升丹制剂临床应用及其毒性研究进展

临床问题引发的思考患者黄XX，35岁，右乳非哺乳期乳腺炎，外院抗结核治疗2月无效，2015.1.12至1.19进行“提脓祛腐”外治。2015.1.19下午出现高热40℃，无汗出，无咽痛咳嗽，无胸痛，右乳无疼痛，无尿涩痛等不适。查体：全身皮肤、咽、肺等查体无异常。右乳下方皮肤水肿，肤色不红，右腋下淋巴结增大。查血常规：WBC：8.74，NE：7.48，NE%：85.5%；血沉101mm/h，CRP：53.8mg/L，降钙素原0.1ng/ml。关注：发热原因？？外治药物中毒反应？其他？当前第1页\共有31页\编于星期三\21点升丹制剂临床应用及其毒性研究进展外科丹药的发展史外科丹药的分类外科丹药的药物成分及制作工艺升丹的药理及毒理研究进展升丹的现代临床应用及注意事项当前第2页\共有31页\编于星期三\21点升丹制剂临床应用及其毒性研究进展外科丹药的发展史外科丹药的分类外科丹药的药物成分及制作工艺升丹的药理及毒理研究进展升丹的现代临床应用及注意事项当前第3页\共有31页\编于星期三\21点外科丹药的发展简史古代炼丹术促进发现丹药的外科应用功效最早关于外用丹药的记载见于《周礼》：“疡医掌肿疡、溃疡、金创、折疡之祝酒刮痧之剂，凡疮疡以五毒功之，以五气养之，以五药疗之，以五味节之。在魏、晋、唐、宋、元等时代，丹药仍大多以内服为主。在这些时期的外科医著《刘涓子鬼遗方》、《外科精要》、《外科理例》等也鲜有关于丹药的记载。当前第4页\共有31页\编于星期三\21点外科丹药发展的重要时间节点在明代——嘉靖皇帝服丹中毒事件。明代医家开始重视丹药的外用价值，外科名著《疡医太全》、《外科正宗》、《医宗金鉴》、《疡医心得录》等都系统的记载有丹药的使用。《医宗金鉴》谓“疡医若无红白(红升丹、白降丹)二丹，决难立刻取效”。外科丹药的发展简史当前第5页\共有31页\编于星期三\21点升丹制剂临床应用及其毒性研究进展外科丹药的发展史外科丹药的分类外科丹药的药物成分及制作工艺升丹的药理及毒理研究进展升丹的现代临床应用及注意事项当前第6页\共有31页\编于星期三\21点外科丹药的分类中医外科的丹药主要可分为以下几类：(1)含汞的化合物：包括汞的氧化物如升丹，汞的氯化物如白降丹，汞的硫化物如灵砂(2)含砷的化合物：如含砒霜的“三品一条枪”(3)含铅的化合物：如铅粉当前第7页\共有31页\编于星期三\21点最为常用的当属升丹和降丹。在中医外科素有“红升、白降外科家当”的说法。升丹中包括红升丹(又称大升丹、红粉等)、黄升丹及小仙丹；降丹中常用的主要为白降丹。外科丹药的分类当前第8页\共有31页\编于星期三\21点按添加赋形剂比例或者其他药物成份分类：九一丹：石膏（煅）7克、黄灵药3克（现煅石膏：升药=9：1）出自《医宗金鉴》；八二丹：熟石膏24克、升丹6克，出自《外伤科学》；七三丹：熟石膏7钱，升丹3钱，出自《中医外科学讲义》；五五丹：熟石膏5钱，升丹5钱，出自《外伤科学》；九黄丹：没药2钱，乳香2钱，川贝2钱，雄黄2钱，升丹3钱，辰砂1钱，月石2钱，梅片3分，石膏（煅）6钱；出自《药奁启秘》。

外科丹药的分类当前第9页\共有31页\编于星期三\21点升丹制剂临床应用及其毒性研究进展外科丹药的发展史外科丹药的分类外科丹药的药物成分及制作工艺升丹的药理及毒理研究进展升丹的现代临床应用及注意事项当前第10页\共有31页\编于星期三\21点外科丹药的药物成分及制作工艺以红升丹为例，红升丹又名大升丹，首载于明代陈实功著的《外科正宗》，其原料主要有水银、白矾、火硝三种，将其经高温炼制得到的一种氧化汞类制剂即红升丹。但各种原料及配比各医家记载有所出入。

