瑞科生物研究报告自主研发为核心驱动力的疫苗Biotech

瑞科生物研究报告：自主研发为核心驱动力的疫苗Biotech公司概况：自主研发为核心驱动力的创新型疫苗企业九价HPV疫苗国内研发进度领先，生产基地建设快速推进自主研发新型佐剂，九价HPV疫苗国内研发进度领先。江苏瑞科生物技术股份有限公司（以下简称“公司”，股票代码：2179.HK）成立于2012年，以自主研发技术为核心驱动力，是国内少数几家能够研发对标FDA批准的新型佐剂（AS01、AS03、AS04、CpG1018和MF59）的疫苗公司之一。截至2022年底公司拥有12种高度差异化组成的高价值创新型疫苗组合，覆盖宫颈癌、带状疱疹、新冠肺炎、流感等具有重大负担的疾病领域。核心产品重组九价HPV疫苗REC603，正处于III期临床试验阶段，国内研发进度领先。深受创投机构追捧，多轮融资快速推进公司业务进展。公司上市前得到多家创投机构支持，总融资金额超过23亿人民币，其中不乏君联资本、红杉资本、淡马锡等著名创投机构。融资资金推动公司临床试验快速进行，根据公司公告，公司九价HPV疫苗项目临床III期的主效力试验首次入组时间为2021年6月，2021年10月就已经完成全部13,400人的入组，2022年5月完成全程三针的接种；小年龄组免疫桥接试验与Gardasil9免疫原性比较试验完成入组和首剂接种工作。新冠肺炎疫苗也已在菲律宾开展基础免疫的临床II/III期试验，在阿联酋开展序贯免疫的临床II/III期试验。公司HPV产业化基地I期工程已完成封顶，经过工艺优化、产业化升级，最高可满足年产2000万剂重组九价HPV疫苗。公司重组新冠肺炎疫苗产业化基地也已完成建设，已形成产能1亿剂，并具备快速扩充到3亿剂的能力，且该生产基地也可用于生产重组带状疱疹疫苗。豪华高管团队阵容，持股平台激发员工积极性公司管理团队具有丰富的疫苗产品开发研究和商业化经验。公司创始人刘勇博士曾担任中国疾控中心研究教授，主导了HIVDNA疫苗的开发，拥有20多项发明专利。副总经理周红军博士曾主导包括Hib疫苗、十三价及二十三价肺炎疫苗的商业化上市。其他高管也都拥有相关丰富的工作经验，助力公司创新型疫苗研发、生产和商业化工作。公司发展过程中引入多家创投机构作为公司的早期投资人，公司股权比较分散，刘勇作为公司实际控制人拥有对公司的绝对控制权。公司积极设立员工持股平台，以促进员工积极性和业务快速发展，以泰州元工、连云港瑞百泰、泰州古泉、泰州百倍以及连云港瑞百和等组成的员工持股平台持有公司20%以上的股份，作为进行员工股权激励的主要载体。对核心员工进行股权激励以促进公司业务快速推进。公司在2021年多次定向对公司核心员工进行授予股权的激励措施，总授予股权价值超过3,000万人民币，授予对象包括公司高管和各业务线重要负责人员。公司积极建设员工持股平台以及进行股权激励有利于提高公司员工整体积极性，促进公司业务快速发展。高价值创新型研发管线，高研发投入形成战略性亏损公司深耕疫苗领域多年，基于自主构建的新型佐剂、蛋白工程和免疫评价三大创新技术平台，公司建立共计12款覆盖宫颈癌、新冠肺炎、带状疱疹、结核病、流感、手足口病等具有重大负担疾病的创新型疫苗管线。其中潜在核心品种九价HPV疫苗项目临床III期主效力试验正在进行随访；小年龄组免疫桥接试验与Gardasil9免疫原性比较试验完成入组和首剂接种工作。根据公司公告，新冠肺炎疫苗ReCOV开展全球多中心基础免疫的临床III期试验，在阿联酋开展序贯免疫的临床II/III期试验，与辉瑞

