糖皮质激素性骨质疏松症的预防和治疗进展

糖皮质激素性骨质疏松症的预防和治疗进展PreventionandTreatmentProgressofGlucocorticoid-inducedOsteoporosisZHANGPei-guang,LIZhe-hai,HUHe(DepartmentofOrthopaedics,TheThirdAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversityBaotou0*****,InnerMongolia,China)Abstract：Foralongtime,becauseofitsuniqueandexcellentanti-inflammatoryandimmuneinhibitoryeffect,glucocorticoid(glucocorticoid,GC)hasbeenwidelyusedinsomeclinicaldiseases.AlthoughtheapplicationofGCreducesthemorbidityandmortalityofmanydiseasesnotably,therearemanysideeffectsaffectingthepatients"metabolism,suchasosteoporosisoneofthemostserioussideeffectsoflong-termGCapplications.Thisarticlereviewedthepreventionandtreatmentprogressofglucocorticoid-inducedosteoporosis.Keywords：Glucocorticoid；GIOP；Treatment糖皮质激素性骨质疏松症(Glucocorticoidinducedosteoporosis,GIOP)是由于内源性或外源性糖皮质激素增加所导致的骨密度下降、骨脆弱增加以及骨折的风险性提高为特征的代谢紊乱性疾病是最为常见的继发性骨质疏松症，易造成的病理性骨折常发生延迟愈合或不愈合，预后极差，致残率极高。然而，GIOP发生机制尚不是十分清楚，因此，对CIOP的预防和治疗意义尤为重要，先就这两方面综述如下。1GIOP的预防研究发现，一些长期服用GC的人群前6个月骨矿密度(bonemineraldensity,BMD)下降速度最快，随着GC服用时间的延长以及累积剂量增加，骨量丢失也增加。且松质骨BMD的下降远明显于皮质骨，故长期服用GC的人群将导致继发性骨质疏松症，约30%〜50%发生脆性骨折并多见于腰椎和股骨近端。因此，有效的预防GIOP的发生及发展显得尤为重要。显然GIOP的带来的危害越来越被人们而认识，但是长期应用GC的患者同时对GIOP采取预防手段的比例仅仅只有14%，所以，目前对需要应用GC治疗的患者在应用前对发生骨量流失风险的预测是缺乏的，而且对GC引起骨质疏松的评估和治疗还存在不适当，这仍是目前所面临的重要问题。1.1一般措施严格掌握使用GC的适应症，避免滥用，尽量减少GC的剂量和使用时间，合理使用GC。适当增加户外有氧运动，增加日照时间，戒烟，戒酒，合理膳食，定期做骨密度检测。1.2骨折风险的评估GIOP发生的脆性骨折不仅与BMP下降有关，还与骨质量的下降、跌倒和基础的风险有关。因此，能够建立一个系统的工具来评估骨折的风险显得很具体。目前，国际骨质疏松基金推出的FRAX工具以大样本的数据为基础，计算出长期服用GC未来10年的骨折风险系数。这一工具在世界范围内得到了广泛的使用，骨折风险的评估是预防GIOP最重要的环节，对于骨折高风险的患者，不管BMP是否正常，都应接受抗骨质疏松的治疗，且对用药时间具有指导性，同时让患者了解到未来发生骨折的风险，从而提高患者的依从性，有效的预防GIOP的发生。