萘普生的生产工艺原理演示文稿

萘普生的生产工艺原理演示文稿2023/5/30化学制药工艺学当前第1页\共有44页\编于星期四\11点（优选）萘普生的生产工艺原理当前第2页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺一、萘普生简介本品为S构型，白色或类白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，无味。溶于甲醇和氯仿，不溶于水。萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。第一节概述当前第3页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其过程4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理当前第4页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺学第二节合成路线及其选择一、（±）-萘普生的合成路线（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线1、Darens反应合成法当前第5页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（１）在制备11-8时，可能有哪些副产物？如何避免？1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。2、在萘环的1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后，再乙酰化，可大幅度提高收率。乙酰化可能产物：１位异构体避免措施：当前第6页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（２）Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2-萘丙醛时，常会有11-8副产物生成。当前第7页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺工艺路线评价:优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。当前第8页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺2、氰乙酸乙酯缩合法总结：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐，收率较低。当前第9页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺3、腈醇法总结：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒。当前第10页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺4、二氯卡宾法总结：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。当前第11页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺5、羰基加成法评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！当前第12页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线1、直接重排法讨论：反应机理如何分析？首先发生的是a-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.当前第13页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺2、a-卤代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。总结：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功应用于生产。当前第14页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线当前第15页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线1、氯甲基化法当前第16页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺2、直接羧烷基化法总结：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，

位置异构体难以避免。当前第17页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺小结：萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。目前，国内多以Darzens法和α-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。当前第18页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺二、（±）-萘普生的拆分1、有择结晶法（±）-萘普生乙酯饱和溶液加入纯的右旋单旋体（晶种）降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）总结：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。当前第19页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺2、生物酶法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。总结：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。当前第20页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺3、色谱分离法（1）柱前衍生化——色谱分离（2）手性固定相柱色谱分离——直接分离总结：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物样品的分析和小规模制备。当前第21页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺4、非对映异构体结晶拆分法（±）-萘普生加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）两种非对映体盐利用溶解度之差进行分离得到左旋体和右旋体总结：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。当前第22页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺三、萘普生的不对称合成1、分子内的不对称诱导合成评价：L-酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。当前第23页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺2、不对称催化合成（1）不对称氢化当前第24页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（2）不对称的甲酰化当前第25页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择。当前第26页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其过程4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理当前第27页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺第三节生产工艺原理及其过程一、1-氯-2-甲氧基萘的制备讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？当前第28页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（二）可能的副产物分析：因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。然后，很快失去一个质子，得１－氯－２－甲氧基萘。当前第29页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙酰化产物。当前第30页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（二）反应条件及影响因素1、反应必须在无水条件下进行2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，并且有利于萘环6位酰化产物的形成当前第31页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备（一）工艺原理当前第32页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺反应机理分析：副产物分析：当前第33页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺四、5,5-二甲基-2-（1-溴乙基)-2-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧己环的制备（一）工艺原理当前第34页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（二）反应条件及其影响因素本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？答：新戊二醇应过量，以保证反应完全，酮与新戊二醇配比为１:１.５,。此外，反应时间直接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完全对萘普生的质量和收率均有很大影响。生产中以ＴＬＣ跟踪指示反应终点。当前第35页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺五、（±）-萘普生的制备（一）工艺原理当前第36页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺反应机理分析：当前第37页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（二）反应条件及影响因素（1）重排反应必须在无水条件下进行（2）催化剂对重排反应的影响催化剂可以是Ａｇ＋，Ｃｕ＋，卤化锌，氧化锌，羧酸锌盐，氧化亚铜和乙酸钾等。当前第38页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（三）离去基团对反应的影响在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的活性是：I>Br>Cl离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂能强化离去基的吸电子效应，从而加速离去基的离去。当前第39页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺（四）缩酮结构对反应的影响将酮基中的SP2杂化碳原子转化为易于重排的SP3杂化碳原子，然后通过路易斯酸对ａ－取代基的碳－杂键的极性作用，促使１,２－芳基迁移。当前第40页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移当前第41页\共有44页\编于星期四\11点2023/5/30化学制药工艺如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物，重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高环状缩酮不发生烷氧基迁移，是因为相当于由六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。