《外科正宗》：水银2两，火硝2两，白矾2两，皂矾2两；

《医宗金鉴》：水银l两，火硝4两，白矾0.4两，朱砂0.5两，雄黄0.5两，皂矾0.4两；

《疡医大成》：水银1两，白矾4两，火硝2两，朱砂0.5两，雄黄0.5两，皂矾0.4两。当前第11页\共有31页\编于星期三\21点有关各药物之间比例的合理性研究报道不多。任日君等[1]对比了升丹中汞、硝、矾三种不同的配比后指出，当矾、硝量大于汞量时，能使汞完全氧化，氧化汞纯度较高。魏圣瑛等[2]实验对比不同的汞、硝、矾比例对升丹的质量和数量影响后指出，火硝、明矾量较多的组，能较大程度的分解产生足够的硝酸和硫酸，而使水银充分氧化，得到较多量的氧化汞。外科丹药的药物成分及制作工艺[1]任日君，等．烧炼法制备红升丹的工艺研究[J]．中成药研究，1985(9)：4-6．[2]魏圣瑛，等．硝、矾用量对升、降丹的影响[J]．基层中药杂志，1996，10(4)：27．当前第12页\共有31页\编于星期三\21点升丹的炼制方法大致如下：1、将几种药物研细后依次放入铁锅内，高温加热使之熔化，结块紧贴于锅底成为“丹胎“;2、再将一瓷碗复盖于铁锅盖住丹胎，用桑皮纸、盐水、石膏粉填塞于碗与锅的缝隙要求尽量密封，在上填满河砂使其仅露出碗底；3、将锅移置至火炉上加热烧炼。烧炼结束后结于碗底处红色和桔黄色的结块即为升丹。外科丹药的药物成分及制作工艺当前第13页\共有31页\编于星期三\21点升丹制剂临床应用及其毒性研究进展外科丹药的发展史外科丹药的分类外科丹药的药物成分及制作工艺升丹的药理及毒理研究进展升丹的现代临床应用及注意事项当前第14页\共有31页\编于星期三\21点升丹的药理及毒理研究进展古人对红升丹的功用总结：以拔毒去腐生肌长肉为功，主治疮疡溃烂，久不收口，疮口坚硬，肉黯紫黑，脓血淋漓。2010版《中华药典》：红升丹又称红粉，性状：本品为橙红色片状或粉状结晶。含量测定：本品含氧化汞不得少于99％。性味：辛，热，有大毒。功能与主治：拔毒，除脓，去腐，生肌。用于痈疽疔疮，梅毒下疳，一切恶疮，肉暗紫黑，腐肉不去，窦道瘘管，脓水淋漓，久不收口。用法与用量：外用适量，研极细粉单用或与其他药味配成或散剂或制成药捻。注意：本品有毒，只可外用，不可内服。外用亦不宜久用。贮臧：置干燥处，遮光，密闭。当前第15页\共有31页\编于星期三\21点现代药理：“汞”类药物具有对局部组织中的过剩蛋白质影响形成汞化合物，可溶解氯化钠及过剩的蛋白质中，有强烈的腐蚀和杀虫作用，故主治恶疮、死肌、赘瘤、顽癣、湿疮等病。小量内服能刺激骨髓充血和增进心脏机能，因此有补血和利尿作用。升丹的药理研究进展当前第16页\共有31页\编于星期三\21点升丹的药理研究进展1.抗菌作用Hg2+能与细菌呼吸酶中的受体结合而表现出强大的杀菌功能尤其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的作用更为明显[3];周邦靖等测定实验证明其杀菌效力还比杀菌力强的消毒剂石炭酸大100倍以上[4]。阎念斌等将升丹制剂与抗生素作对照观察其抗菌能力，发现升丹制剂对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌能力强于同组抗生素[5]。[3]庞俊忠．《临床中药学》[M]．中国医药出版社，1989：9[4]周邦靖．红升丹、白降丹对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀菌效力测定[J]．成都中医学院学报．1982，3：60—61;[5]阎念斌．升丹制剂与抗生素抑菌作用对照[J]．山西中医，1989，3：30当前第17页\共有31页\编于星期三\21点升丹的药理研究进展2."提脓祛腐"的作用及机制研究姚昶等[6、7]研究表明，红升丹是通过明显增加创面肉芽的炎症反应,促进炎细胞浸润和创面坏死组织脱落,以达到提毒祛腐作用。[6]姚昶，许芝银．升丹制剂对创面肉芽生长影响的实验研究[J]．江苏中医．2000，21(4)：44．[7]姚昶，许芝银．红升丹提毒祛腐机理的实验研究[J].南京中医药大学学报(自然科学版).2001,17(4):227-228.小鼠造模结果：与对照组相比，实验组创面炎症浸润显著高于对照组,创面炎症和反应强于对照组,IL-2R、IL-6、TNF肉芽中含量亦显著高于对照组，创面炎症程度与观察的炎症指标呈直线正相关关系。