2GIOP的药物治疗目前，治疗GIOP的药物多数参照于老年性骨质疏松症和绝经后骨质疏松症所用的药物，对GIOP的疗效还缺乏大量的临床试验数据支持。2.1钙剂和维生素D及其活性代谢物糖皮质激素可引起肠道钙吸收减少和肾脏钙排泄增加，这是引发骨质疏松症的机制之一，因此，通过补充钙剂来维持机体钙的含量和钙的平衡，可以减缓骨丢失，改善骨矿化，是治疗GIOP最基础的方法。而单独补充钙剂，机体对钙的吸收和利用不足，所以与维生素D及其活性代谢物联合应用效果更佳。常规使用钙的剂量为1.0g/d。然而最新研究指出钙的摄入与潜在的心血管风险有关，因此，目前主张降为原剂量的50%。维生素D的使用剂量是成人200U/d,老人及日照少的人群为400〜800U/d,而用于治疗GIOP时可达800〜1200U/d活性维生素D可以促进骨形成，提高骨密度，还能降低脆性骨折的发生率。然而，骨化三醇可引起高钙血症，应用时需要监测血钙的浓度。另外有研究指出，维生素K对于绝经后及糖皮质激素导致的骨质疏松具有积极的作用，而一些专家建议维生素K只可作为防治OP的二线用药。2.2抗骨吸收药物长期应用糖皮质激素可以大量激活破骨细胞，增加骨吸收，这也是GIOP的发病机制之一。2.2.1双磷酸盐类双磷酸盐是焦磷酸盐类似物，在骨重建中与羟基磷灰石相结合，能够促进成骨细胞生长以及减少成骨细胞、成骨母细胞的凋亡，同时还能抑制破骨细胞增长和促使破骨细胞分裂，从而起到抗骨质疏松的作用。研究发现，早期类风湿性关节炎患者严格控制免疫抑制剂的情况下，以10mg/d强的松早期联合双磷酸盐将不会导致骨质流失，可有效预防骨质疏松。目前以阿伦磷酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠等第三代双磷酸盐应用较多。可以有效的增加患者的骨密度，降低骨折发生率，现已成为治疗GIOP一线用药。2.2.2激素类替代疗法激素类替代疗法曾主要用于妇女绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症，因雌激素可以促进骨形成，抑制骨吸收，预防骨质丢失，所以也用于因长期应用糖皮质激素而引起的骨质疏松的患者，主要适用于相对较年轻已绝经的妇女，临床必须严格掌握雌激素的适应症和禁忌症，因其增加肿瘤的风险，现已退居二线药物。选择性雌激素受体调节剂化学结构类似于雌激素，对骨骼与雌激素有相同作用，但不增加子宫内膜厚度，不引起阴道出血。而男性患者在接受睾丸酮治疗后可提高腰椎的BMD。2.2.3降钙素降钙素是由甲状腺C细胞分泌的活性肽，可以与破骨细胞上的对应受体相结合，能使破骨细胞内部结构发生改变，促使其凋亡，抑制骨吸收。这一作用明显与剂量相关，并在应用降钙素30min内即可起效，同时还能抑制肾脏近曲小管对钙、磷的重吸收，增加尿钙、磷排泄，从而降低血钙、磷，稳定钙内环境。降钙素可以保持正在应用糖皮质激素治疗患者的腰椎BMD稳定，但增加腰椎BMD的作用不明显。降钙素还具有中枢性止痛作用，对急性椎骨骨折及骨质疏松性引起的疼痛止痛作用肯定。因降钙素长期使用会出现逃逸现象，故需与钙剂及维生素联合应用效果更好。2.3促进骨形成药物2.3.1氟化物氟化物是骨形成刺激剂，氟离子通过取代羟磷灰石中的羟基后形成氟磷灰石，从而增加骨盐结晶性以及降低骨盐溶解度，同时增加成骨细胞活性，促使骨形成增加，尤其对脊柱的松质骨骨量增加明显，而对皮质骨影响不明显。而氟化物随着剂量的改变对骨的作用也存在变化，小剂量促使骨量增加，可降低骨折发生率，反之抑制骨形成，增加骨脆性，尤其是增加了皮质骨骨折的发生率。常用的氟化物主要有氟化钠、特乐定、一氟磷酸谷氨酰胺。