药物制剂新技术演示文稿

药物制剂新技术演示文稿当前第1页\共有114页\编于星期四\11点优选药物制剂新技术当前第2页\共有114页\编于星期四\11点第一节固体分散技术含义（soliddispersion）：是指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。这种固体分散在固体中的技术称为固体分散技术。特点：提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，作为中间体，制备速效、缓释和肠溶制剂降低毒副作用当前第3页\共有114页\编于星期四\11点固体分散体常用载体水溶性:PEG类使药物呈分子状态分散，阻止药物聚集PVP类较强的抑晶作用，易吸湿而析出药物结晶表面活性剂类载药大，抑晶。常用伯络沙姆-188，可用于静脉有机酸类不适于对酸敏感的药物糖类与醇类难溶性：EC、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类、脂质类肠溶性：纤维素类、聚丙烯酸树脂类当前第4页\共有114页\编于星期四\11点固体分散技术类型按分散状态分：①低共熔混合物②固态溶液③共沉淀物当前第5页\共有114页\编于星期四\11点简单低共熔混合物:药物+载体

固化

药物以超结晶状态分散于载体中熔融

骤冷如：20%氯霉素+80%尿素

固体分散体，溶出速率快4倍

固态溶液：药物+载体

药物以分子状态分散于载体

如:水杨酸+PEG4000,6000

药物溶液

当前第6页\共有114页\编于星期四\11点共沉淀物:

药物+载体

共沉淀无定形物

如:双缺失碳酯+PVP共沉淀物适当比例混合1：8当前第7页\共有114页\编于星期四\11点固体分散体的类型因不同载体材料不同而不同联苯双酯+尿素简单的低共融混合物联苯双酯+PVP无定形粉末共沉淀物联苯双酯+PEG6000分子和微晶分散当前第8页\共有114页\编于星期四\11点固体分散技术四、常用的固体分散技术1.熔融法载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体适合熔点低不溶于有机溶剂的载体（多个晶核迅速形成）2.溶剂法（共沉淀法）载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体适合对热不稳定或挥发性药物。载体材料溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的）PEG、枸橼酸、糖类PVP、半乳糖、甘露醇当前第9页\共有114页\编于星期四\11点熔融法适于对热稳定的药物和载体如PEG、糖类溶剂法适于对热不稳定的药物和载体如PVP、甘露醇等药物载体溶解有机溶剂蒸干溶剂共沉淀物药物载体熔融混匀急剧冷却固化低共熔体当前第10页\共有114页\编于星期四\11点3.溶剂-熔融法药物+溶剂溶解+熔融的载体混合骤冷固化小剂量液体药物，适合熔融法的载体材料均可4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法药物+载体+溶剂溶解(冷冻)喷雾干燥5.研磨法药物+载体研磨固体分散体6.双螺旋挤压法当前第11页\共有114页\编于星期四\11点速释和缓释原理1、速效原理药物的分散状态：(1)分子状态分散(2)胶体、无定型、微晶药物溶出速度：分子状态分散>胶体、无定型>微晶载体材料对药物溶出的促进作用(1)载体材料提高药物的可润湿性可溶性载体PVP、PEG(2)载体材料保证了药物的高度分散性(3)载体材料对药物有抑晶性2、缓释原理疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放当前第12页\共有114页\编于星期四\11点（五）固体分散体的物象鉴定1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法；4.红外光谱法；5.核磁共振法当前第13页\共有114页\编于星期四\11点环糊精包合技术包合技术：将一种分子包嵌于另一分子的分子空穴结构内，形成包合物（inclusioncompound）的技术。主分子——包合材料客分子——药物溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液体药物粉末化，不良气味被掩盖释放速率可调节包合物当前第14页\共有114页\编于星期四\11点包合材料1.环糊精（CD）系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物。环状中空圆筒型,两端和外部为亲水性，筒内为疏水性。常见α、β、γ三型。β-CD最常用。β-CD特点：分散好，易吸收；释药慢，副反应低；无蓄积，无毒。当前第15页\共有114页\编于星期四\11点当前第16页\共有114页\编于星期四\11点环糊精衍生物水溶性衍生物甲基、葡萄糖基等提高难溶性药物的溶解和吸收。疏水性衍生物乙基适宜水溶性药物包合过程与药物释放形成过程与主分子和客分子的立体结构和二者的极性有机药物要符合下列条之一：原子数>5；稠环数<5；MW＝100～400；熔点<250℃

溶解度<10g/L件释放符合竞争性置换或缓慢释放当前第17页\共有114页\编于星期四\11点包合物制备β-CD包合物的制备饱和水溶液法可溶性药物、水难溶性药物和水难溶性液体研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法超声波法当前第18页\共有114页\编于星期四\11点环糊精包合技术及其应用

常用的制备方法1.饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）

CYD饱和水溶液客分子药物

包合物

有机溶媒处理

难溶性药物用有机溶媒溶解水中溶解大药物用有机溶媒析出当前第19页\共有114页\编于星期四\11点

3.

