病例讨论甲基丙二酸尿症

（优选）病例讨论甲基丙二酸尿症当前第1页\共有40页\编于星期三\7点病史2个月前（2006年8月）患者出现感冒发热，体温达38.5℃，经治疗4天后体温降至正常后（约2周左右）患者逐渐出现记忆力减退，反应迟钝，表现为刚吃过饭后，不能回忆吃的是什么，刚学过的知识很快遗忘，计算能力下降，学习成绩明显下降。当前第2页\共有40页\编于星期三\7点病史1个月前（2006年9月）患者出现行走姿势异常，（步履不协调），走路变慢，双下肢力弱，跳跃动作困难，但仍能骑自行车行5km路，未引起家属注意。10余天前患者双下肢无力明显，上楼时摔倒数次，跌倒后站起困难。2天前下蹲后不能自行站起。当前第3页\共有40页\编于星期三\7点既往史与家族史既往史：患者幼年时有高热惊厥史，以后治愈。小学学习成绩中等，上初中后学习成绩明显下降，平时行为比较幼稚。饮食好。家族史：无特殊记载。当前第4页\共有40页\编于星期三\7点查体阳性发现表情呆滞，较烦躁，行为幼稚，计算力差，近事记忆和理解力明显减退。右下肢肌力Ⅳ级，左下肢肌力Ⅴ级弱。双膝腱反射（+++），双踝阵挛（+），腹壁反射右侧（-），左侧（+），右Babinski（+），左可疑，chaddock（+）。右侧足趾关节位置觉可疑减退。当前第5页\共有40页\编于星期三\7点辅助检查脑电图（外院2006年9月26日）：睡眠中未见异常波，频率为3-5Hz慢波为主，广泛中度异常。当前第6页\共有40页\编于星期三\7点辅助检查血常规正常。肌电图：SCV左腓神经41m/s，右腓神经42m/s，MCV（-）。当地EEG（2006年10月9日）报告：广泛慢波中—重度异常。腰穿脑脊液：（外院2006年9月30日）压力不详，清亮，蛋白81mg/dl，糖和氯化物正常，细胞数正常，细胞学仅见24个淋巴细胞，2个单核细胞，3个激活的单核细胞，数个红细胞。当前第7页\共有40页\编于星期三\7点辅助检查颅脑MRI（外院2006年9月29日）未见异常。当前第8页\共有40页\编于星期三\7点诊断分析弥散性脑脊髓病性质待定SSPE？CJD？病毒脑炎？桥本氏脑病？痉挛性截瘫？都不好解释。当前第9页\共有40页\编于星期三\7点进一步检查血生化全套、血氨、病毒全套抗体均正常。血促肾上腺皮质激素（ACTH）、催乳素（PRL）、生长激素（GH）、睾酮、24小时尿17-类固醇、血免疫球蛋白、甲状腺功能及甲状腺球蛋白抗体均未见异常。血VitB12和叶酸正常，血浆酮型半胱氨酸升高pHCY>50umol/L（正常5.20-15.10）智商量表（WAIS-RC）符合智力缺陷，轻度智力障碍级别。（FIQ=61）当前第10页\共有40页\编于星期三\7点进一步检查ECG：完全右束支传导阻滞。心脏彩超、颈胸MRI未见异常。脑电图（06年10月18日）：睡眠中未见异常波，频率为4-6Hz慢波为主，广泛中度异常。EMG：双下肢胫腓神经感觉神经传导速度（SCV）减慢（30-31m/s），右股神经MCV减慢39m/s，其余正常。当前第11页\共有40页\编于星期三\7点进一步检查腰穿：压力180mmH20，外观清亮，蛋白81mg/dL，糖和氯化。OB(-)，24hIgG合成率正常，MBP正常，病毒全套抗体（-）。肌活检：主要病理改变为ORO染色部分肌纤维内细小空泡形成，被脂滴填充，提示可能有脂肪代谢异常，其它GT、NADH-TR、PAS、NSE、SDH等染色未见异常,建议进一步电镜检查。电镜：局灶性肌原纤维破坏，在肌纤维内，可见少量线粒体和糖原颗粒，偶见核内移。当前第12页\共有40页\编于星期三\7点尿有机酸筛查当前第13页\共有40页\编于星期三\7点病例分析男孩，16岁，中学时期学习成绩下降，中下等，病史较长，而且隐袭逐渐起病。1年前患者癫痫发作。2个月前患者出现发热，约2周左右出现皮层功能减退。1个月前患者出现双下肢力弱。查体：认知功能明显减退，双下肢锥体束征，右侧足趾关节位置觉可疑减退。当前第14页\共有40页\编于星期三\7点辅助检查血浆酮型半胱氨酸高，VitB12和叶酸正常。智商量表（WAIS-RC）：符合智力缺陷，轻度智力障碍。脑电图：广泛慢波中—重度异常。EMG：双下肢感觉运动神经传导速度减慢。颅脑以及脊髓MRI：未见明显异常。腰穿脑脊液：蛋白81mg/dl，其余大致正常。