2.3.2甲状旁腺激素甲状旁腺激素(parathvroidhormone，PTH)使肠道和肾小管对钙、磷吸收增加，通过刺激骨转运使骨形成增加，从而增加骨质。PTH促进骨形成基于低剂量及间歇给药方式。小剂量间断给药治疗GIOP，效果理想还很少引起高钙血症临床常用药物包括重组人PTH1-84(recombinanthumanPTH1-84，rhPTH1-84)及重组人PTH1-34(recombinanthumanPTH1-34，rhPTH1-34)两种。但是，由于PTH价格昂贵，一般不作为一线用药。适用于严重的GIOP或其他药物不能耐受的患者。2.4锶盐雷奈酸锶是这一类代表药物。雷奈酸锶是由一个雷尼酸分子和2个锶原子组成的大分子络合物。锶离子(Sr2+)与骨组织有比较高的亲和性，主要沉积在骨基质的矿物质晶体中，促使成骨细胞增殖、分化，促进骨形成增加，同时还能抑制骨的吸收，提高骨质量，降低骨折风险。所以，雷奈酸锶是具有双重作用的一类药物。雷奈酸锶常口服，2g/d，其不良反应包括胃肠道反应，如恶心、腹泻，并可增加静脉栓塞和心血管疾病的风险。一项回顾性研究报告显示。199例服用雷奈酸锶治疗的患者中，约50%的患者发生了静脉血栓栓塞事件，约25%的患者出现严重皮肤反应。因此，雷尼酸锶不建议用于制动患者或静脉血栓栓塞患者，同时，皮肤出现严重反应时应立即停药。蔡绍东等研究发现雷耐酸锶还对由地塞米松引发的大鼠糖皮质激素性骨质疏松症有预防作用。2.5治疗GIOP新方案2.5.1狄诺赛麦RANKL/RANK/OPG系统在GIOP发病机制中占有很重要的作用，而狄诺赛麦是一种人源性IgG单克隆抗体，与RANKL特异性结合，阻断RANKL与RANK的结合，抑制破骨细胞的生长和活性。从而达到抑制骨吸收。每6个月给予60mg的狄诺赛麦，可有效增加腰椎、髋部、桡骨远端骨密度，而每6个月皮下注射一次狄诺塞麦，持续3年，可有效降低骨折的风险。2.5.2组织蛋白酶K抑制剂(ODN)因组织蛋白酶K可降解骨骼蛋白并促进骨质流失，所以组织蛋白酶K抑制剂就成为治疗CIOP的一种新型药物。临床研究表明，应用组织蛋白酶K抑制剂3年后，患者的骨密度明显增加。代表药物有奥达卡替、ONO-5334。2.5.3基因学方面的研究随着对DIOP发病机制的深入研究以及现代分子生物学技术的发展，国内外学者将目的基因导入糖皮质激素性骨质疏松症动物模型体内并获得表达，从而收到治疗的效果。Dickkopfl目前研究认为，Wnt/g-catenin信号通路在成骨细胞分化过程中是重要的一个环节。而GC可以提高DKK1表达量，DKK1的大量表达抑制Wnt信号通路，从而抑制成骨细胞的分化，抑制骨形成。动物实验表明，将DKKI反义寡核苷酸导入动物体内，可减少骨组织DKKI的表达，能减少骨量丢失，减少间充质干细胞向成脂分化。因此，有效的干扰DKK1的表达成为治疗GIOP的关键。然而，目前只停留在动物的实验过程中，进入临床实践还需要不断的探索。骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMPs)BMPs属于TGF-p超家族成员，BMP信号在体内骨形成发挥关键作用，其中骨形态蛋白-2(Bonemorphogeneticprotein-2,BMP-2)具有强烈的促进成骨作用。而骨活素(Osteoactivin,OA)是BMP-2调节成骨细胞分化与功能的下游因子，且BMP-2通过Smad1信号调节OA的表达，OA可能成为BMP-2调节成骨分化与最终矿化的关键开关表达因子。Egermann等先用腺病毒介导BMP-2cDNA转染了山羊的BMSCs，并将转染的BMSCs局部注射至骨质疏松山羊的胫骨骨折处，当注射后第4，8，14d，实验组的BMSCs的骨向分化及矿化染色都较对照组明显升