冷冻干燥法遇热不稳定药物

4.喷雾干燥法难溶性、疏水性药物药物CYD水溶液包合物研磨2.研磨法：β－CYD＋水（1：2-5）—研匀＋药物—研磨成糊状—低温干燥—有机溶剂洗净—干燥。当前第20页\共有114页\编于星期四\11点2.超声波法药物CYD饱和水溶液超声处理包合物当前第21页\共有114页\编于星期四\11点热分析法、薄层色谱法、紫外分光光度法。溶出速率法β-CD包合物的验证内容：是否形成包合物，包合物是否稳定，溶解性如何，包合率，回收率等。方法：X射线衍射法、红外光谱法核磁共振法荧光光谱法圆二色谱法当前第22页\共有114页\编于星期四\11点包合物的验证方法

药物环糊精包和物

衍射峰的变化判断

1.x–射线衍射法

2.

热分析法（常用方法）差示扫描量热法（DSC）差示热分析（DTA）：试样发生某些物理或化学变化时，放热或吸热。试样温度暂时升高或降低。当前第23页\共有114页\编于星期四\11点3.

薄层色谱法主要测定挥发油的包合物

挥发油

斑点

展

开

溶剂系统

挥发油包合物

无斑点

展

开

溶剂系统

当前第24页\共有114页\编于星期四\11点4.荧光、紫外分光光度、红外和核磁法比较药物包合前后在吸收区的特征吸收峰变化峰降低峰位移峰消失当前第25页\共有114页\编于星期四\11点第三节微囊与微球制备技术微型包囊技术（microcapsulation）：简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体或液体药物包裹而成药壳型的也可使药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体，称微囊微球当前第26页\共有114页\编于星期四\11点特点和作用：掩盖不良气昧可提高稳定性防止药物在胃中失活或减少对胃的刺激将液体药物制成固体制剂减少复方配伍禁忌

缓释或控释药物靶向作用将活细胞或生物活性物质包囊当前第27页\共有114页\编于星期四\11点微型包囊技术囊材天然的：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类半合成的：CMC-Na、CAP、EC、HPMC合成的：生物不降解和生物降解微囊的制备方法相分离-凝聚法：单复凝聚法、溶剂--非溶剂法、改变温度法、液中干燥法物理机械法喷雾干燥、喷雾凝结、流化床包衣、多孔离心、超临界流体法化学法

界面缩聚法和辐射交联法当前第28页\共有114页\编于星期四\11点1.在高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分子的溶解度而凝聚成囊2.在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故称。3.带相反电荷的两种高分子材料作为复合材料，交联且与药物凝聚成囊4.不加凝聚剂，通过控制温度成囊，5.从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊,亦称乳化-溶剂挥发法6.在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离而将药物包裹成囊的方法。微型包囊技术单凝聚相分离法复凝聚改变温度法液中干燥法溶剂-非溶剂当前第29页\共有114页\编于星期四\11点微型包囊技术单凝聚法在高分子材料溶液中加入凝聚剂以降低高分子的溶解度而凝聚成囊的方法。基本原理：将药物分散于囊材的水溶液中，加入凝聚剂（强亲水性电解质Na2SO4或强亲水性非电解质如乙醇），使囊材凝聚包封于药物表面而形成凝聚囊。凝聚是可逆的，一旦解除凝聚条件（加水稀释），可解凝聚，因此可用来反复凝聚直至满意。固化后形成不可逆微囊。当前第30页\共有114页\编于星期四\11点单凝聚法：药物+凝聚相+水微囊

