房颤抗凝治疗药物再认识

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析卒中风险评估

出血风险评估抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录第一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六房颤是卒中强烈的独立危险因素P＜0.001卒中发生率（％）疾病风险率

(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4第二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六1/6的卒中归因于房颤1.5%23.5%Framingham心脏病研究(N=5,070)第三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六房颤并发脑卒中的机制第四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析卒中风险评估

出血风险评估抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录第五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六抗心律失常药室率控制抗凝治疗基础疾病的治疗——“上游治疗”消融转复阵发无症状持续长期持续永久AF抗凝治疗是房颤患者卒中预防的核心策略抗凝治疗ESCAFGuidelinesEHJ2010第六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六全球不同地区高危房颤患者接受抗凝治疗情况

引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布既往有房颤病史，CHADS2≥2分者给予OAC的比例*P≤0.005vs.北美*****第七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六全球不同地区warfarin使用达标率

引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布基于三个最近的INR控制情况(%)P≤0.005vs.北美******20%0%第八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0INR第九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析

卒中风险评估

出血风险评估抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录第十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CHADS2评分(2012房颤抗凝治疗中国专家共识)简单实用适合发现真正的高危患者心房颤动抗凝治疗中国专家共识2012VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.NieuwlaatR,etal.EurHeartJ.2006Dec;27(24):3018-26.CHADS2评分分数罹患率(%)充血性心力衰竭132高血压165年龄>75岁128糖尿病118中风或TIA210CHADS2评分的优点风险分数罹患率(%)中高危险≥250--60低危险0-140-50CHADS2评分适合发现真正的高危患者第十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ESC2012房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险(b)基于危险因素的CHA2-DS2-VASc评分危险因素评分心力衰竭/左心室功能不全1高血压1年龄≥75岁2糖尿病1卒中/一过性脑缺血发作/血栓－栓塞2((MI,PAD,aorticath))血管疾病a1年龄65－74岁1性别因素(如女性)1最多得分9卒中、TIA或系统性栓塞，以及年龄超过75岁被认为是主要危险因素，其余则为与临床相关的非主要危险因素CammAJetal.EurHeartJ2012第十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Lessthan15%ofpatientsareCHA2DS2VASc0-1第十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CHA2DS2-VASc评分系统可用于优化CHADS2得分为0－1分患者的卒中危险分层无卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天数在CHADS2=0的患者中，c统计量为0.537(0.539－0.608)；当包含CHA2DS2-VASc时，该统计量增加至0.641(0.610－0.671)。OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-9第十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CHA2DS2-VASc评分系统

发现卒中风险“真正低危”患者“真正低危”

◆年龄＜65岁的孤立性AF患者

◆

CHA2DS2-VACs=0分对象

NVAF患者CHADS2

评分0分意义“真正卒中低危”患者不需抗凝治疗第十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CHA2DS2-VASc评分系统

发现卒中风险“高危”患者“高危”

◆

CHA2DS2-VACs≥2分对象

NVAF患者CHADS2

评分0-1分意义NVAF患者CHA2DS2-VACs≥2分推荐积极抗凝治疗第十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六17第十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析卒中风险评估

出血风险评估抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录第十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六HAS-BLED出血评分H高血压（1分）A肝功能和肾功能异常（各1分）S卒中史（1分）B出血史或者出血倾向（1分）LINR值波动大（1分）E老年（年龄>65岁）（1分）D药物和酗酒（各1分）

评分为0~2分者属于出血低风险患者评分≥3分时提示患者出血风险增高。ESCAFGuidelinesEHJ2010第十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ESC2012房颤指南对出血风险的推荐意见推荐推荐级别证据水平抗凝治疗的同时应评估患者的出血风险IAHAS-BLED≥3分为出血高危患者，应谨慎使用抗栓药物，且需定期评估其出血风险IIaAHAS-BLED评分有助于用于鉴别可逆的危险因素(如未控制的高血压，INR不稳定等)以及合并用药(如NSAIDs,ASA等)IIaBHAS-BLED评分并不能是抗凝治疗的禁忌症IIaB抗血小板治疗(包括阿司匹林单药治疗)和口服抗凝药的出血风险接近IIaBCammAJetal.EurHeartJ2012第二十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析卒中风险评估

出血风险评估

抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录第二十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六抗凝药物发展简史VKAs时代NOACs时代第二十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六单个抗血小板药物（阿斯匹林）复合抗血小板药（阿斯匹林＋氯吡格雷）单个抗血小板药物＋华发林VKAs时代第二十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六相对危险度下降[95%CI]房颤卒中预防—华法林优于阿司匹林第二十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第二十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ASA+Warfarin不良事件增加第二十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六2012中国心房颤动抗凝治疗共识

