传出神经系统药理学1

自主神经系统运动神经系统交感神经副交感神经支配心脏、平滑肌和腺体支配骨骼肌传出神经系统当前第1页\共有94页\编于星期五\17点副交感神经交感神经运动神经AchAch腺体平滑肌心脏AchAchNA血管平滑肌心脏Ach汗腺Ach肾上腺Ach骨骼肌中枢当前第2页\共有94页\编于星期五\17点递质与受体-递质（transmitter）乙酰胆碱(ACh)去甲肾上腺素(NE、NA)当前第3页\共有94页\编于星期五\17点Loewi(德，1921）当前第4页\共有94页\编于星期五\17点AcCoA胆碱AChAChACh胆碱+钙通道当前第5页\共有94页\编于星期五\17点多巴酪氨酸DANEDA酪氨酸钙通道当前第6页\共有94页\编于星期五\17点传出神经按递质分类胆碱能神经全部交感神经和副交感神经的节前纤维全部副交感神经的节后纤维极少数交感神经节后纤维运动神经去甲肾上腺素能神经绝大部分交感神经节后纤维当前第7页\共有94页\编于星期五\17点副交感神经交感神经运动神经AchAch腺体平滑肌心脏AchAchNA血管平滑肌心脏Ach汗腺Ach肾上腺Ach骨骼肌中枢当前第8页\共有94页\编于星期五\17点递质与受体

-受体（receptor）胆碱受体M受体（M1、M2、M3、M4、M5）N受体（N1、N2）肾上腺素受体α受体（α1A,α1B,α1C,α2A,α2B,α2C）β受体(β1,β2,β3)当前第9页\共有94页\编于星期五\17点M胆碱受体亚型、分布及基本效应M1M2M3组织自主神经节窦房结、心脏外分泌腺平滑肌血管内皮CNS组织分布CNS胃壁细胞房室结、心室神经末梢、突触前膜CNS效应中枢兴奋胃肠活动胃酸分泌减慢窦房结自发性除极缩短心房动作电位时程降低心房收缩强度减慢房室结传导速度增加分泌平滑肌收缩血管舒张减慢窦房结自发性除极缩短心房动作电位时程降低心房收缩强度减慢房室结传导速度分子机制与G蛋白耦联刺激PLC，IP3和DAG升高去极化，增加胞浆钙离子抑制钾通道与G蛋白耦联，抑制AC，使cAMP减少，抑制钙通道，激活钾通道与M2相似当前第10页\共有94页\编于星期五\17点受体功能与分子机制-N受体当前第11页\共有94页\编于星期五\17点N受体分型、分布及分子机制N1N2组织分布自主神经节肾上腺髓质骨骼肌细胞膜终板去极化，骨骼肌收缩节后神经元去极化髓质细胞去极化，儿释放茶酚胺效应分子机制开启内源性阳离子通道开启内源性阳离子通道当前第12页\共有94页\编于星期五\17点α肾上腺素受体亚型特点受体组织效应α1血管平滑肌尿道平滑肌肝肠平滑肌心收缩收缩糖原分解，糖异生超极化和松弛增强收缩力，心律失常α2胰岛β细胞血小板神经末梢血管平滑肌减少胰岛素分泌聚集减少NE分泌收缩当前第13页\共有94页\编于星期五\17点β肾上腺素受体亚型特点受体组织效应β1心肾小球旁细胞增强收缩力、收缩频率和房室结传导增加肾素分泌β2平滑肌（血管，支气管，胃肠道，尿道）骨骼肌肝脏松弛糖原分解，钾摄取糖原分解，糖异生β3脂肪组织脂肪分解当前第14页\共有94页\编于星期五\17点传出神经系统的生理功能胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势心肌和小血管则以去甲肾上腺素能神经占优势当前第15页\共有94页\编于星期五\17点传出神经系统药物的基本作用直接作用于受体:

激动药、阻断药（拮抗药）影响递质影响递质的生物合成：密胆碱影响递质转运与贮存：氨甲酰胆碱、麻黄碱影响递质转化：新斯的明当前第16页\共有94页\编于星期五\17点药物分类拟似药胆碱受体激动药：毛果云香碱抗胆碱酯酶药：新斯的明肾上腺素受体激动药：肾上腺素拮抗药（受体阻断药）胆碱受体阻断药：阿托品胆碱酯酶复活药：碘解磷定肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔当前第17页\共有94页\编于星期五\17点第六章拟胆碱药胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药当前第18页\共有94页\编于星期五\17点拟胆碱药直接作用（胆碱受体激动药）间接作用（抗胆碱酯酶药）完全拟胆碱药（乙酰胆碱）M受体激动药（毛果芸香碱）N受体激动药（烟碱）易逆性胆碱酯酶抑制药（新斯的明）难逆性胆碱酯酶抑制药（有机磷酸酯类）当前第19页\共有94页\编于星期五\17点胆碱受体激动药M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱M胆碱受体激动药：毛果云香碱N胆碱受体激动药：烟碱当前第20页\共有94页\编于星期五\17点乙酰胆碱胆碱能神经递质化学性质不稳定，遇水易分解在体内被胆碱酯酶迅速破坏作用十分广泛当前第21页\共有94页\编于星期五\17点药理作用M样作用：心脏、血管、平滑肌、腺体、眼N样作用：兴奋全部自主神经节和运动神经当前第22页\共有94页\编于星期五\17点M受体激动药-毛果芸香碱药理作用眼缩瞳降低眼内压调节痉挛腺体唾液腺、汗腺当前第23页\共有94页\编于星期五\17点当前第24页\共有94页\编于星期五\17点睫状肌晶状体悬韧带给予毛果云香碱后当前第25页\共有94页\编于星期五\17点当前第26页\共有94页\编于星期五\17点M受体激动药-毛果芸香碱临床应用青光眼（1%～2%溶液）虹膜炎不良反应当前第27页\共有94页\编于星期五\17点N受体激动药-烟碱（nicotine）可兴奋自主神经节和神经肌肉接头处的N胆碱受体对神经节的作用呈双向性，开始使用时可短暂兴奋神经节N受体，随后可持续抑制神经节N受体当前第28页\共有94页\编于星期五\17点抗胆碱酯酶药

和胆碱酯酶复活药当前第29页\共有94页\编于星期五\17点胆碱酯酶真性胆碱酯酶：水解乙酰胆碱假性胆碱酯酶：可水解其他胆碱酯类当前第30页\共有94页\编于星期五\17点丝氨酸组氨酸当前第31页\共有94页\编于星期五\17点抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱一样，能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性乙酰胆碱堆积，产生M及N样作用

易逆性：新斯的明难逆性：有机磷酸酯类当前第32页\共有94页\编于星期五\17点一、易逆性抗AChE药

[药理作用]1.平滑肌：(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。(2)支气管:收缩(3)输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌：松弛,排尿。2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。当前第33页\共有94页\编于星期五\17点3.腺体:分泌增加：如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。当前第34页\共有94页\编于星期五\17点4.心血管系统:5.骨骼肌神经肌肉接头：①ACh增高②直接兴奋骨骼肌（新斯的明）6.中枢神经系统：高剂量时引起抑制或麻痹

当前第35页\共有94页\编于星期五\17点[临床应用]1重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵2腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的）3青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵当前第36页\共有94页\编于星期五\17点常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）特点：选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和眼前房当前第37页\共有94页\编于星期五\17点当前第38页\共有94页\编于星期五\17点用途：