调pH

药物+3%-5%明胶混悬液o/w型乳状液

凝聚囊

固化囊

微囊

500C

稀醋酸调pH3.5-3.8Na2SO4凝聚剂

冷却150C甲醛，NaOH调pH8-9

水洗

沉降囊

稀释液冷却

当前第31页\共有114页\编于星期四\11点CAP微囊CAP40g+60℃水1600ml混悬液溶解液

凝聚囊沉降囊

600C

10%NaOHpH9.7冷却100C30min醋酸10ml滤过O/W乳化剂20%Na2SO4450ml乳化剂10g油性药物+100ml液状石蜡沉降囊

微囊

水洗当前第32页\共有114页\编于星期四\11点成囊条件1）凝聚系统的组成2）浓度（较高宜胶凝）和温度（升高也不易胶凝）3）药物与凝聚相的性质4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力5）交联固化pH8-9：R-NH2+HCHO+NH2-R→R-NH2-NH-R+H2O中性

R-NH2+OHC-(CH2)-CHO+NH2-R→RN＝CH-NH(CH2)3-CH＝NR+2H2O药物难溶于水，也不要过分疏水使凝聚囊易于分散呈小球型当前第33页\共有114页\编于星期四\11点当前第34页\共有114页\编于星期四\11点影响成囊的因素凝聚剂的种类和pH：电解质中阴离子对胶凝起主要作用其中枸橼酸﹥酒石酸﹥硫酸﹥醋酸﹥氯化物﹥硝酸﹥溴化物﹥碘化物；阳离子随电荷的增高而增强；不同分子量的囊材用不同的pH。药物的性质药物与材料要有亲和力，增塑剂的影响减少微囊聚集、降低囊膜厚度，且与释药t1/2成反比。当前第35页\共有114页\编于星期四\11点微型包囊技术复凝聚法：使用两种具有相反电荷的高分子材料为复合材料，在一定条件下，交联且与药物凝聚成囊的方法。适合难溶性药物的微囊化。机理：如明胶-阿拉伯胶为囊材，明胶是两性蛋白，pH低（4-4.5）时，数目多于，明胶带正电荷。而阿拉伯胶仅含负电荷。由于正负电荷相互吸引结合成为络合物，溶解度降低而凝聚成囊。加水稀释，甲醛交联固化，洗尽甲醛，即得。当前第36页\共有114页\编于星期四\11点复凝聚法：药物+相反电荷的高分子材料+水+交联剂微囊

明胶2.5%-5%+药物阿拉伯胶2.5%-5%混悬液o/w型乳状液

凝聚囊

固化囊

微囊

水洗

稀释甲醛，pH8-9

冷却醋酸

50-550C

混合当前第37页\共有114页\编于星期四\11点K区凝聚区

P区两相分离区

H区溶液区

A点10%明胶10%阿拉伯胶和80%水区

说明凝聚除受pH、还受浓度的限制当前第38页\共有114页\编于星期四\11点复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP），海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶药物表面应能为囊材凝聚物所润湿。保持一定的流动性，如控制温度或加水稀释等。当前第39页\共有114页\编于星期四\11点复乳包囊法是一种水溶液的液滴分散于有机相中，形成乳剂（W/O），此乳剂再与水相制成复乳（W/O/W），此乳滴中的有机相经常压（或减压）加热或透析除去，得到自由流动的干燥粉末状微囊。当前第40页\共有114页\编于星期四\11点当前第41页\共有114页\编于星期四\11点溶剂－非溶剂法：在材料溶液中加入一种对材料不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离而将药物包裹成囊的方法。改变温度法不加凝聚剂，通过控制温度成囊，但需使用稳定剂改善微囊的粘连液中干燥法干燥工艺（过程）：溶剂萃取和溶剂蒸发过程操作法：连续、间歇干燥法和复乳干燥法当前第42页\共有114页\编于星期四\11点物理机械法

喷雾干燥法可用于固态或液态药物（最常用喷雾凝结法药物分散于熔融的材料中，喷于冷气流中凝聚而成囊。流化床包衣法喷液以雾状沉积在粒子表面被干燥形成薄膜而成微囊。锅包衣法多孔离心法超临界流体法当前第43页\共有114页\编于星期四\11点化学法界面缩聚法分散相(水相)与连续相(有机相)的界面发生单体的缩聚反应而成囊.如乙二胺和碱与环乙烷/氯仿生成聚酰胺为囊材。辐射交联法将明胶或PVP在乳化状态下，经γ射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。如门冬酰胺酶明胶微囊的制备当前第44页\共有114页\编于星期四\11点四、微球的制备微球：药物与高分子材料制成基质骨架的球形或类球形实体，溶解或分散于实体中形成的微小球状实体。粒径为1～250m。明胶微球乳化交联法白蛋白微球液中干燥法和喷雾干燥法淀粉微球淀粉水解再经乳化聚合制得聚酯类微球液中干燥法磁性微球Fe2++2Fe3++8OH-Fe3O4+4H2O当前第45页\共有114页\编于星期四\11点影响粒径的因素药物的粒径载体材料的用量制备方法制备温度附加剂的浓度材料相的黏度当前第46页\共有114页\编于星期四\11点六、微囊与微球中药物的释放扩散系数总质量介质体积搅拌速度微囊密度囊膜多孔性常数囊膜的厚度将该式积分，当Cs>>C属零级释放当前第47页\共有114页\编于星期四\11点释药机理扩散