mRNA疫苗的对比研究取得优效。聚焦重组疫苗技术路线，自主研发新型佐剂重组蛋白疫苗应用广泛，具有成本效率优势疫苗按不同技术路线可分为灭活疫苗、减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）以及重组载体疫苗（病毒载体和细菌载体），其中灭活疫苗和减毒活疫苗都保留病原体完整结构，被称为病原体疫苗，重组蛋白疫苗、核酸疫苗和重组载体疫苗都运用到基因工程学的工具，又被称为亚单位疫苗或基因工程疫苗。重组蛋白疫苗具有研发速度快、安全性高、容易放大生产等优点，广泛应用在新冠肺炎疫苗、乙肝疫苗、HPV疫苗、带状疱疹疫苗等疫苗品类。重组蛋白疫苗制备过程是使用基因工程工具将病毒目标基因序列植入工具细胞（如大肠杆菌、酵母细胞、CHO细胞等）的基因组中，在一定的培养条件下表达所需的抗原蛋白，经过纯化和佐剂进行混合制备成疫苗。制备过程不涉及活病毒，无需经过灭活疫苗步骤，相较于减毒活疫苗更安全，避免改变病毒蛋白免疫原性的可能，更容易大规模生产，具有低成本高效率的优势。根据Frost&Sullivan估计（转引自公司招股书），2020年中国基因工程疫苗占比55.4%，到2030年占比将达86.6%。基因工程疫苗是疫苗领域未来发展趋势，当前重组蛋白疫苗应用最为广泛。2021年全球十大畅销疫苗（不包括新冠肺炎疫苗）有八种为重组蛋白亚单位疫苗。随着免疫学、分子生物学、生物技术的发展，基因工程疫苗进入快速发展阶段，新冠肺炎在一定程度也促进了核酸疫苗和病毒载体疫苗的产业化进展，未来基于基因工程学的创新型疫苗将是疫苗产业的中流砥柱。在所有基因工程疫苗中，重组蛋白技术路线最有效、最安全且相对实惠，因此当前应用最为广泛。佐剂是重组蛋白疫苗重要组成部分，公司具备自主研发能力相较于灭活疫苗和减毒活疫苗包含多种抗原和其他病原体成分的传统疫苗，重组蛋白疫苗由于组成成分为高纯度的抗原蛋白，常常缺乏病原相关分子模式

（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs），较难激活先天免疫，需要添加佐剂辅助触发先天性免疫反应，进而启动下游适应性免疫。佐剂的功能类似于PAMPs，通过多种机制触发先天性免疫反应，识别出疫苗成分构成“威胁”，进而激活适应性免疫反应，增强抗原呈递细胞对抗原摄取和呈递能力。因此佐剂具有增强免疫原性、改变免疫应答性质，延长抗原作用时间等功能。铝佐剂应用最多，创新型佐剂存在“卡脖子”问题。目前铝佐剂仍然是人用疫苗中唯一广泛使用的佐剂，但铝佐剂也存在极大的缺点，铝佐剂对增加血清抗体通常有效，但会引起注射部位反应，诱导细胞免疫的能力较弱。重组蛋白疫苗发展极大推动了AS04、AS01、CpG1018等新型佐剂的发展。疫苗佐剂一般不会作为一种药物单独获批，而是作为疫苗的组成成分获批，目前FDA批准的应用于人体疫苗的新型佐剂只有五种。由于新型疫苗佐剂通常生产难度较高，或者某些天然成分来源有限，新型佐剂系统一直被国外企业所控制。例如新型佐剂重要组成成分角鲨烯天然来源有限、人工合成繁琐产量低。单磷酸酰脂质A（MPL）的工艺要求高，分离和提纯十分困难。HPV疫苗：公司核心布局产品，基于新型佐剂有望实现弯道超车HPV与宫颈癌密切相关，疫苗接种是最有效预防手段人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）是一种双链环状DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增生，与子宫颈癌等癌变密切相关。目前已经发现了100多种HPV基因型，其中有30-40多种与人类生殖道感染相关。在有性生活史的女性中生殖道HPV感染具有普遍性，根据IRAC数据，全球范围内不同地区宫颈细胞学正常妇女HPV感染率在4%-30%之间（平均11.7%），中国宫颈细胞学正常女性人群中HPV感染率为9.7%-21.8%。中国HPV流行病学与世界水平有所类似。中国宫颈细胞学正常女性感染HPV类型前十为HPV