结论：升丹能显著提高创面肉芽中TNF、IL-6含量,从而介导创面炎症反应,促进炎症细胞浸润,杀菌作用增强,同时又介导产生高浓度IL-2R,促进细胞细胞有丝分裂,有利于肉芽增殖、生长以加速创面愈合。硝酸汞为可溶性盐类，加水分解而成弱酸性溶液，对人体组织有和缓的腐蚀作用。并能提高创面肉芽组织中羟脯氨酸的含量和成纤维细胞数量。治疗组给予红升丹局部外涂对照组给予凡士林幽纱外敷创面肉芽炎症程度积分IL-2R、IL-6、TNF生长因子观察当前第18页\共有31页\编于星期三\21点升丹的药理研究进展3.促进创面愈合作用魏振东等[8]通过动物实验研究去腐生肌散(内含升丹)对皮肤溃疡修复的影响，发现治疗组成纤维细胞数量较之对照组凡士林纱布换药增多，且功能活跃，胞体增大；电镜下可见成纤维细胞粗面内质网发达，游离核糖体的含量丰富，且间质中含较多的纤细的胶原纤维。刘德军[9]阐述了汞类矿物药的药理作用,即汞离子(Hg2+)可以沉淀蛋白质,可与机体局部组织中的蛋白质生成。变性蛋白盐沉淀,因而不同程度地产生收敛硬化作用。[8]魏振东，郝泗城，孙建华等．中药去腐生肌散等促进动物实验性皮肤溃疡修复作用的病理观察[J]．天津医药．1990，18(9)：547-548．[9]刘德军.含汞矿物药的毒性及使用注意.时珍国药研究,1991;2(4):192当前第19页\共有31页\编于星期三\21点升丹的毒理研究进展各种重金属制剂的代谢途径及临床表现[10、11][10]朱天忠.复方煎剂中毒概述.上海中医药杂志,1986;(2):44.[11]郗桂芳.明矾引起食物中毒.山西医药杂志,1980;(6):49.当前第20页\共有31页\编于星期三\21点升丹的毒理研究进展现代毒理：研究显示，低剂量汞对多种系统都有毒性作用，包括泌尿系统、神经系统、消化系统、免疫系统、生殖系统及心血管系统[12]。神经系统：可能造成儿童、婴幼儿语言和记忆力短缺，自闭症等；对成人可造成记忆丧失，包括帕金森综合征、早老年痴呆病样痴呆、类风湿性关节炎、共济失调、感觉迟钝、狼疮、亚临床手指震颤、发音困难、听觉损伤和视觉变化、感觉紊乱、疲劳加重。运动系统：对成人可造成精细运动功能破裂、肌肉疲劳、疲劳感增加，儿童、婴幼儿行走、运动能力延迟。肾脏系统：可使肾上皮细胞凋亡，肾小管退行性变，导致肾功能不全的发生；[12]安建博．低剂量汞毒性与人体健康[J]．国外医学医学地理分册．2007，28(1)：39—42当前第21页\共有31页\编于星期三\21点升丹的毒理研究进展现代毒理：在免疫系统可造成单核一巨噬细胞系统功能缺陷使整个机体的免疫力降低，如诱导自身免疫性狼疮的发生、使自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化、特异性湿疹加重。生殖系统：男性精子活力降低和女性月经不调、流产等、甚至导致后代畸形。当前第22页\共有31页\编于星期三\21点升丹的毒理研究进展汞中毒的临床表现1.急性汞中毒（1）全身症状：口内金属味、头痛、头晕、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、乏力、全身酸痛、寒战、发热（38～39℃），严重者情绪激动、烦躁不安、失眠甚至抽搐、昏迷或精神失常。（2）呼吸道表现：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、发绀、听诊可于两肺闻及不同程度干湿哕音或呼吸音减弱。（3）消化道表现：齿龈肿痛、糜烂、出血、口腔黏膜溃烂、牙齿松动、流涎、可有“汞线（mercurialline）”、唇及颊黏膜溃疡，可有肝功能异常及肝脏肿大。口服中毒可出现全腹痛、腹泻、排黏液或血性便。严重者可因胃肠穿孔导致泛发性腹膜炎，可因失水等原因出现休克，个别病例出现肝脏损害。（4）中毒性肾病：由于肾小管上皮细胞坏死，一般口服汞盐数小时、吸入高浓度汞蒸气2～3天出现水肿、无尿、氮质血症、高钾血症、酸中毒、尿毒症等直至急性肾衰竭并危及生命。对汞过敏者可出现血尿、嗜酸性粒细胞尿，伴全身过敏症状，部分患者可出现急性肾小球肾炎，严重者有血尿、蛋白尿、高血压以及急性肾衰竭（ARF）。（5）皮肤表现：多于中毒后2～3天出现，为红色斑丘疹。早期于四肢及头面部出现，进而全身，可融合成片状或溃疡、感染伴全身淋巴结肿大。严重者可出现剥脱性皮炎。

