肝性脑病的诊治修改稿演示文稿

肝性脑病的诊治修改稿演示文稿当前第1页\共有78页\编于星期三\13点（优选）肝性脑病的诊治修改稿当前第2页\共有78页\编于星期三\13点PSE FHF

实质损害

血流改变

先天性分流后肝硬化门肝硬化伴暴发性肝门体分流脑病体性脑病酒精性肝炎功能衰竭当前第3页\共有78页\编于星期三\13点肝性脑病的命名（2002）类型 名称 亚类 亚组A 急性肝衰的脑病B 存在门体分流而无内在 肝细胞疾病的脑病C 肝硬化及门脉高压/或 门体分流的脑病 轻微脑病 发作性脑病诱发 自发 复发 持续性脑病 轻 重 治疗依赖当前第4页\共有78页\编于星期三\13点

轻微 治疗制约的

发作性 诱发的 自发的显性 复发的

持续性 轻度（2级） 严重（3.4级）仅有运动治疗制约的异常

修改的分类 （轻微、稳定的1.2级→“低级HE”）（持续时间长短－28天）

kevinO.mullen SeminarsintiverDuease2007Suppl27:3-9B型C型当前第5页\共有78页\编于星期三\13点肝性脑病

急性肝衰 肝硬化 急性肝脑 慢性肝脑 脑水肿 Alzheimer

死亡 Ⅱ型细胞当前第6页\共有78页\编于星期三\13点神经解剖改变水肿弥漫性星形细胞肿胀 皮质 皮质下＋脑干核皮质萎缩大脑变性MRI示对称性高强度 苍白球 基底节当前第7页\共有78页\编于星期三\13点发病机理

急性肝功能衰竭与门体性肝性脑病发病机理不尽相同。

学说：氨与谷氨酰胺假神经递质 氨基酸不平衡

GABA

内源性苯二氮卓

中枢神经系统内皮细胞激活

内毒素及肿瘤坏死因子

锰

当前第8页\共有78页\编于星期三\13点氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用干扰脑能量代谢干扰脑内神经递质干扰神经细胞膜离子转运增加脑水肿改变基因表达线粒体通透性转变(MPT)当前第9页\共有78页\编于星期三\13点氨直接毒性：脑血流↓

糖代谢紊乱 突触前、后神经兴奋与抑制作用间接作用：脑谷氨酰胺↑当前第10页\共有78页\编于星期三\13点

干扰脑能量代谢

(disturbingenergymetabolism)NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生（3）ATP消耗过多。（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸，ATP产生当前第11页\共有78页\编于星期三\13点草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×干扰脑内神经递质当前第12页\共有78页\编于星期三\13点干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3当前第13页\共有78页\编于星期三\13点氨的其它作用刺激大脑对L－精氨酸的摄取

NO产生及抑制星形细胞摄取谷氨酸盐的能力 （谷氨酸盐是主要的兴奋性神经递质）当前第14页\共有78页\编于星期三\13点

氨 星形细胞

氧化应激

↓亚硝化应激 线粒体通透性改变

(MitochondriaPermeabilitytransition) MPT当前第15页\共有78页\编于星期三\13点氧化应激（Oxydativestress）与

亚硝化应激（nitrosativestress）

氨增加 减少 增加超氧化物 抗氧化酶 一氧化氮合酶(NOS)

谷胱甘肽过氧化物酶 超氧化物岐化酶（SOD） NO↑

过氧化氢酶

线粒体通透性改变 （mitochondriapermeabilitytransitionMPT）当前第16页\共有78页\编于星期三\13点线粒体通透性改变（MPT）

线粒体内膜对小溶质通透性增加（离子<1500Da分子）结果：线粒体内膜电位消除线粒体基质出现胶体渗透性肿胀氧化磷酸化缺陷ATP合成停止自由基产生大脑功能发生障碍当前第17页\共有78页\编于星期三\13点

抗氧化剂 NOS抑制剂（N-乙烯半胱氨酸） （硝基精氨酸）

(－)(－)