体液

药物溶解突释效应药物释放首先是溶解或黏附在囊膜或骨架表面中的少量药物发生短暂的快速释放然后才是药物溶解成饱和溶液而扩散出来。溶解和消化降解从囊膜或骨架扩散渗透当前第48页\共有114页\编于星期四\11点影响药物释放速率的因素微囊与微球的粒径r囊膜或骨架的厚度h载体材料的物理化学性质ε

明胶>EC>苯乙烯-马来酐共聚物>聚酰胺药物的性质Cs工艺条件与剂型介质的pH介质的离子强度当前第49页\共有114页\编于星期四\11点微型包囊技术七、微囊的质量评定微囊的囊形与大小光学显微镜、扫描或透射电子显微镜、激光衍射微球的载药量与包封率微囊中药物的释放速度有机溶剂残留量当前第50页\共有114页\编于星期四\11点应提供粒径平均值及其分布数据或图形。此外，可用跨距，越小分布越均匀多分散指数（PDI）通常在之间，越小越均匀。激光粒度分析仪：“一致性”即指PDI当前第51页\共有114页\编于星期四\11点载药量包封率当前第52页\共有114页\编于星期四\11点聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术聚合物胶束由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定胶体溶液纳米乳粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液，外观透明或半透明，性质稳定。亚微乳乳滴粒径在100~1000nm范围，稳定性介于纳米乳与普通乳之间，外观不透明或乳状。纳米乳与亚纳米乳均称为微乳聚合物胶束包液体药物纳米乳或亚微乳包固体药物纳米球或亚微球当前第53页\共有114页\编于星期四\11点二、常用的载体材料聚合物胶束的载体亲水材料PEG、聚氧乙烯（PEO），PVP疏水段材料聚丙烯、聚苯乙烯聚乳酸等纳米乳和亚纳米乳乳化剂天然阿拉伯胶、白蛋白、卵磷脂等合成离子型和非离子型助乳化剂调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴，如正丁醇、乙二醇、乙醇等。毒性和溶血性无毒、价廉存在批之间的差异和被微生物污染当前第54页\共有114页\编于星期四\11点三、聚合物胶束的形成机理与制备和表面活性剂的机理一致，但CMC很低，且疏水核芯更稳定特别适合于包载生物技术药物，如多肽、蛋白、酶和基因。制备方法物理包裹法和化学结合法CMC较小意味着浓度低时就可以有增溶的作用。但有较低CMC的低分子表面活性剂在稀释时胶束不稳定。当前第55页\共有114页\编于星期四\11点四、纳米乳的形成与制备纳米乳的形成需大量乳化剂为油量的20%~30%需加入助乳化剂，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，增大乳化剂的溶解度，使界面张力γ﹤10-2mN/m，甚至成负值，调节乳化剂的HLB值，使符合油的要求。纳米乳处方研究

油、水、乳化剂和助乳化剂· 制备各成分按比例混合即得。当前第56页\共有114页\编于星期四\11点纳米乳的处方研究可将乳化剂及用量确定，水、油、助乳化剂各占一顶点恒温制作相图较大乳化剂时，毒性也增大因此用几次三元相图可获得较低的乳化剂。当前第57页\共有114页\编于星期四\11点固定oil水乳化剂助乳确定乳/助