肌活检：ORO染色提示有脂肪代谢异常。尿有机酸筛查提示甲基丙二酸尿症。当前第15页\共有40页\编于星期三\7点治疗给予VitB12500微克，肌注和左卡泥丁（左旋肉碱）等治疗症状有好转。当前第16页\共有40页\编于星期三\7点诊断甲基丙二酸尿症当前第17页\共有40页\编于星期三\7点甲基丙二酸尿症甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria，MMA)或甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia)是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称，于1967年首次被报道。此病多从新生儿或婴儿期开始出现症状，晚发型MMA相对少见，并且晚发病例多以神经系统症状为主要表现。当前第18页\共有40页\编于星期三\7点一般情况近年来，其病因、诊断、治疗与遗传学机制逐步明确，随着质谱分析技术的普及，本症的流行病学资料亦不断更新。据报道日本发病率为1∶50,000，意大利1∶115,000，美国1∶48,000，德国1∶169,000，我国发病情况不详，我国报道不足50例（2008年）。国内外对此病的晚发病例报导越来越多，晚发病例并非像人们想象的那样少见。当前第19页\共有40页\编于星期三\7点甲基丙二酸血症病因继发性：继发于VitB12缺乏，见于转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗等导致VitB12缺乏。母亲长期VitB12摄入不足引起恶性贫血，亦将导致婴儿继发性MMA。遗传性：当前第20页\共有40页\编于星期三\7点遗传性MMA分类遗传形式多为常染色体隐性遗传，包括甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶钴胺素(VitB12)代谢缺陷两大类。甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6p21，变位酶完全缺陷为mut0型，部分缺陷为mut-型。钴胺素代谢障碍包括5类：两种为腺苷钴胺(CblA,Cb1B)合成缺陷,三种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺(Mecbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。当前第21页\共有40页\编于星期三\7点遗传性多为常染色体隐性遗传甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷CblA,Cb1BCblC,CblD,CblF部分缺陷mut-型完全缺陷mut0型基因位于6p21当前第22页\共有40页\编于星期三\7点发病机制甲基丙二酸尿症（MMA）主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏或其辅酶钴胺素（VitB12）代谢缺陷，导致了大量甲基丙二酸在体液和组织中的蓄积，导致以神经系统损害为主的多系统损害。当前第23页\共有40页\编于星期三\7点发病机制甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷大量甲基丙二酸在体液和组织中蓄积抑制线粒体能量合成，神经系统等多系统损害当前第24页\共有40页\编于星期三\7点钴胺素转运蛋白复合体羟钴胺CO(III)CblVitB12代谢中间产物CO(I)CblVitB12代谢中间产物腺钴胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支链氨基酸和奇数链脂肪酸×××××三羧酸循环甲钴胺甲基丙二酰CoA变位酶突变型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型当前第25页\共有40页\编于星期三\7点蛋氨酸同型半胱氨酸去甲基半胱氨酸维生素B6叶酸维生素B12内皮毒性作用刺激血管平滑肌细胞增生致血栓作用脂肪、糖、蛋白代谢紊乱动脉粥样硬化当前第26页\共有40页\编于星期三\7点甲基丙二酸血症分型临床可分为VitB12反应型和不反应型：根据患者对VitB12的治疗反应，VitB12反应型患者多为辅酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多为VitB12反应型，Cb1B型中半数患者VitB12有效。