氨 MPT

诱导

证明氨可诱导氧自由基与NO当前第18页\共有78页\编于星期三\13点谷氨酰胺大脑中无氨的尿素循环

NH3谷氨酸谷氨酰胺↑（ATP）谷氨酰胺合成酶（星形细胞）当前第19页\共有78页\编于星期三\13点

星形细胞（谷氨酰胺↑） 渗透压↑肿胀核大小、形态改变核仁↑、染色体↑（AlzheimerⅡ型细胞）

AlzheimerⅡ型细胞在基底神经节，绞状体最明显当前第20页\共有78页\编于星期三\13点AlzheimertypeⅡastrocytes当前第21页\共有78页\编于星期三\13点谷氨酰胺PSE愈严重，持续时间延长，星形细胞改变愈明显肝硬化死亡病人大脑及CSF中谷氨酰胺水平明显↑谷氨酰胺合成酶抑制剂L－氨基亚砜蛋氨酸（L-methioinice）抑制谷氨酰胺↑，防止脑水分的↑，改善星形细胞肿胀及动物高血氨所致行为异常当前第22页\共有78页\编于星期三\13点

正常

CSF

星形细胞

glnglngln①glugln

突触前②NH3

gluglu

突触后受体当前第23页\共有78页\编于星期三\13点

高氨血症

CSF

星形细胞

glnglnglngln

突触前NH3

glu

突触后受体当前第24页\共有78页\编于星期三\13点当前第25页\共有78页\编于星期三\13点其它

内毒素，IL-1，IL-6，TNF

当前第26页\共有78页\编于星期三\13点肝硬化患者的肠道菌群研究肝硬化组：37例 正常对照组：18例结论：肝硬化患者的双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌明显低于对照组同时，产气荚膜杆菌、大肠杆菌则高于对照组华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究 《胃肠病学》1997年第2卷第4期菌种对照组（lgn/g）肝硬化组（lgn/g）P值总厌氧菌12.26±0.9112.08±1.21>0.05双歧杆菌10.94±1.328.52±4.08<0.05乳酸杆菌8.95±1.199.00±1.91>0.05真杆菌9.30±1.397.17±4.29<0.05拟杆菌9.27±1.255.12±4.85<0.05产气荚膜梭菌8.01±0.738.82±1.27<0.05肠球菌6.06±1.026.92±1.82>0.05大肠杆菌7.21±0.718.26±1.57<0.05当前第27页\共有78页\编于星期三\13点肝硬化患者

大肠杆菌与血内毒素的关系结论：大肠杆菌在正常组、ChildB级组、ChildC级组呈渐进性升高与血内毒素水平升高平行，有显著相关性（ｒ=0.367,P<0.005）肝硬化患者的血内毒素明显高于正常组，并与肝功能分级有关*：与正常组比较，P<0.05**:与正常组以及ChildB组比较，P<0.05华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究 《胃肠病学》1997年第2卷第4期正常组ChildB级组ChildC级组n=18n=20n=17大肠杆菌（lgn/g）7.23±0.797.72±1.448.75±1.50**血内毒素(pg/ml)5.96±0.618.24±3.71*11.11±4.69**当前第28页\共有78页\编于星期三\13点

正常人肝硬化

(Igc.f.u/g)(Igc.f.u/g)菌种n=20 n=50肠球菌 7.50±1.44 9.04±1.52**肠杆菌 8.81±6.81 9.79±1.25** 酵母菌 3.75±0.51 4.39±1.51双歧杆菌 10.04±0.78 9.48±1.13*乳酸杆菌 9.73±0.96 9.11±1.76拟杆菌 11.04±0.75 11.01±0.98梭状芽胞杆菌 9.30±1.41 10.41±1.17***P<0.05vs正常对照**P<0.01vs正常