52/16/58/33/18/31/39/51/56/45型，世界范围内宫颈细胞学正常女性感染HPV类型前十为HPV16/52/53/31/51/18/58/66/39/56型。中国子宫颈癌患者感染HPV类型前十为HPV16/18/58/52/33/31/59/45/39/56型，世界范围内子宫颈癌患者感染HPV类型前十为HPV16/18/45/33/58/52/31/35/39/59型。16/18型在子宫颈癌患者人群中频率最高，合计占比将近70%。HPV可根据危险性分为高危型、中危型和低危型。高危型和中危型与宫颈癌、口咽癌、头颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌和肛门癌等组织癌变有关，而低危型主要引起组织的良性病变，如尖锐湿疣、肛门和外生殖器疣、扁平疣和跖疣等皮肤病变。根据WHO国际癌症研究机构（IARC），高危型主要包括HPV16、18、31、33、35等12种基因型。HPV可能会导致人体不同位置的病变，宫颈癌病变高度归因于HPV感染。高危型HPV可引起宫颈癌、口咽癌、头颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌和肛门癌等病变。根据Frost&Sullivan（转引自公司招股书），在中国，99%的宫颈癌患者，88%的肛门癌患者和76.7%的阴道癌患者可归因于HPV感染；在美国，99%的宫颈癌患者，91%的肛门癌患者和75%的阴道癌患者的致病因素为HPV感染。中国因HPV感染引发宫颈癌人数远超过美国。美国将HPV疫苗纳入免疫规划，而中国尚未将HPV疫苗纳入免疫规划，中国五年平均因HPV感染引发宫颈癌人数达到11.45万人，远远超过美国的1.30万人。HPV疫苗接种是消除宫颈癌的重要手段。对于宫颈癌综合控制包括一级预防（接种人乳头状瘤病毒疫苗）、二级预防（筛查和治疗癌前病变）、三级预防（诊断和治疗浸润性宫颈癌）和姑息治疗。在宫颈癌三级预防体系中，HPV疫苗是最具经济效益的手段，且子宫颈癌发病与HPV感染关系明确，因此有望成为人类通过接种疫苗和筛查消除的第一个癌症。WHO提出《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》，定下2030年实现“90%的女孩在15岁之前全程接种了人乳头状瘤病毒疫苗”、“70%的女性在35岁和45岁时接受了高性能筛检”和“90%确诊宫颈疾病的妇女接受治疗”的“90-70-90”目标。这一计划将快速推进全球范围内的HPV疫苗接种。将HPV疫苗纳入国家免疫规划能有效提高覆盖率。当前已有110个国家将HPV疫苗纳入免疫规划，而仍有70%的女性（包含人口大国中国和印度）未享受到HPV疫苗的国家免疫规划。纳入免疫规划的国家HPV疫苗全程接种率平均为53%，其中有22个国家HPV疫苗全程接种率在75%以上。截至2019年，全球约有15%的女孩和4%的男孩接种了全程疫苗。根据美国NCHS调查数据，在美国18-26岁成年中，曾经接种1剂或多剂HPV疫苗的比例从2013年的22.1%上升到2018年的39.9%，其中女性接种率达到53.6%，首剂接种年龄大多在13-17岁（60%）。中国HPV疫苗纳入免疫规划试点不断扩大。我国HPV疫苗尚未纳入国家免疫规划，但在部分省市，如鄂尔多斯、厦门、济南、广东省、成都、无锡、连云港等都出台了适龄女性HPV接种的优惠政策，且纳入免费接种的基本都为价格更低的国产二价疫苗，我们预计后续将有更多城市出台HPV疫苗接种的相关政策。HPV疫苗市场空间巨大，市场竞争并不充分市场竞争不充分，国产品种以性价比优势飞速增长。目前中国市场上市HPV疫苗共有五种，其中三款为进口疫苗，分别是GSK的二价HPV疫苗、MSD的四价HPV和九价HPV疫苗，两款为国产疫苗（馨可宁和沃泽惠），均为二价疫苗，分别于2019年12月和2022年3月获NMPA批准上市。国产HPV疫苗较进口疫苗上市时间晚，但价格更低，凭借高性价比优势批签发量快速增长。如馨可宁2020年批签发量为245.61万剂，2021年批签发量达1,022.78万剂，同比增长316.42%，国产疫苗价格更低，对财政负担更小，从性价比角度，更容易成为政府免疫规划采购品种。近年来我国HPV疫苗总批签发量呈现明显上升态势。2017-2021年，我国HPV疫苗每年批签发量从146万支增至3249万支，年复合增长率为160.65%。