1．治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：〔属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90％）新斯的明：①(-)AchE;②直接(+)N2-R;③(+)运动N末梢释放Ach2．减轻腹气胀、减轻术后尿潴留3．阵发性室上性心动过速。4．非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱当前第39页\共有94页\编于星期五\17点给药途径：口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射次,3次/日)禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等不良反应：主要为胆碱能N过度兴奋。当前第40页\共有94页\编于星期五\17点其他易逆性抗胆碱酯酶药青光眼毒扁豆碱（physostigmine）：作用快、强、久（1-2d），刺激性大叔胺类，可进入中枢，吸收后全身毒性反应大地美溴铵（demecariumbromide）缩瞳、降眼压作用久（＞1周）中枢作用-Alzheimer’sdisease他克林（tacrine）当前第41页\共有94页\编于星期五\17点其他易逆性抗胆碱酯酶药重症肌无力吡斯的明（pyristigmine）作用较慢而久依酚氯铵（edrophoniiumchloride）作用快、短诊断重症肌无力鉴别抗AChE药不足或过量安贝氯铵（酶抑宁）：作用较慢而久加兰他敏：肌无力、脊灰后遗症、竞争性肌松药过量中毒当前第42页\共有94页\编于星期五\17点有机磷酸酯类的毒理有机磷酸酯类为“不可逆性”ChE抑制剂与ChE牢固结合并使之失活导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用当前第43页\共有94页\编于星期五\17点有机磷酸酯类（1）剧毒类（LD50为1～10mg/kg）：内吸磷，对硫磷（2）强毒类（LD50为10～100mg/kg）：敌敌畏（3）低毒类（LD50为100～1000mg/kg）：敌百虫、乐果、马拉硫磷（4）超毒类（LD50为<1mg/kg）：沙林、塔崩等化学战争毒气当前第44页\共有94页\编于星期五\17点中毒途径和体内过程胃肠道误食、自杀、毒杀呼吸道皮肤、粘膜、眼吸收后分布全身，肝脏浓度较高，大部分经肾排泄。农药厂当前第45页\共有94页\编于星期五\17点【中毒机制】与AchE结合更牢固:结果使AchE失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状。磷酰化AchE随时间的推移自身脱烷氧基“老化”:更稳定的单烷氧基磷酰化AchE胆碱酯酶复活药也不能恢复其活性当前第46页\共有94页\编于星期五\17点磷酰化胆碱酯酶胆碱酯酶老化（aging）:

必须等待新生胆碱酯酶解救原则：一旦中毒，尽快！持续抢救！当前第47页\共有94页\编于星期五\17点急性中毒表现轻─M样症状中─M、N样症状重─M、N样+中枢症状当前第48页\共有94页\编于星期五\17点M样症状瞳孔缩小,视物模糊流涎,大汗,呼吸困难恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁心率减慢及血压下降。当前第49页\共有94页\编于星期五\17点N样症状上述症状多数加重但心率加快,血压升高并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻中枢症状先兴奋,后抑制,可因呼吸麻痹死亡当前第50页\共有94页\编于星期五\17点慢性中毒多发生于长期接触农药的人员血中AChE活性持续明显下降临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小当前第51页\共有94页\编于星期五\17点迟发性神经损伤部分严重中毒病人，在急性症状消失后数周至月余，又可出现进行性上肢或下肢麻痹脱髓鞘变性当前第52页\共有94页\编于星期五\17点中毒的预防严格执行农药生产、管理制度，加强劳动防护及安全知识教育等当前第53页\共有94页\编于星期五\17点有机磷中毒救治一般处理:

清除毒物+支持疗法特效治疗:

阿托品,解磷定当前第54页\共有94页\编于星期五\17点一般处理注意1.清洗皮肤忌用热水2.洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO33.敌百虫中毒忌用碱性液4.对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃

当前第55页\共有94页\编于星期五\17点特效治疗－－解毒药物1.阿托品特异性、高效能解毒药物，迅速对抗M症状2.