ZhaoHaiYingetal.ChineseJournalofDigestiveDiseases2004;5:64-67当前第29页\共有78页\编于星期三\13点肝脏病时肠道菌丛失衡的可能原因1.肠道动力减慢，绒毛损伤及肠道清除降低，导致外来的细菌粘附增强。因门体分流造成的肠道激素及肽类循环浓度改变，可能也是小肠传输延迟的原因。2.慢性肝病病人肠道动力分泌吸收等消化道清除降低。3.抗体（IgA）、溶酶体、粘液、酸和碱减少形成细菌生长的有利条件。4.肠粘膜充血水肿降低了局部的抵抗力。5.升高的pH影响肠道菌丛的生长。6.肠道胆盐缺少。7.酒精摄入过多而引起空肠菌丛质和量的变化。8.环境因素，诸如营养不良及抗菌素应用与细菌过度生长有关。当前第30页\共有78页\编于星期三\13点肝性脑病分期0期：人格与行为无可发现的变化，无扑翼样震颤

1期：意识细微改变，欣快或焦虑，注意时间缩短， 加减能力受损，嗜睡或失眠，睡眠倒错，可见扑翼样震颤。

2期：怠倦、冷漠、失定向、行为异常、言语含糊、 扑翼样震颤明显。

3期：明显失定向，行为古怪，半木僵-木僵，通常 无扑翼样震颤，刺激有反应。

4期：昏迷（刺激无反应）当前第31页\共有78页\编于星期三\13点肝性脑病的分级肝性脑病分级睡眠障碍欣快/抑郁行为异常定向力障碍嗜睡精神模糊意识丧失精神症状神经症状扑翼样震颤言语不清昏迷眼球震颤共济失调反射改变反射消失当前第32页\共有78页\编于星期三\13点诊断

血氨 脑电图 对mHE（SHE）与Ⅰ期肝性脑病价值小当前第33页\共有78页\编于星期三\13点数字连接试验

Numberconnectiontest(NCT)NCTA NCTB当前第34页\共有78页\编于星期三\13点Base-lineNCTdataofthecontrolgroup

(meanandstandarddeviationinseconds)

NCTA NCTB n MeanSD MeanSD Wholegroup 31.6 11.8 78.7 33.424918~30years 23.2 7.0 55.2 15.2 8131~40years 29.2 8.9 72.626.8 5241~50years 34.8 10.3 84.127.1 4651~60years 38.1 10.3 95.228.6 39>60years 45.0 11.9 121.940.0 31Bluecollar 35.1 11.9 92.536.0130Whitecollar 27.9 10.8 63.622.6 108Schoolgrade1 43.3 11.4 117.635.852Schoolgrade2 31.2 9.9 75.423.5127Schoolgrade3 23.8 8.0 56.019.370

WeissenbornK.etal当前第35页\共有78页\编于星期三\13点韦氏成人智力量表

IntellectualquotienttestIQ(WAIS)

语言

information 常识

comprehension 领悟

arithmetic 算术

similarity 相似性

digitspan 数字广度

vocabulary 词汇 操作

digitsymbol

数字符号

picturecompletion 填图

blockdesign

木块图

picturearrangement 图片排列

objectassembly 图形组合

line-tracing 连线

serialdotting 系列打点当前第36页\共有78页\编于星期三\13点

Digitsymboltest

当前第37页\共有78页\编于星期三\13点

神经生理测定视觉诱发电位

Visualevokedpotentials(VEPs)脑干听觉诱发电位

Brainstemauditory-evoked potentials(BAEPs)躯体感觉诱发电位

Somatosensory-evoked potentials(SSEPs)

P300

P3a P36N70N200当前第38页\共有78页\编于星期三\13点

神经生理测定较心理智能检测更客观不受年龄和教育的影响不需要训练诊断敏感性不及心理智能检测需要复杂仪器当前第39页\共有78页\编于星期三\13点诊断mHE（SHE）常用而简易的方法 数字连接试验A、B（NCTA.B）

木块图试验（blockdesign）

数字符号试验（DST） 轨迹连线linetracing

系列打点serialdotting

需严格按照说明书操作当前第40页\共有78页\编于星期三\13点其它检测方法

1.临界闪烁频率

Criticalflickerfrequency 2.平稳跟踪眼球运动

Smoothpersuiteyemovement 3.抑制控制试验

Inhibitorycontroltest当前第41页\共有78页\编于星期三\13点CriticalFlickerFrequency(CFF)

(临界视觉闪烁频率）Background LowgradeastrocyteswellingisanearlypathogeneticeventofHE.