在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷第二十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ESC2012房颤指南推荐推荐级别证据水平CHA2DS2VASc=0(年龄<65岁和孤立性房颤)患者，如无其他危险因素，不推荐进行抗栓治疗IACHA2DS2VASc=1的患者推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调整的VKA(INR2-3),达比加群、利伐沙班等ⅡaACHA2DS2VASc≥2的患者推荐口服抗凝药物治疗，如剂量调整的VKA(INR2-3),达比加群、利伐沙班等IA当患者拒绝接受OAC治疗时(无论是VKAs还是NOACs)，可考虑采用抗血小板治疗IIaBCammAJetal.EurHeartJ2012推荐意见推荐类别证据级别当患者拒绝接受OAC治疗时(无论是VKAs还是NOACs)，可考虑采用抗血小板治疗，即每日联合服用75－100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷，或仅服用75－325mg阿司匹林(疗效略低)。IIaB第二十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六AHA/ACC2014房颤指南第二十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

抗血小板药物在预防房颤卒中方面支持证据有限，作用明显弱于VKAs抗血小板药物与口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是对老年患者。目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。抗血小板药物在房颤抗凝意见CammAJetal.EurHeartJ2012第三十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六NOAC时代(DRAW)

达比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）华法林(warfarin)

第三十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六NutescuEA,ShapiroNL,ChevalierA,etal.Apharmacologicoverviewofcurrentandemerginganticoagulants.CleveClinJMed.2005;72Suppl1:S2-S6.NOAC作用凝血瀑布靶点第三十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六达比加群酯（Dabigatran）商品名:泰毕全(Pradaxa®)机制:强效、可逆性、直接抗凝血酶抑制剂(DTI)前体药物需在体内转化为活性达比加群起效快(3小时内达峰),半衰期为12-17小时生物利用率低(6%)，经肾脏排泄率为80%用法:

110/150mg口服每日两次固定剂量,无需调整无需常规凝血功能监测INR第三十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarelto®)

机制:直接抑制Xa因子快速起效（2-4h达峰值）；半衰期7-11小时生物利用度高(60-80%)双通道排泄（1/3肾脏排泄；2/3肝脏代谢)用法:

10/20mg餐后口服每日一次;不受食物影响,无需凝血功能监测INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004第三十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾乐通（

Eliquis）

机制:直接抑制Xa因子快速起效（3h达峰值）；半衰期9-14小时生物利用度高(50%)双通道排泄（25%肾脏排泄；75%肠道排泄)用法:

2.5/5mg口服每日两次;不受食物影响,无需凝血功能监测INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004第三十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六NOACs临床使用优点第三十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六PPI降低肠道吸收空腹药物活性下降NOACs临床使用注意点第三十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六新型口服抗凝药

研究名称

直接凝血酶抑制剂

达比加群

RE-LY1-3

直接Xa因子抑制剂

利伐沙班

ROCKET-AF4

阿哌沙班

ARISTOTLE5

依度沙班

ENGAGE

AF

TIMI

486NOAC

vswarfarin三大研究

第三十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六39RE-LY®:非劣效性研究EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:证实达比加群非劣效于华法林随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年AF同时伴有

1项高危因素无禁忌症*R达比加群110mgBIDn=6000华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000达比加群150mgBIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率<30mL/min，活动性肝病，妊娠；BID=每日两次;INR=国际标准化比率第三十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六主要疗效终点:中风或全身栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.华法林Dabigatran150vs.华法林非劣效性p-值<0.001<0.001优效性p-值

0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)warfarinbetterDabigatranbetterConnollyetal.,NEJM,2009第四十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六达比加群150mg显著降低血管性死亡风险血管性死亡(100患者-年)n:289/6015274/6076317/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林00.51.01.52.02.43%2.28%2.69%RR0.90(95%CI:0.77–1.06)P=0.21(Sup)RR0.85(95%CI:0.72–0.99)P=0.04(Sup)15%2.53.0ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.第四十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六42主要安全终点：总体出血事件14.7416.5618.37事件/数量:1754/60151993/60762166/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林01025总体出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日两次;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性第四十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六150mgBIDMODERNERA:RE-LY

StuartConnollyMD,MichaelD.EzekowitzMD,SalimYusuf MD,…..Wallentin.DabigatranversusWafarininPatientswith AtrialFibrillation.NEJM2009,361.c&NEJM2010,363第四十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六RE-LY结论与传统的华法林相比，达比加群两种剂量在预防卒中方面显示出优势达比加群150mg更有效，而达比加群110mg有更好的安全性第四十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第四十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第四十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六利伐沙班组（%）华法林组（%）HR

