局灶节段性硬化性肾小球肾炎

概述治疗方案与原则诊断要点临床表现发病机制15432

当前第1页\共有28页\编于星期三\3点概述1

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局灶节段性肾小球硬化（focalsegmentalglomerularsclerosis，FSGS）是以病理形态学特征来命名的常见的肾小球疾病。其病变特征是部分(局灶)肾小球和（或）肾小球部分毛细血管襻（节段）发生硬化性改变；病变首先累及肾皮质深层的髓旁肾小球；早期就可以出现明显的肾小管-间质病变。蛋白尿、肾病综合征是其突出的临床表现。本病对各种治疗的反应均较差，疾病呈慢性进展性过程，最终发生慢性肾功能衰竭。成人原发性局灶节段性肾小球硬化当前第3页\共有28页\编于星期三\3点发病机制2

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尚不清楚。两种学说：一是损伤——瘢痕学说，即认为FSGS是肾小球受损后修复的结果；二是主动致病学说，即认为FSGS是肾小球固有细胞受某些致病因子的刺激后被激活，进而主导病变的形成，足细胞的演变是其中的一个非常关键的环节。目前认为以下几个方面在起发病全过程中可能起着十分重要的作用：遗传背景；循环渗透性因子；FSGS的形成；FSGS的进展、恶化，终至终末期肾脏病。同时劳累、盐分摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等因素加重病变进展。成人原发性局灶节段性肾小球硬化当前第5页\共有28页\编于星期三\3点临床表现3

本病见于任何年龄，儿童及青少年多见，男性多于女性。当前第6页\共有28页\编于星期三\3点

（1）.临床表现

无特征性，大多数以起病隐匿的肾病综合征首发，部分可由微小病变型肾病转变而来，镜下血尿常见（约占2/3左右），可有肉眼血尿。疾病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害，但多数患者在病程中逐渐发生。上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状。（2）.实验室检查

80%以上的患者尿蛋白呈非选择性，即尿中以分子量较大的蛋白质（如IgG、C3、α2巨球蛋白）为主。见多形性红细胞尿。常有肾小管功能异常的表现，如肾小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿浓缩稀释功能异常等。常见低蛋白血症和高胆固醇血症。血清IgG降低，补体正常。20%～30%的患者循环免疫复合物阳性。

成人原发性局灶节段性肾小球硬化当前第7页\共有28页\编于星期三\3点（3）病理表现

光镜：局灶节段分布受累节段硬化（系膜基质增多、毛细血管闭塞、球囊粘连等）相应肾小管萎缩肾间质纤维化当前第8页\共有28页\编于星期三\3点FSGS门部型当前第9页\共有28页\编于星期三\3点FSGS周边型当前第10页\共有28页\编于星期三\3点FSGS顶部型当前第11页\共有28页\编于星期三\3点（3）病理表现

免疫病理：IgM、C3在受累肾小球节段团块状沉积

电镜：肾小球上皮细胞足突广泛融合当前第12页\共有28页\编于星期三\3点诊断要点4

4当前第13页\共有28页\编于星期三\3点

确诊有赖于肾活检病理诊断。以下几点有助FSGS诊断：①早期存在高血压和肾功能损害。起病就存在高血压和肾功能损害，尤其成年患者更突出；②镜下血尿发生率高。约2/3的FSGS患者见镜下血尿；③尿蛋白的选择性差。尽管一些患者早期也可出现选择性蛋白尿，但多数FSGS患者为非选择性蛋白尿（微小病变患者则以选择性蛋白尿多见）；④肾小管功能受损。FSGS患者尿中NAG、视黄醇结合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿渗透压降低；⑤血清IgG水平。血清IgG水平明显降低，其下降幅度超过尿中IgG的丢失量；⑥对激素治疗的反应差。一些FSGS患者早期激素治疗敏感，晚期激素治疗抵抗。在确诊为FSGS后，需排除各种继发性FSGS的可能性。成人原发性局灶节段性肾小球硬化当前第14页\共有28页\编于星期三\3点治疗方案与原则5

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原发性FSGS的预后与蛋白尿的严重程度及持续时间有关；控制蛋白尿，尤其是肾病综合征的FSGS患者控制蛋白尿对预后有重要影响，多数原发性FSGS患者病程较长，即使完全缓解的患者，其复发率可高达40%；治疗过程中需不断权衡激素和免疫抑制治疗的风险和获益。(1).原发性FSGS的治疗原则是：A积极对症治疗：包括抗凝、抗血栓形成，降血压，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），营养的维护与支持疗法；B保护肾功能：防止或延缓肾功能损害，减慢病情进展；C防治并发症：包括感染，血栓栓塞性并发症，水电解质及酸碱代谢异常，药物治疗的不良反应等；D病情反复发作的肾病综合征患者，可以考虑糖皮质激素和免疫抑制药物治疗。成人原发性局灶节段性肾小球硬化当前第16页\共有28页\编于星期三\3点