按照三针接种程序粗略测算，2017-2021年我国HPV疫苗的累计渗透率从0.15%提升至7.01%。国产疫苗为免疫规划首选采购品种，市场份额不断扩大。目前中国部分省市HPV免疫规划疫苗所选品种基本都为国产品种，相较于进口产品有着巨大的价格优势。2021年万泰二价HPV疫苗批签发批次已达到163批次，以批签发量计算，万泰生物占据国内32%的市场份额。未来随着免疫规划试点的增加，国产疫苗有望占据更多市场份额。我国每年HPV疫苗总接种人数将持续增长。基于Frost&Sullivan预测的我国2022-2031年女性适龄人数（9-45岁，万人）和我国2022-2031年男性适龄人数（9-45岁，万人），我们做出以下假设进行我国每年HPV疫苗总接种人数和市场规模的预测：

假设1：由于HPV疫苗并非需要年年都打，首先计算出当年未接种HPV疫苗人数=去年未接种HPV人群人数-去年接种HPV疫苗人数。假设2：当年未接种HPV疫苗人群的接种率为主观假设。当年接种人数即为当年未接种HPV疫苗人数乘以接种率。假设3：HPV疫苗的男性适应症预计为2025年获批（我们根据MSD针对男性适应症的临床试验进度预计）。假设4：目前国产二价HPV疫苗馨可宁和沃泽惠分别为329和319元/剂，进口四价HPV疫苗798元/剂，进口九价HPV疫苗1298元/剂，2021年接种人群人均HPV费用为2350元。随着更多国产HPV疫苗的上市，我们假设接种人群人均HPV疫苗费用每年降幅在5%，对应中国HPV疫苗市场规模2027年将达到峰值702亿元。首款国产九价HPV疫苗花落谁家，公司有望以自研佐剂脱颖而出国产HPV疫苗在研同质化严重，九价疫苗竞争最激烈。中国目前进入临床I期及之后的在研公司有9家，所研发的品种中二价、四价、九价最多，其中九价研发管线竞争最为激烈。产品进入临床III期的国产企业有瑞科生物（九价），博唯生物（九价、四价），万泰生物（九价），康乐卫士（九价、三价），成都所/北京所（四价）。此外MSD的九价HPV疫苗针对20-45岁男性的III期临床也已经于2021年10月开启。从入组时间上，最快的是博唯生物和万泰生物，均在2020年9月开始III期临床的入组。公司以汉逊酵母作为表达系统，具有高表达水平、易工艺放大等优点。目前已上市HPV疫苗的制备技术包括酵母菌表达系统，大肠杆菌表达系统和昆虫细胞-杆状病毒表达系统。大肠杆菌生长速度更快，表达量更高，有利于实现提高产能、降低成本。酿酒酵母以葡萄糖、果糖作为碳源和能源，更安全，不易产生毒素。毕赤酵母和汉逊酵母同属于使用甲醇作为唯一的碳源和能源，与酿酒酵母相比，可实现高密度培养，表达水平更高，利于分离纯化，更易实现工艺放大。公司基于自研新型佐剂差异化布局，有望实现弯道超车。目前国内HPV疫苗基本以铝盐作为佐剂，技术路线没有明显差异。公司基于自研佐剂进行差异化布局，首先以传统铝佐剂疫苗作为起点，率先进入市场，然后采用自主研发的新型佐剂对HPV疫苗进行革新换代。九价HPV疫苗率先破局，带来市场新格局。公司九价HPV疫苗主效力试验2022年5月完成三针给药，随访36个月取得期中分析条件，公司预计2025年提交BLA申请。REC603的III期主效力试验临床设计为随机、双盲对照试验，试验组样本量为6,700人，以CIN2+宫颈癌病变和持续感染12个月的保护效力作为临床终点，小年龄组免疫桥接试验、与Gardasil9免疫原性比较试验完成入组和首剂接种工作。根据临床前研究数据，公司九价HPV疫苗REC603与Gardasil-9疫苗具有相似的免疫原性。REC603的I期临床显示REC603安全且耐受良好，疫苗组与安慰组不良事件发生率无统计学差异；且在人体上的免疫原性良好，针对所有目标HPV类型的NAbGMT水平有显著增加（定义为4倍增长的中和抗体滴度）。基于新型佐剂的二代重组疫苗有望改进免疫程序。