水乳/助油确定水/助

乳油水/助得较低乳化剂当前第58页\共有114页\编于星期四\11点自乳化纳米乳口服后在消化道中与体液形成O/W型纳米乳剂（环孢素）修饰纳米乳PEG修饰，增加亲水性，避免吞噬。延长滞留时间。当前第59页\共有114页\编于星期四\11点五、亚微乳的制备作为胃肠外给药载体特点：提高稳定性、降低毒性、提高吸收、具有缓释、控释及靶向。亚微乳的制备两步高压乳匀机，过滤即可。影响形成因素：稳定剂：混合乳化剂常用附加剂：pH和张力、防腐剂和增稠剂、稳定剂制备注射用脂肪亚微乳和挥发性麻醉药亚微乳↑膜的强度↑溶解度当前第60页\共有114页\编于星期四\11点六、质量评价乳滴粒径及其分布药物的含量稳定性决定贮存期的基本因素当前第61页\共有114页\编于星期四\11点当前研究的三个领域模拟膜的研究制剂可控释放和载体靶向给药作为基因载体，提高基因的安全性和有效性当前第62页\共有114页\编于星期四\11点脂质体与泡囊制备技术含义:由磷脂和胆固醇组成，具有类似于生物膜的双分子层的双层结构分为可包封脂溶性和水溶性药物

SUVsLUVsMLV20-80nm0.1-1μm1-5m当前第63页\共有114页\编于星期四\11点当前第64页\共有114页\编于星期四\11点脂质体的组成和结构磷脂亲水基团：磷酸基团和含氨的碱基疏水基团：两个较长的烃链胆固醇疏水性强，嵌于磷脂的双分子膜中间当前第65页\共有114页\编于星期四\11点脂质体的理化性质相变温度当温度升高时，脂质体双分子层中酰基侧键可从有序排列变为无序排列，从而脂质体由胶晶态变为液晶态，膜的横切面增加，厚度减少、流动性增加等，转变的温度电性不同基团带不同电性对包封率、稳定性、靶向分布均有影响。当前第66页\共有114页\编于星期四\11点脂质体的特点组织相容性与细胞亲和性：本身结构与生物膜类似靶向性：被巨噬细胞吞噬缓释性：半衰期变长，延长作用时间降低药物毒性：改变体内分布，减少在心、肾脏和其他正常组织中的药物浓度提高药物的稳定性：药物可受脂质体双层膜的保护而提高体内稳定性和口服吸收的效果当前第67页\共有114页\编于星期四\11点脂质体的制备方法磷脂+胆固醇+脂溶性药物→溶于有机溶剂中水溶性药物+磷酸盐缓冲液薄膜分散法逆相蒸发法冷冻干燥法适于热敏感药物注入法得单室脂质体超声波分散法得单室脂质体pH梯度法调节pH使药物以离子形式被包封前体脂质体法薄膜分散法后加水即得包封率高当前第68页\共有114页\编于星期四\11点薄膜分散法这是最早而至今仍常用的方法。将磷脂+脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压旋转蒸发除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，即得可形成大多层脂质体，其粒径范围约1-5m。当前第69页\共有114页\编于星期四\11点逆相蒸发磷脂溶于有机溶剂加入待包封药物的水溶液短时超声，直至形成稳定的W／O型乳剂，减压蒸发有机溶剂至凝胶形成，后形成水性悬浊液即脂质体混悬液；一般为大单层脂质体。本法可包裹较大体积的水溶液，适合水溶性药物及大分子生物活性物质。

当前第70页\共有114页\编于星期四\11点冷冻干燥法1978年就收载为制备脂质体的专利技术将类脂高度分散在水溶液中。冷冻干燥，然后再分散到含药的水性介质中，形成脂质体。当前第71页\共有114页\编于星期四\11点溶剂注入法首先将脂质体膜的组成成分溶解于有机溶剂中，然后通过细孔针头注入到含有待包裹材料的水溶液中，混合后出现两相，采用震荡、超声等方法使磷脂在水相中形成脂质体。当前第72页\共有114页\编于星期四\11点脂质体的修饰长循环脂质体免疫脂质体糖基脂质体温度敏感脂质体pH敏感脂质体当前第73页\共有114页\编于星期四\11点脂质体的质量评价粒径大小与形态应提供照片2μm以下扫描电镜和透射电镜包封率=脂质体中的药量/介质中药量+脂质体中的药量渗漏率=渗漏的药量/贮存前包封的药量磷脂的氧化程度氧化指数：氧化后，在230nm有吸收，药典规定氧化指数在0.2以下。有机残留量脂质体制剂当前第74页\共有114页\编于星期四\11点三、泡囊又称类脂质体，也称囊泡，由非离子表面活性剂组成，类似脂质体封闭的双层结构，但不易泄漏。比脂质体稳定。延长体内时间，粒径小的不易被吞噬优良的组织透过性，具天然靶向性粒径大者也有被动靶向缓释、降低毒性和提高稳定性。当前第75页\共有114页\编于星期四\11点泡囊的形成机理与载体材料非离子表面活性剂亲水段在分子中所占体积比时，形成泡囊。在几十纳米到几十微米。可包载大量水溶性药物，两亲性嵌段共聚物（聚合物泡囊