(95%CI)P-值总出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345颅内出血0.50.70.67（0.47-0.93）0.02主要安全终点：总体出血事件第四十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ROCKETAF

结论Rivaroxaban在预防卒中及非中枢栓塞方面优于华发林出血和不良事件发生率与华发林相当，减少颅内出血发生率在具有中至重度卒中风险非瓣膜病房颤患者中，Rivaroxaban优于华发林第四十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ARISTOTLE研究设计

第四十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ARISTOTLE研究结果

21%RRR31%RRR第五十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六MODERNERA:ARISTOTLEGranger,Alexander,MacMurray….Wallentin.,NEJM2011第五十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六研究提示阿哌沙班较华法林预防中风或非中枢性栓塞的效果更好出血并发症发生率更低，死亡率降低第五十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六NOACs研究特征比较第五十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六NOACs研究结果对比第五十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六NOACs研究结果对比第五十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ESC2012AFGuideline推荐意见推荐类别证据级别CHA2DS2VASc≥2:VKA或NOACsIACHA2DS2VASc=1:VKA或NOACs(除根据性别计算评分为1分的女性)IIaA在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应，或不能接受INR监测时推荐应用NOACsIB根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择NOAC而非华法林IIaACammAJetal.EurHeartJ2012第五十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六CammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房颤指南：抗凝药物的选择<65岁和孤立性房颤患者，包括女性卒中风险评估(CHA2DS2-VASc评分)01≥2评估出血风险(HAS-BLED评分);

考虑患者评价/偏好新型抗凝药;

利伐沙班,达比加群阿哌沙班维生素K拮抗剂不进行抗栓治疗口服抗凝药是非瓣膜性房颤瓣膜性房颤第五十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六2012ESC房颤指南：新型抗凝药并无优劣之分需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充分的证据表明一种药物显著优于另一种。第五十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ESC2012AFGuideline推荐意见推荐类别证据级别CHA2DS2VASc≥2:VKA或NOACsIACHA2DS2VASc=1:VKA或NOACs(除根据性别计算评分为1分的女性)IIaA在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应，或不能接受INR监测时推荐应用NOACsIB根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择NOAC而非华法林IIaACammAJetal.EurHeartJ2012ACC2014AFGuideline推荐意见推荐类别证据级别既往中风,TIA,orCHA2DS2-VAScscore≥2,口服抗凝药物选择:WarfarinIANOACs(Dabigatran,Rivaroxaban,orApixaban)IB不能维持治疗范围INR情况下,推荐应用NOACsIC2014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.Circulation.2014;129:000–000第五十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六华法林优点INR评价抗凝强度VitK可以拮抗漏服一、二剂通常不会产生临床问题多年使用经历了时间的考验维持目标INR的能力仍可提高价格便宜第六十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六临床试验中TTR的情况RE-LYROCKETAFARISTOTLETimeinTherapeuticRange(TTR)64%Mean55%Median58%Mean62%Median66%C.MichaelGibson,M.S.,M.D.PatelMRetal,NEJM2011;ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151;GrangerCetal,NEngJMed;2011PercentofVisitsinRange(TraditionalMethod)PercentofVisitsinRangeonGivenDate(CrossSectionMethod)PercentofDaysinRange(RosendaalMethod)第六十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六SPORTIFIII和V华法林组与对照组患者结果事件差异

TTR<60%

TTR60-75%

TTR>75%结果TTR<60%TTR60-75%TTR>75%死亡率,%4.21.841.69严重出血,%3.851.961.58中风/外周栓塞,%2.101.341.07ArchInternMed.

2007.WhiteHD,GruberM,FeyziJ,KaatzS,TseH,HustedS,AlbersG第六十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六ConnollySetalNEJM2009;PatelMetalNEJM2011;GrangerCetalNEJM2011NewantithrombotictherapiescomparedtowarfarinGastrointestinalbleeding

Dabigatran150mgb.i.d. Dabigatran110mgb.i.d. Rivaroxaban20mgo.d. Abixaban5mgb.i.d.0.512第六十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析卒中风险评估

出血风险评估

抗栓药物选择与评价

特殊患者的抗凝治疗目录第六十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六1.房颤+CKD患者抗凝药物选择

ESC2012AFGuideline推荐意见推荐级别证据水平利伐沙班优先选择20mgod利伐沙班15mgod用于:HAS-BLED≥3中度肾功能不全:CrCl30-49mL/minIIIaAC达比加群优先选择150mg