新型佐剂对于重组疫苗提高免疫原性具有重要意义，公司基于自主研发的新型佐剂开发出第二代重组HPV疫苗，根据临床前研究，接种两针REC604a的免疫原性与Gardasil疫苗接种三针的免疫原性相当，有望改变HPV疫苗免疫程序，只需注射两针，仍可获得相同的保护效力。目前国内除了GSK基于新佐剂AS01的二价HPV疫苗上市，尚无其他新型佐剂疫苗上市，公司基于自研新型佐剂的重组四价HPV疫苗REC604a对标GSK二价（AS01）和MSD四价（铝佐剂），定位在中高端市场，目前国内IND申请已获得受理。而基于自研新型佐剂的重组九价HPV疫苗REC604b对标MSD九价（铝佐剂），可面向欧美发达国家以及中国高端用户，形成阶梯性和有竞争力的市场策略。新冠疫苗：重组蛋白+mRNA双轮驱动，把握疫苗发展新机遇新冠呈现泛流感化发展，疫苗具有持续性发展空间新冠进入Omicron时代，新变异体层出不穷。截至2022年12月23日被WHO列入“VariantsofConcern”的Omicron变异株多达八种，分别是21K(Omicron)/BA.1、21L(Omicron)/BA.2、22A(Omicron)/BA.4、22B(Omicron)/BA.5、22C(Omicron)/BA.2.12.1、22D(Omicron)/BA.2.75、22E(Omicron)/BQ.1、22F(Omicron)/XBB。BA.4/BA.5于2022年1-2月在南非首次被发现，之后仅仅几个月的时间迅速取代先前的变异种，目前随着新变异体的出现，BA.4/BA.5占比有所下降。根据Nextstrain数据，截至2022年12月17日在新确诊新冠病例中BA.5变异株占比为27%，BA.2和BA.2.12.1变异株占比不断缩小，新型变异株BQ.1和XBB在全球新确诊病例中占比在不断攀升，分别升至45%和12%的水平。目前Omicron感染者症状绝大多数为无症状或轻症。轻症一般第一天感到轻微咽痛、身体乏力；第二天出现发热，同时咽部不适感加重；第三天是症状最重的一天，高热39摄氏度，浑身酸痛乏力，咽痛加剧；第四天体温从高峰开始下降，但仍然咽痛咽痒，部分人开始流鼻涕、咳嗽；第五天体温基本降到正常，鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽、身体乏力仍旧存在；第六天不再发热，咳嗽、流涕症状加重；第七天所有症状开始好转，核酸检测很可能转阴。新冠防控逐步放开，“每年一打”方案确定性增强。2022年12月7日联防联控机制发布《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》（联防联控机制综发〔2022〕113号），包括《关于印发新冠病毒感染者居家治疗指南的通知》、《关于印发新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案的通知》等标志着我国新冠疫情防控迎来实质性放开，进入预防重症和病死的阶段。2022年12月26日联防联控机制发布《关于印发对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”总体方案的通知》（联防联控机制综发〔2022〕144号），自2023年1月8日起将新型冠状病毒感染从“乙类甲管”调整为“乙类乙管”，标志着新冠防控进入新的阶段。2022年12月13日联防联控机制综合组发布《关于印发新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案的通知》，对于感染高风险人群、60岁以上老年人群、具有较严重基础性疾病人群和免疫力低下人群，可在第一剂次加强免疫接种基础上，间隔六个月开展第二剂次加强免疫接种。当前所有批准附条件上市或紧急使用的疫苗均可用于第二剂次加强免疫。我们认为新冠呈现流感化发展，新冠疫苗产生的中和抗体水平6个月就降低到较低水平，难以维持保护效果。第二剂加强目前已提上日程，我们认为未来新冠疫苗需求具有持续性，“每年一打”方案确定性增强。公司高度差异化的新型佐剂重组蛋白新冠疫苗优势明显重组蛋白疫苗为新冠疫苗研发首选技术路线。根据WHO数据，截至2022年11月25日全球在研新冠疫苗处于临床阶段的共有156个，其中重组蛋白技术路线最多为52个；