)材料：烷基丙三醇醚类、Span、Tween、Brij和合成的双亲性嵌段共聚物以及胆固醇等。更稳定当前第76页\共有114页\编于星期四\11点制备方法薄膜分散法逆相蒸发法当前第77页\共有114页\编于星期四\11点缓释、控释与迟释制剂1、掌握缓释、控释制剂的含义和特点、释药原理及方法。

2、掌握缓释、控释制剂的处方设计和体内外评价方法。3、掌握靶向制剂的含义和分类。4、了解缓释、控释制剂的处方和制备工艺5、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂当前第78页\共有114页\编于星期四\11点缓释、控释与迟释制剂缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的一类制剂。药物释放主要是一级过程。控释制剂

指药物能在预定时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。迟释制剂给药后不立即释放药物的制剂包括肠溶、结肠定位、脉冲制剂当前第79页\共有114页\编于星期四\11点特点减少给药次数对半衰期短的或需频繁给药保持稳态浓度，避免峰谷现象避免中毒减少用药的总剂量

当前第80页\共有114页\编于星期四\11点不适的情况一次剂量很大（﹥1g）t1/2<1h或t1/2＞24h溶解度小或特定部位吸收的药物不适合不利的方面降低剂量调节的灵活性在疾病状态时，不能灵活调节给药方案设备和工艺费用高当前第81页\共有114页\编于星期四\11点当前第82页\共有114页\编于星期四\11点第二节缓控制剂的制备和评价原理与方法溶出扩散溶蚀与扩散、溶出结合渗透压离子交换当前第83页\共有114页\编于星期四\11点溶出原理Noyes-Whitney：制成溶解度小的盐或酯（如醇类经酯化后水溶性减小，药效延长）与高分子化合物生成难溶性盐（如海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等）控制粒子大小（粒子大小适当增大）当前第84页\共有114页\编于星期四\11点扩散原理Fick’s扩散第一定律：1水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸2含水孔道的包衣膜（如EC与MC混合包衣）3（水不溶性）骨架片

释放符合Higuchi方程一定条件下保持零级释药当前第85页\共有114页\编于星期四\11点制成缓控释的方法包衣制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率）制成不溶性骨架片增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）植入剂（不溶性药物埋植给药，如孕激素）制成乳剂（水溶性药物制成w/o乳剂）当前第86页\共有114页\编于星期四\11点4、渗透压原理片芯为水溶性，外面为水不溶的半透膜，一端开孔，水渗入后，内部形成饱和溶液，可达几千千帕压力，药物从小孔持续流出直至流出量与渗入水量相等。零级释药，均匀恒速，与pH无关当前第87页\共有114页\编于星期四\11点（五）离子交换作用X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来适合解离型药物的树脂、剂量大的不适合当前第88页\共有114页\编于星期四\11点二、缓释、控释制剂的设计1、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素：剂量大小