Astrocyteswelling(AlzheimertypeII)alterglioneuronalcommunication. RetinalglialcellsmorphologicchangesinHEsiminaltoAlzheimertypeIIastrocytes当前第42页\共有78页\编于星期三\13点CriticalFlickerFrequency(CFF)

(临界视觉闪烁频率）HypothesisRetinalgliopathycouldserveasamarkerofcerebralgliopathyinHE?MethodAssessmentofvisualfunctionbydeterminethecriticalflicker-fusionfrequencyfordiagnosisandquantificationoflowgradeHE.

KircheisG.etal Hepatology2002:35(2):357.当前第43页\共有78页\编于星期三\13点当前第44页\共有78页\编于星期三\13点

Criticalflickerfrequency(CFF)

(conclusion)

CFFisasensitive,simple,andreliableparameterforquantificationoflow-gradeHEseverityincirrhoticpatientsandmaybeusefulforthedetectionandmonitoringofSHE

KircheisGetalHepatology2002;35(2):357当前第45页\共有78页\编于星期三\13点其它检测方法

1.临界闪烁频率

Criticalflickerfrequency

2.平衡跟踪眼球运动

Smoothpersuiteyemovement 3.抑制控制试验

Inhibitorycontroltest当前第46页\共有78页\编于星期三\13点当前第47页\共有78页\编于星期三\13点其它检测方法

1.临界闪烁频率

Criticalflickerfrequency 2.平衡跟踪眼球运动

Smoothpersuiteyemovement

3.抑制控制试验

Inhibitorycontroltest当前第48页\共有78页\编于星期三\13点抑制控制试验

（Inhibitorycontroltest）荧光屏上出现一系列字母每500ms出现一个其中交替出现的X、Y为目标共212个，非交替出现的X、Y为诱饵共40个字，对诱饵的反应要抑制，检测其控制能力。当前第49页\共有78页\编于星期三\13点肝性脑病的治疗

目前肝性脑病的诊断与处理尚无金标准

治疗原则：

1.查明及去除诱因

2.减少肠内氮质

3.长期治疗的估计当前第50页\共有78页\编于星期三\13点诱因一、氮负荷↑消化道出血、过多饮食蛋白 氮质血症、便秘二、电解质失衡低Na、低K、代谢性碱中毒/酸中毒、低O2、低容量三、药物麻醉、安静、安眠四、其它感染外科手术、重叠急性肝病、肝病进展、TIPS当前第51页\共有78页\编于星期三\13点诱因

一、氮负荷↑ 消化道出血 过多饮食蛋白 氮质血症 便秘当前第52页\共有78页\编于星期三\13点肝硬化蛋白质代谢障碍

肝硬化→血浆氨基酸失衡→蛋白分解代谢↑→产氨多→肝脏 尿素循环③肌肉中BCAA分解肌肉萎缩

高胰岛素血症谷氨酰胺合成酶 ↓大脑通过首次（肌肉此酶代谢50％ 效应摄取A中

A中的氨）①35～50％的氨由星状细胞谷氨酰胺合成酶 作用②

一般无肝性脑病时不应限制蛋白摄入

1.2g/kg

当前第53页\共有78页\编于星期三\13点

一般无肝性脑病时不应限制蛋白摄入

1.2g/kg

如不能耐受动物蛋白植物蛋白

BCAA当前第54页\共有78页\编于星期三\13点诱因

二、电解质失衡 低Na

低K

代谢性碱中毒/酸中毒 低O2

低容量当前第55页\共有78页\编于星期三\13点诱因

三、药物 麻醉、安静、安眠

四、其它 感染 外科手术 重叠急性肝病 肝病进展

TIPS当前第56页\共有78页\编于星期三\13点降氨措施*乳果糖大肠短链脂肪酸

（乳梨醇）细菌分解（乳酸、乙酸、丁酸）作用：肠内NH3保留在肠内及形成NH4NH3＋细菌→参入含氮物质合成改变肠道菌丛，尿酶产生菌↓非尿酶产生菌↑(乳杆菌)