从临床阶段分布来看，处于临床III/IV期的有47个。全球共有32款新冠肺炎疫苗上市（紧急使用授权或附条件上市），其中11款为重组蛋白疫苗。截至2023年1月4日中国共批准13款产品上市，分别是国药中生武汉所、北京所、北京科兴、智飞生物、康希诺、康泰生物、丽珠集团、万泰生物、神州细胞、三叶草生物、威斯克及中国医学科学院医学生物学研究所，其中5款为灭活疫苗，5款为重组蛋白疫苗，3款为腺病毒载体疫苗（包括1款康希诺的吸入剂型）。在所有商业化或处于临床阶段的重组蛋白新冠疫苗，公司的ReCOV是唯一采用NTD及RBD组合作为目标抗原的疫苗。高度差异化的新型佐剂重组蛋白新冠疫苗。ReCOV使用优化抗原（NTD-RBD-foldon三聚体），包含N末端结构域（NTD）及受体结构域（RBD），由CHO细胞高度表达，可以形成与天然棘突蛋白高度相似的结构。与全长棘突蛋白抗原相比，NTD-RBD-foldon三聚体关键抗原表位更多，拥有更强的免疫原性转化潜力，较低的ADE风险及更高的蛋白质产量。与RBD亚单位疫苗相比，NTD-RBD-foldon三聚体抗原包含更保守的表位，对新出现的变异株具有更好的交叉保护效果。此外ReCOV采用公司自研新型佐剂BFA03，BFA03是基于角鲨烯的水包油佐剂，可引发细胞因子的短暂产生，激活先天性免疫反应，增强具有抗原特异性的适应性免疫应答。目前公司重组新冠肺炎疫苗在菲律宾完成基础免疫的临床II期试验，初步研究结果显示总体安全性良好，未发生疫苗相关严重不良反应，全球多中心III期临床完成首批受试者入组。公司在阿联酋开展序贯免疫的临床II/III期试验，公司预计2023年初提交EUA/BLA申请。同时，ReCOV于2022年5月2日获得NMPA的临床试验批准。ReCOV可诱导高水平的中和抗体，并具有良好的免疫持久性。根据披露的新西兰I期临床数据，以及菲律宾II期基础免疫临床数据。ReCOV基础免疫可诱导高水平针对原型株真病毒的中和抗体，基线血清阴性人群中有更高的血清阳转率及较高的基线增长倍数，而基线血清阳性人群中有更高水平的中和抗体。此外，ReCOV具有较好的安全性。根据I期临床数据，大部分接种后发生的不良事件(TEAE)为轻度(1级)，仅8例中度TEAE(3例为ADR)。ReCOV序贯加强免疫可诱导高水平的针对原型株及多种奥密克戎变异株的中和抗体，其阳转率、较基线增长倍数、几何平均滴度均显著高于灭活疫苗。根据公司官网披露数据，ReCOV序贯加强免疫诱导的针对奥密克戎各种变异株的中和抗体水平较原型株仅下降1.5~3.0倍。ReCOV诱导的针对奥密克戎变异株相比原型株的中和抗体下降倍数，明显低于其他新冠疫苗数据。ReCOV序贯加强相比灭活疫苗同源加强诱导的中和抗体升高倍数，明显高于其他新冠疫苗数据。根据2022年12月23日公司公告，ReCOV序贯加强诱导的针对奥密克戎变异株BF.7和BA.2.75的中和抗体水平均显著优于mRNA疫苗组（差异有统计学意义）合作开发mRNA疫苗，以冻干技术解决超低温运输问题2021年公司与瑞吉生物（深圳市瑞吉生物科技有限公司）签署合资协议，成立合资公司“武汉瑞科吉生物科技有限公司”，就开发mRNA疫苗展开合作。瑞吉生物以独特的mRNA底层原创技术，积累了多项核心专利。可根据临床及成药性需求，“从底层、从源头”高效设计开发可及性强的mRNA药物。公司候选药物新冠肺炎mRNA疫苗R520A于2022年6月获得菲律宾临床试验批准。冻干mRNA-脂质纳米颗粒可实现便捷运输与储存。Moderna的mRNA疫苗

（mRNA-1273）需要在-20℃下保存和运输，而BioNTech的mRNA疫苗（BNT162b2）更是需要在-70℃下保存和运输。公司开发的冻干脂质纳米颗粒（LNP）mRNA新冠疫苗，可以在4℃或室温下（25℃）储存并具有长期稳定性，提高mRNA疫苗的可及性。公司临床前数据表明冻干剂型对mRNA疫苗活性没有影响，冻干mRNA-脂质纳米颗粒