胆碱酯酶复活药：解救严重病例，缩短一般中毒病程须及早、足量、反复注射阿托品达“阿托品化”维持48小时当前第56页\共有94页\编于星期五\17点对症治疗维持呼吸、循环功能：吸氧、输液、纠正电解质失衡、人工呼吸等抗休克当前第57页\共有94页\编于星期五\17点胆碱酯酶复活药

（cholinesterasereactivators）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性应用：解救有机磷酸酯类中毒代表药物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）当前第58页\共有94页\编于星期五\17点碘解磷定（派姆，PAM）PAM还可与有机磷酸酯类直接结合当前第59页\共有94页\编于星期五\17点解毒机制含肟基(Oxime),对磷原子等有极强的亲和力,可:使未老化的磷酰化ChE复活与有机磷形成无毒复合物阻断N2受体但是：过量可与ChE结合,使之失活

当前第60页\共有94页\编于星期五\17点解毒疗效N样症状>中枢症状>>>M样症状剧毒农药>敌敌畏,敌百虫>>>乐果不良反应1.晕眩,乏力,恶心,心动过速2.过量引起有机磷中毒症状加重,但肌颤消失当前第61页\共有94页\编于星期五\17点常用药物比较1.碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制2.氯解磷定无此缺点,作用较强,可im当前第62页\共有94页\编于星期五\17点当前第63页\共有94页\编于星期五\17点抗胆碱药当前第64页\共有94页\编于星期五\17点胆碱受体阻断药依选择性分：M受体阻断药N1受体（神经节）阻断药N2受体阻断药依用途分：平滑肌解痉药神经节阻断药骨骼肌松弛药中枢抗胆碱药当前第65页\共有94页\编于星期五\17点

胆碱受体阻断药

-M受体阻断药阿托品和阿托品类生物碱阿托品的合成代用品当前第66页\共有94页\编于星期五\17点阿托品类生物碱及其来源植物名称主要生物碱颠茄曼陀罗洋金花莨菪唐古特莨菪莨菪碱莨菪碱东莨菪碱莨菪碱山莨菪碱当前第67页\共有94页\编于星期五\17点[关闭窗口]曼陀罗:是梵语的译音，意是“悦意花”。当前第68页\共有94页\编于星期五\17点药理作用机制对M受体有相当高的选择性，但对M受体亚型的选择性较低大剂量或中毒剂量时也有阻断神经节N1受体的作用当前第69页\共有94页\编于星期五\17点作用广泛，各器官对之敏感性不同：

剂量增加

腺体分泌减少

瞳孔扩大和调节麻痹胃肠道、膀胱平滑肌松弛

心率加快中毒可出现中枢症状。当前第70页\共有94页\编于星期五\17点阿托品作用与剂量的关系剂量作用0.5mg轻度心率减慢，轻度口干，汗腺分泌减少1.0mg口干、口渴感，心率加快，有时心率可减慢，轻度扩瞳2.0mg心率明显加快，心悸，明显口干，扩瞳，调节麻痹5.0mg上述所有症状加重，说话和吞咽困难，不安，疲劳头痛，皮肤干燥，发热，排尿困难，肠蠕动减少上述所有症状加重，脉细速，瞳孔极度扩大，极度视力模糊，皮肤潮红、热、干和猩红，运动失调，不安，激动，幻觉，谵妄和昏迷10.0mg当前第71页\共有94页\编于星期五\17点腺体

抑制腺体分泌(-)M-R分泌减少唾液腺和汗腺最敏感（0.5mg），表现口干，皮肤干燥。对胃酸分泌影响较少当前第72页\共有94页\编于星期五\17点眼（1）扩瞳：（-）瞳孔括约肌M-R

瞳孔开大肌占优势（2）升高眼压：扩瞳虹膜根部变厚眼前房变窄阻碍房水回流眼压增高（3）调节麻痹：（-）睫状肌上M-R睫状环状肌松弛，退向外缘睫状悬韧带拉紧晶状体变扁平看远物清楚，视近物不清当前第73页\共有94页\编于星期五\17点平滑肌松弛（1）对过度痉挛的平滑肌最明显。随胃肠道括约肌功能状态而定（2）敏感性：胃肠道>膀胱>胆道、输尿管、支气管对子宫平滑肌影响极小。与功能状态相关有选择性当前第74页\共有94页\编于星期五\17点心血管系统