(2).治疗方案选择：A初始治疗

表现为肾病综合征的FSGS患者的初始治疗可使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。首次治疗很重要，其疗效对估计病情、确定长期治疗方案及预后判断有重要意义。泼尼松1mg／kg﹒d，晨顿服（最大剂量60mg／d）。初始大剂量糖皮质激素使用至少8周，如能耐受最长可使用至16周。达到完全缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量。判定糖皮质激素抵抗的标准是：泼尼松1mg/（kg·d）4个月后仍持续存在肾病综合征。初治无效的患者，应予迅速减量，在4～6周内停药。FSGS首次糖皮质激素治疗无效或复发后再治无效者，预后较差，易进展为慢性肾功能衰竭。使用糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松），建议选用CNI。成人原发性局灶节段性肾小球硬化当前第17页\共有28页\编于星期三\3点FSGS初始治疗的临床选择-其他免疫抑制剂成人FSGS患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差，但评估非激素免疫抑制方案一线治疗价值的RCTs还较缺乏有限数据提示，无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂，单用或联合低剂量强的松前瞻性观察性研究提示，他克莫司可有效诱导缓解、降低蛋白尿、并且肾毒性更小当前第18页\共有28页\编于星期三\3点他克莫司单药治疗成人FSGS

显著降低蛋白尿DuncanN,etal.NephrolDialTransplant(2004)19:3062–3067单中心前瞻性观察性研究，共6例肾活检证实的FSGS患者，起病时表现为NS。另外有5例FSGS患者已获得血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而从环孢素A改为他克莫司治疗。他克莫司开始给予2mg口服，每天2次，12h谷浓度维持在4~7ng/ml。P=0.003P=0.003患者都获得缓解，血清白蛋白恢复正常，24h尿蛋白显著下降，而肾功能保持稳定当前第19页\共有28页\编于星期三\3点

B复发患者

治疗应视复发频率而定。非频繁复发者建议采用初发FSGS相同的治疗方案。如果糖皮质激素停药较长时间（≥6个月）后复发，给予第二疗程的糖皮质激素。而经常复发（6个月中复发次数超过或等于2次，或12个月中复发超过或等于3次）、糖皮质激素依赖（糖皮质激素减量期间复发2次，或停药1个月内复发）、不适用较大剂量糖皮质激素者，最好加用其他免疫抑制剂。

成人原发性局灶节段性肾小球硬化当前第20页\共有28页\编于星期三\3点

C难治性患者建议小剂量糖皮质激素联合口服或静脉环磷酰胺200mg，隔日用药，达到累计剂量（6~8g）。使用环磷酰胺后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI1~2年（他克莫司0.05~0.1mg／kg.d或环孢素A3.0~5.0mg／kg.d，分2次口服，间隔12小时）。可单用或与激素联合用药。CNI联合小剂量糖皮质激素（0.4~0.5mg／kg.d）较激素单药治疗更可能获得临床缓解。对于糖皮质激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率。他克莫司作为新型的CNI，曾有研究显示与糖皮质激素联合治疗FSGS的疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素治疗FSGS，而不良反应少于后者。而有小规模研究，与环孢素A对比，其免疫活性更强，起效更快，可有效降低尿蛋白，临床缓解率高，缩短治疗时间，增加治疗信心，减少并发症，改善治疗效果，可有效治疗环孢素Ａ抵抗或依赖型FSGS患者。

成人原发性局灶节段性肾小球硬化当前第21页\共有28页\编于星期三\3点激素抵抗型FSGS治疗的临床选择治疗方案评价CsACsA可诱导激素抵抗型FSGS患者蛋白尿缓解，约需要3-6个月，但停药后复发率非常高不良反应主要为齿龈增生、多毛、肝功能损害，最严重且限制其应用的是肾毒性他克莫司他克莫司的免疫活性比CsA强约100倍；具有稳定足细胞骨架，减少蛋白尿的机制小规模研究提示，他克莫司可能是CsA的替代治疗方案有效降低蛋白尿，临床缓解率高可有效治疗CsA抵抗/依赖型FSGS患者当前第22页\共有28页\编于星期三\3点他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS降低蛋白尿一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度5~10ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年蛋白尿水平(g/d)SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.治疗6个月后，68%的患者蛋白尿下降至<3.5g/d治疗12个月后，蛋白尿仍可维持在2.6g/d

当前第23页\共有28页\编于星期三\3点他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS缓解率高一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度5~10ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.缓解率（6个月）完全缓解（%）部分缓解（%）平均缓解时间（d）CsA依赖型（n=5）100112±24CsA继发抵抗型（n=7）42.828.5112±24CsA原发抵抗型（n=13）15.3112±24他克莫司治疗6个月的总缓解率为48%当前第24页\共有28页\编于星期三\3点血清白蛋白(g/dL)月他克莫司联合激素显著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月他克莫司联合激素显著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]治疗6个月和12个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善（P<0.001）前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml当前第25页\共有28页\编于星期三\3点他克莫司联合激素治疗激素抵抗型FSGS

缓解率高LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml他克莫司治疗12个月的缓解率(%)N=7当前第26页\共有28页\编于星期三\3点

D血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：在理论上和实践中治疗FSGS都获得良好的效果，其机制是：①减缓肾小球硬化的进展速度；②降低发生肾功能不全的危险性，使蛋白尿在1～3g/d的患者发生肾功能不全的危险性（血肌酐值倍增）下降＞50%，蛋白尿