（lyo-mRNA-WT）与新鲜mRNA-脂质纳米颗粒（mRNA-WT）免疫原性没有差别，均可产生明显的中和抗体。临床前研究表明公司的冻干mRNA疫苗可有效保护小鼠免受新冠病毒感染。针对新冠病毒野生型、Delta突变株、Omicron突变株，公司的冻干mRNA-LNP新冠疫苗均能诱导产生高水平的IgG滴度和抗体中和反应。带状疱疹疫苗：具有巨大未满足需求的蓝海市场中国有着最大的目标群体，仅有一款进口产品获批带状疱疹（Herpeszoster,HZ），是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒（Varicellazostervirus,VZV）再激活而引起的一种急性感染性皮肤疾病。儿童时期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒进入皮肤的感觉神经末梢，沿着脊髓后根或三叉神经节神经纤维向中心移动，以一种持久潜伏的形式长期存在与脊神经或颅神经感觉神经节中。当人体免疫力低下或受到非特异性刺激后，病毒再次活动，生长繁殖，导致受侵犯的神经节发炎或坏死，产生神经痛（PHN）。所有得过水痘的人群都可能会得带状疱疹，且随着年龄增长患病风险升高。根据WHO数据，带状疱疹的年发生率约为3‰~10‰，80岁以上人群发病率可高达8‰~10‰。普通人一生中得带状疱疹的概率高达30%，而得带状疱疹的人群10%-34%会产生神经痛

（PHN），30%~50%的PHN患者疼痛持续超过1年，部分病程可达10年或更长，接种疫苗是最有效可行的预防手段。根据美国CDC，全球最早的带状疱疹减毒活疫苗于2006年在美国获批上市，上市后美国60岁以上老年人接种率从2008年的6.7%提高到2018年的34.5%，中国2020年才有GSK的重组疫苗Shingrix上市销售，潜在未满足需求的人群数量巨大。国际上MSD和GSK分庭抗礼，国内GSK一家独大。最早的带状疱疹疫苗为减毒活疫苗，于2006年上市。GSK的重组蛋白疫苗2017年获FDA批准上市，之后于2020年在中国实现上市销售。根据LecrenierN,BeukelaersP,ColindresR,etal.Developmentofadjuvantedrecombinantzostervaccineanditsimplicationsforshinglesprevention[J].ExpertRevVaccines,2018,17(7):619‐634.DOI:

0.1080/14760584.2018.1495565，Shingrix对于50-59岁人群预防带状疱疹有效性达到96.6%，60-69岁人群有效性达到97.4%，有效性整体高于Zostavax，但Zostavax对比Shingrix安全性更高。2020年11月18日起，减毒活带状疱疹疫苗（Zostavax）已不再在美国使用，因此目前在美国市场销售的只有GSK的Shingrix。依托自研新型佐剂，GSK重组带状疱疹疫苗后来居上。Shingrix为重组蛋白疫苗，所使用的佐剂为GSK自研的AS01佐剂，包含两种成分免疫刺激剂单磷酸酰脂质A（MPL）和皂树皂苷QS-21，MPL通过Toll样受体4（TLR4）激活天然免疫系统，QS-21能激活被膜下淋巴窦巨噬细胞(SSMs)中的半胱天冬酶1（Caspase1），两种成分都可以激活机体的先天免疫反应，显著提高Shingrix的免疫原性。Shingrix卓越的临床保护效力使其在上市后迅速挤占Zostavax的市场份额，创造远超Zostavax的销售额。GSK的带状疱疹疫苗2022上年销售额14.29亿英镑，有望成为全球销售前三的疫苗品种（不考虑新冠疫苗，仅次于HPV疫苗和13价肺炎疫苗），GSK目标是在2026年实现约40亿英镑的销售