VitB12不反应型多为变位酶缺陷。当前第27页\共有40页\编于星期三\7点钴胺素转运蛋白复合体羟钴胺CO(III)CblVitB12代谢中间产物CO(I)CblVitB12代谢中间产物腺钴胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支链氨基酸和奇数链脂肪酸×××××三羧酸循环甲钴胺甲基丙二酰CoA变位酶突变型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型当前第28页\共有40页\编于星期三\7点晚发性MMA（1）发病年龄>3岁（一般3-14岁）也有成人发病的最大34岁。晚发性病例与早发型比较有起病隐匿；多系统损害（包括血液、肝、肾）相对轻；运动障碍、智力损害表现突出。很少发生高氨血症、治疗多为VitB12反应型的临床特点。当前第29页\共有40页\编于星期三\7点晚发性MMA（2）主要临床表现分别为运动障碍（双下肢重），痉挛性瘫痪体征，智能损害，癫痫三主症。类似于亚急性联合变性的体征即锥体束+周围神经。少数有小脑共济失调，伴构音不清、肢体震颤。当前第30页\共有40页\编于星期三\7点发作诱因晚发性病例的另一特点：患者出生后早期多无明显症状，在有诱因的情况下可出现部分患者呈急性发病或间歇性发病症状。所以在病程中可有波动性症状加重。当前第31页\共有40页\编于星期三\7点发作诱因发热、感染、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加。高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积。丙戊酸、大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗，引起甲基丙二酸排泄障碍，引起急性代谢紊乱。当前第32页\共有40页\编于星期三\7点辅助检查血浆同型半胱氨酸水平升高。患者血清VitB12和叶酸浓度正常。GC/MS尿有机酸分析：尿甲基丙二酸浓度均明显升高。当前第33页\共有40页\编于星期三\7点MRI特点：为非特异性多数广泛性脑萎缩，以大脑皮层萎缩为主，少数伴侧脑室旁白质长T1、长T2信号改变。部分头颅MRI正常。脊髓（颈胸腰）MRI检查均未见异常。当前第34页\共有40页\编于星期三\7点头MRI显示双侧大脑皮质额、顶、颞、枕叶轻度萎缩，双侧侧脑室旁白质对称性片状长T2异常信号。头MRI显示双侧额顶部对称性异常信号。当前第35页\共有40页\编于星期三\7点临床诊断（1）临床典型表现+（2）一般生化检查及电生理特点提示有本病可能,+（3）经相色谱—质谱(GC/MS)检测尿有机酸定量检测出尿甲基丙二酸浓度明显升高确诊本病。临床分型（VitB12试验）：VitB12试验治疗，VitB121mg/d，连续肌内注射3天后，复查尿甲基丙二酸浓度明显下降者，临床症状好转，为VitB12有效型。反之为无效型。当前第36页\共有40页\编于星期三\7点治疗肌注大剂量VitB12：对所有甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量VitB12试验治疗。辅助治疗-左旋肉碱。丙戊酸类药物导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍，对于癫痫控制避免用丙戊酸钠。当前第37页\共有40页\编于星期三\7点辅助治疗-左旋肉碱近年来，左旋肉硷在先天性有机酸代谢异常治疗中也受到了重视，它不仅参与脂肪酸β酸化，并且由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰化肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后。当前第38页\共有40页\编于星期三\7点+=左旋肉碱丙酸丙酰肉碱左旋肉碱通过其β位上的羟基与各