（1）心脏心率加快：（-）窦房结M2-R，解除迷走神经对心脏的抑制治疗剂量，少数人在心率加快前短暂减慢促进房室传导：拮抗迷走张力过高所致的传导阻滞

哌仑西平(－)突触前膜M1受体！当前第75页\共有94页\编于星期五\17点（2）血管和血压

治疗量可完全拮抗Ach的扩血管作用单独应用治疗量对血管和血压影响不大大剂量可解除小血管痉挛，其机制与M-R无关血管缺乏胆碱能神经支配代偿性散热或直接扩血管作用当前第76页\共有94页\编于星期五\17点中枢神经系统

随剂量增加先兴奋，后抑制较大剂量可轻度兴奋延髓和大脑剂量再加大，出现焦虑不安，多言，谵妄中毒剂量常致幻觉，运动失调和惊厥由兴奋转入抑制，出现昏迷肌呼吸麻痹当前第77页\共有94页\编于星期五\17点体内过程吸收：口服、粘膜、皮肤均可吸收生物利用度50%分布：可透过血脑屏障代谢：部分与葡萄糖醛酸结合排泄：经尿液排泄当前第78页\共有94页\编于星期五\17点【临床应用】（1）解除平滑肌痉挛：可用于各种内脏绞痛但选择性低，多用山莨菪碱取代（2）眼科应用：虹膜睫状体炎，验光配镜，检查眼底但维持时间长(2~3天)，多用短效合成代用品取代青光眼禁用!（3）抑制腺体分泌：全身麻醉前给药:防止呼吸道阻塞和发生吸入性肺炎严重盗汗、流涎症当前第79页\共有94页\编于星期五\17点（4）抗心律失常：可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓等缓慢性心律失常。禁用于缺血性心律失常!（5）抗休克：解除小动脉痉挛不宜用于伴有高热或心率过快者!多用山莨菪碱取代

（6）解救有机磷酸酯类中毒：“阿托品化”解除M样、N1症状但不能对抗N2症状，必须与胆碱酯酶复活药合用当前第80页\共有94页\编于星期五\17点阿托品（atropine）不良反应选择性低，当某一种作用作为治疗作用时，其他的作用则成为副作用剂量增加，可出现中毒症状（MN中枢）中毒解救：排毒：洗胃、导泻毒扁豆碱1～4mg（儿童0.5mg)缓慢iv地西泮其他对症治疗:人工呼吸、降体温当前第81页\共有94页\编于星期五\17点其他M受体阻断药山莨菪碱（anisodamine）一般药理作用弱于阿托品对血管痉挛的解痉作用选择性高用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛东莨菪碱（scopolamine）中枢抑制作用强用于麻醉前给药、晕动病、妊娠呕吐、放射病呕吐帕金森病当前第82页\共有94页\编于星期五\17点阿托品的合成代用品合成扩瞳药-短效后马托品、托吡卡胺等合成解痉药季胺类（如溴丙胺太林）：口服吸收差，宜饭前服用。可减少胃肠活动及胃酸分泌，用于消化性溃疡、胃肠泌尿道痉挛、遗尿等叔胺类（如贝那替秦）：口服易吸收，有中枢安定作用，用于伴焦虑症的溃疡病人当前第83页\共有94页\编于星期五\17点阿托品的合成代用品选择性M1受体亚型阻断药哌仑西平、替仑西平心、眼、腺副作用小，无中枢作用用于消化性溃疡、支气管阻塞性疾病当前第84页\共有94页\编于星期五\17点

N胆碱受体阻断药当前第85页\共有94页\编于星期五\17点神经节（N1受体）阻断药能选择性竞争性与NN-R结合，使Ach不能引起神经节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节的传导。综合效应取决于何种神经占优势！临床少用