当前第23页\共有31页\编于星期三\21点升丹的毒理研究进展汞中毒的临床表现2.亚急性汞中毒常见于口服及涂抹含汞偏方及吸入汞蒸气浓度不甚高（0.5～1.0mg/m3）的病例，常于接触汞1～4周后发病。临床表现与急性汞中毒相似，程度较轻。但可见脱发、失眠、多梦、三颤（眼睑、舌、指）等表现。一般脱离接触及治疗数周后可治愈。

当前第24页\共有31页\编于星期三\21点升丹的毒理研究进展汞中毒的临床表现3.慢性汞中毒（1）神经精神症状有头晕、头痛、失眠、多梦、健忘、乏力、食欲缺乏等精神衰弱表现，经常心悸、多汗、皮肤划痕试验阳性、性欲减退、月经失调（女），进而出现情绪与性格改变，表现易激动、喜怒无常、烦躁、易哭、胆怯、羞涩、抑郁、孤僻、猜疑、注意力不集中，甚至出现幻觉、妄想等精神症状。（2）口腔炎早期齿龈肿胀、酸痛、易出血、口腔黏膜溃疡、唾液腺肿大、唾液增多、口臭，继而齿龈萎缩、牙齿松动、脱落，口腔卫生不良者可有“汞线”（经唾液腺分泌的汞与口腔残渣腐败产生的硫化氢结合生成硫化汞沉积于齿龈黏膜下而形成的约l毫米左右的蓝黑色线）。（3）震颤起初穿针、书写、持筷时手颤，方位不准确、有意向性，逐渐向四肢发展，患者饮食、穿衣、行路、骑车、登高受影响，发音及吐字有障碍，从事习惯性工作。（4）肾脏表现一般不明显，少数可出现腰痛、蛋白尿、尿镜检可见红细胞。临床出现肾小管肾炎、肾小球肾炎、肾病综合征的病例少见。一般脱离汞及治疗后可恢复。部分患者可有肝脏肿大，肝功能异常。当前第25页\共有31页\编于星期三\21点升丹的毒理研究进展汞中毒的诊断：1.急性汞中毒的诊断主要根据职业史或摄入毒物史，结合临床表现和尿汞或血汞测定（明显增高）而确立。2.慢性汞中毒的诊断，应强调接触史，临床有精神-神经症状、口腔炎和震颤等主要表现，并需除外其他病因引起的类似临床表现。尿汞和血汞等测定值增高对诊断有辅助意义。驱汞试验可用二巯丙磺钠0.25g，肌肉注射；或二巯丁二钠0.5g，静脉注射；如尿汞排出量明显增高，可作为重要的辅助诊断依据。当前第26页\共有31页\编于星期三\21点升丹制剂临床应用及其毒性研究进展外科丹药的发展史外科丹药的分类外科丹药的药物成分及制作工艺升丹的药理及毒理研究进展升丹的现代临床应用及注意事项当前第27页\共有31页\编于星期三\21点升丹的现代临床应用现代医家将升丹常用于体表溃疡、窦道、瘘管、感染性伤口等治疗中；也有其他疾病应用的报道，如：嵌甲性甲沟炎、面部痤疮、带状疱疹、尖锐湿疣、梅毒、lI、III度痂痕、乳腺结核等。红升丹：功效：拔毒，提脓，生新。主治：用于溃疡疮口不敛，肉芽暗滞，腐肉不净者。白降丹：功效：祛腐排脓。主治：用于阳证疮疡及瘰疬形成瘘管，久不收口者。当前第28页\共有31页\编于星期三\21点升丹的现代临床应用药物功用主治九一丹提脓生肌疮疡