pKa、解离度、水溶性分配系数稳定性2.设计要求1）生物利用度：为普通制剂的80%-120%，（胃与小肠吸收）12小时，（大肠也吸收）24小时服一次。2）峰浓度(Cmax)与谷浓度(Cmin)之比小于普通制剂，即波动百分数要小。（半衰期短、治疗指数窄的药物）12小时服一次，（半衰期长、治疗指数宽的药物）24小时服一次。生物因素：生物半衰期吸收代谢当前第89页\共有114页\编于星期四\11点3.缓控释制剂的剂量计算仅缓控释，无速释1.零级释放Dm=kro·td=CVktd2.一级释放Dm=CVk/kr13.近似计算Dm=X0（0.693/t1/2）td既有缓控释又有速释零级释放DT=Di+Dm=X0-CVkTmix+CVktd一级释放DT=Di+Dm=X0-Dmkr1Tmix+CVk/tr1当前第90页\共有114页\编于星期四\11点缓控释制剂常用材料骨架材料不溶性EC、聚乙烯、聚丙烯等生物降解蜡类、脂肪酸、树脂类亲水凝胶天然胶类、纤维素类、非纤维素类、乙烯聚合物和丙烯酸树脂类包衣材料不溶性高分子：CA、EC肠溶性高分子：CAP、HPMC当前第91页\共有114页\编于星期四\11点（四）缓控释制剂的处方和制备工艺骨架型缓控骨架片：亲水性凝胶、蜡质、不溶性骨架片缓控释颗粒（微囊）压制片胃内滞留片生物黏附片骨架型小丸膜控型：微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控释小丸渗透泵片植入剂当前第92页\共有114页\编于星期四\11点骨架材料主要为PHMC，遇水形成凝胶，通过扩散或溶蚀，药物全部释放，生物利用度高。有水不溶但可溶蚀的蜡质材料（巴西棕榈蜡、硬脂醇、氢化蓖麻油）制成，通过孔道扩散与蚀解控制释放材料有聚乙烯、聚氯乙烯、EC等，此类骨架片释放后整体从粪便排出。大剂量药物不宜。在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优点，同时保留片剂的长处。为一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，加入疏水性而密度小的脂类、脂肪酸类、蜡类等。延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂用生物黏附的聚合物（卡波普、HPC、CMC-Na）作为辅料制备的片剂，黏附于生物黏膜缓慢释放发挥作用当前第93页\共有114页\编于星期四\11点骨架型小丸采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成型辅料，如乳糖等，调节释药速率的辅料有PEG类、表面活性剂等，经适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸。膜控型缓控释主要是将含药核芯，用适宜的包衣液，采用一定的工艺制成均一的包衣膜，达到缓控目的（由不溶聚合物+致孔剂-微孔膜包衣片、由缓控释膜包衣后装入硬胶囊-膜控释小片片芯包肠衣液-肠溶膜控释片丸芯+控释薄膜衣-膜控释小丸）当前第94页\共有114页\编于星期四\11点渗透泵片由药物+半透膜材料+渗透压活性物质（乳糖、果糖等）+推进剂（吸水膨胀：PVP等）植入剂皮下植入为主，很容易大大体循环，生物利用度高，剂量小、释药慢而丶均匀，可长达数月或数年。当前第95页\共有114页\编于星期四\11点（四）缓控释制剂的处方和制备工艺骨架型亲水凝胶骨架片阿米替林50mg枸橼酸10mgHPMC（K4M）160mg乳糖180mg硬脂酸镁2mg蜡质骨架片巴西棕榈蜡、硬脂醇、氢化蓖麻油等工艺：溶剂蒸发法、熔融、玉米朊醇制粒润湿剂调节释药速度当前第96页\共有114页\编于星期四\11点举例：硝酸甘油缓释片处方：硝酸甘油(10%乙醇溶液2.95ml)0.26g硬脂酸6.0g十六醇6.6g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3.1g微晶纤维素5.88g微粉硅胶0.54g乳糖4.98g滑石粉2.49g硬脂酸镁0.15g共制100片制法:（1）将PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅胶混匀，加入硬脂酸与十六醇，水浴加热到60℃，使熔。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1h。（2）上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20min，待成团块时，用16目筛制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本产品12h释放76%。开始1h释放23%，以后呈匀速释放，接近零级。当前第97页\共有114页\编于星期四\11点3）不溶性骨架片指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物如聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯－醋酸乙烯共聚物或无毒塑料等，骨架几乎没有改变，随大便排出。释放不完全，这类骨架片现应用不多。例如：对乙酰氨基酚缓释片乙酰氨基酚82kg聚乙烯12.4kg10%的乙基纤维素乙醇溶液25kg硬脂酸镁适量当前第98页\共有114页\编于星期四\11点（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片1）不同释放速度的颗粒混合压片2）微囊压制片3）小丸混合压片（3）胃内滞留片胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中延长药物释放时间，改善药物吸收，有利于提高生物利用度的片剂。当前第99页\共有114页\编于星期四\11点（4）生物黏附片：由具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外围，再加覆盖层而成。加强药物与黏膜接触的紧密性及持续性。普萘洛尔生物黏附片。（5）骨架型小丸：三种骨架类型与骨架片类型相同。当前第100页\共有114页\编于星期四\11点2.膜控型缓控释制剂将含药核芯，用适宜的包衣液，采用一定的工艺制成均一的包衣膜，达到缓控目的包括微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片和膜控释小丸当前第101