手术成功的前提；眼球固定呈现由直肌缝线固定法向透明角膜缝线固定法转变的趋势；眼球筋膜囊组织的修剪与否取决于患者的具体情况；巩膜瓣的制作应该根据患者的具体情况调整；抗代谢药物和可调整缝线的应用是小梁切除术兴盛的主要因素；虹膜周边切口基底应宽于小梁切除口；术终应用黏弹剂填充或前房注水有利于前房形成；术后观察和处理对于手术成功与否具有重要意义。当前第60页\共有82页\编于星期三\21点Micro-invasive,MoreSimple,MinifyingScarringMillingtrabeculoplastyTrabecualrBypasssurgerySuprachoroidalshunsDeepSclerocanalostomyGoldMicroShuntExpressParsplanaAGVimplantation当前第61页\共有82页\编于星期三\21点青光眼的基因治疗当前第62页\共有82页\编于星期三\21点HumanGenomeProjectHapMapProject3.5MSNPsGWAS>=10%variantsNotdiseaserisk1000GenomicsProject906genes–of697people(9units)15MSNPs95%variantsmeasured当前第63页\共有82页\编于星期三\21点POAG基因研究GWAS技术开始应用于POAG的基因检测

--10PLXDC2(OR=1.49) --CARD10(novellocusforopticdiscarea)

HumMolGenet,2011,20PNAS,2009,106OcularGenetics,2011当前第64页\共有82页\编于星期三\21点NEIGHBOR&GLAUGENNEIglaucomahumangeneticcollaboration2000例POAG，2000例对照

22位主要的研究者，12个研究所Gene-environmentinteractioninglaucoma1200例POAG，720例NTG，1200例对照

通过联合以上两个研究的Meta分析，发现开角型青光眼可能与以下两个基因位点变异有关：

1.9p21---rs2157719（CDKN2BAS）

2.8q22---rs284489（LRP12ZFPM2）

二者均可能与TGF-β的功能有关

WiggsJL…etal,PLosGenet.2012当前第65页\共有82页\编于星期三\21点EstrogeninRelationtoPOAG

PasqualeLR.etal.Molvis（underreview）当前第66页\共有82页\编于星期三\21点新加坡国立基因研究院启动的庞大的协作研究计划：收集3771名PAGC患者及18551例的对照组联合中国大陆、香港、新加坡、美国、德国、英国等国家和地区用GWAS筛出三个位于8号染色体长臂的新PACG位点：

1.PLEKHA7---rs110241022.COL11A1---rs37538413.PCMTD1/ST18---rs1015213

PACG基因筛选计划

Genome-wideassociationanalysesidentifythreenewsusceptibilitylociforprimaryangleclosureglaucoma.NatureGenetics.2012当前第67页\共有82页\编于星期三\21点Glaucomamayleapaheadmaculardegenerationintheracetowardsgenetherapy基因治疗载体AAV/rAAVDNAnanoparticlesElectroporationLipofectionRNAinterferenceCurrOpinOphthalmol,2011,22BJO,2011,95Science,2011,332基因治疗靶点视网膜:节细胞：CNTF、BDNF胶质细胞：GDNF小梁网：Caldesmon、

ScaffoldProtein当前第68页\共有82页\编于星期三\21点人工视觉替代治疗视网膜假体：（retinalprosthesis）

SecondSightProject：

美国政府资助的一项为期15年，资助总额达7100万美元的重大研究计划。植入的视网膜芯片的电极量预计到2015年左右可达1000个/mm2当前第69页\共有82页\编于星期三\21点优化治疗性干细胞的靶向输送方法：

ES、MS、iPS视网膜下腔注射玻璃体腔注射纳米人工玻璃体植入静脉注射

3D或单层视网膜细胞培养

视网膜神经样细胞

（神经节细胞、感光细胞、色素上皮细胞）定向分化分离纯化当前第70页\共有82页\编于星期三\21点宣教比宣传与培训更重要

宣教Promulgation宣传Promotion教育Education宣教：牧师布道，“信徒”皈依“牧师”医患关系：依从（Compliance)依附(Adherence)

当前第71页\共有82页\编于星期三\21点是“标准化”而不是“数据库”

“数据库”可以替代每台仪器敏感性与特异性吗？欧美国家强调：每台仪器必须有各自的正常值、敏感性与特异性！每台仪器的检查结果不可相互替换（Non-interchangeable)，每次形态和功能检查的可重复性（Repeatability)以期避免数据偏差（AvoidingDataBias)

当前第72页\共有82页\编于星期三\21点不同品牌OCT差异StratusOCTCirrusOCTTopcon3DOCT对RNFL厚度的测量不一致，不具可比性!当前第73页\共有82页\编于星期三\21点Warning每台机器必须进行：建立正常值数据库一致性检验特异性、敏感性分析不同公司仪器检查结果同一公司不同型号仪器检查结果同一型号不同机器仪器检查结果差异当前第74页\共有82页\编于星期三\21点中山眼科中心七年182眼恶性青光眼临床分析当前第75页\共有82页\编于星期三\21点VonGraefe(1869)首次描述,又称睫状环阻滞性青光眼、房水错流综合征，表现为术后前房消失或极浅，眼压升高或正常最近UBM/OCT：与脉络膜水肿、增厚、渗出、囊肿等相关处理困难，预后差，是青光眼术后