高渗→轻泻大便容积↑→氮排泄↑4倍→毒性脂肪酸↓剂量口服30-45ml，调整至大便2-3次/日灌肠：乳果糖300ml＋1L生理盐水，保留1小时结论：经济效益，易获得，效果好。当前第57页\共有78页\编于星期三\13点杜密克®：作用过程1、小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到达大肠2、杜密克被肠道细菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道pH值降低。3、杜密克通过增加肠道渗透压而软化大便、降低肠道pH值从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作用。渗透压增加4倍pH7.0pH4.8

杜密克当前第58页\共有78页\编于星期三\13点作用机理杜密克H＋H＋H＋H＋H＋H＋NH3＋H＋NH4＋NH3血管乳果糖减低结肠内pH值，结合氨为铵根离子增加结肠酸度当前第59页\共有78页\编于星期三\13点乳果糖对肠道微生态的作用

增加粪便中的双歧杆菌(1,2,3)，和乳酸杆菌(1)

降低拟杆菌、梭状芽胞杆菌和肠杆菌的数量

(1,2).

增加短链脂肪酸SCFA(1,3)

减少粪便中促致癌酶类的活性

(1,3).Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Murawakietal,HepatolRes2000Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004当前第60页\共有78页\编于星期三\13点杜密克®-促进肠道有益菌群增殖双歧杆菌在乳果糖环境中抑制作用的对照及系列培养**

BallongueJetal.Invitrostudyoftheeffectoflactuloseandlactitolongrowthandmetabolismofintestialbacteria.Gut1995,37(Suppl.2:A48)logCFU/g双歧杆菌梭状芽孢杆菌当前第61页\共有78页\编于星期三\13点杜密克®-对肠道菌群的影响乳果糖治疗前后梭形杆菌和双歧杆菌的体外浓度**BallongueJ,SchumannC,QuignonP.EffectsofLactuloseandLactitolonColonicMicrofloraandEnzymaticActivity.ScandJGastroenterol1997;32Suppl222:41-44.治疗前治疗中治疗后（周）logCFU/g当前第62页\共有78页\编于星期三\13点MHE61例乳果糖31例30~60ml/2~3次对照30例不予乳果糖疗程3个月观察指标2个NCTs2个FCTs

画图2次，木块图

HRQOL(Sickimpactprofile,SIP问卷）当前第63页\共有78页\编于星期三\13点结果

治疗组 对照组

治前治后治前治后

NP 2.740.752.472.55p=0.001SIP(M)10.393.7710.3610.39p=0.002

结论:乳果糖治疗MHE降低血氨有效,易获得,

有经济效益，可作为MHE的治疗选择。

PrasadS.etal.LactuloseImprovesCognitiveFunctionsandHealth-RelatedQualityofLifeinPatientswithCirrhosisWhoHaveMinimalHepaticEncephalopathyHepatology2007;45(3):549当前第64页\共有78页\编于星期三\13点杜密克治疗轻微型肝性脑病乳果糖临床试验协作组 肝脏1999，4：66-6936例轻微型肝性脑病，杜密克治疗前后比较杜密克：30mlt.i.d.,按个体化调整至每天2-3次软便，治疗4-8周在杜密克治疗观察期间，无一例轻微型肝性脑病患者发展为肝性脑病当前第65页\共有78页\编于星期三\13点*口服抗菌素、新霉素、巴隆霉素、甲硝唑、万古霉素利福昔明：合成、结构似利福平广谱抗菌：厌氧、需氧菌系统吸收少，几无副作用短期用无细菌耐药剂量1200-2400ml/分三次/日103例3级HE利福昔明5-10天有效率与双糖相似均>80%症状改善或消失当前第66页\共有78页\编于星期三\13点增强肝脏清除氨的能力鸟氨酸-门冬氨酸 提供尿素及谷氨酰胺合成的基质氮源性负荷时预防氨的增加当前第67页\共有78页\编于星期三\13点

门冬氨酸鸟氨酸的作用机理线粒体胞液谷氨酰氨尿素谷氨酰氨酶NH4+NH4+氨基甲酰磷酸酶Cbm-PHCO3