盐酸尼胶囊说明书

通用名称：盐酸替尼胶囊英文名称：AnlotinibHydrochloride【 份【 状】本品内容物为白色或类白色粉末或颗粒【适应症】期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体【 格（1）12g（）10g（3）8g盐酸替尼的推荐剂量为每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药12小时，则不再补10mg21周；②第二次调整剂量：8mg，每日一次，的不良反应时则参照表2进行剂量调整。表

给药时 3级 复到＜2级4级 复到＜2级

下调一个剂量后继续给药；如2仍下调一个剂量后继续给药；如2仍NCICTCAE4.0： 常见药物毒性反应分级标准4.0版。表 2≥3 CYP1A2CYP3A4/5浆浓度，CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂（如奥美拉唑或）可能降低本品的血浆浓度，建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用（见【药物本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由替尼引起的不良试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率接较，可床践中实际生。迄今共获得了来自9项临床试验的835例患者替尼的安全性数据这些患者采用起始剂量为12g，连服2周，停药1周的用药方案。这些研究汇总（20%替尼治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应信息主要来自一项多中心、随0~1分；试验排除了有倾向、药物控制不理想的高血压、凝血功能异常以24小时尿蛋白定量＞1.0g的患者。294例患者服用替尼治疗，起始剂量10mg，3替尼组与安慰剂组发生率≥10%的不良反应及发生率≥2%的3级以上的不良反应（根据NCI-CTCAE4.0分级）。 替尼（n=294） 00000000 52(17.69) 0000肺部000心电图QT00000000000000000000000*：表中所列的不良反应是指ALTER0303ALTER0303研究中，两组报告的主要为，并报告了致死性的。替尼组还报告了鼻13例（4.42%，下消化道13（4.42%，1例为3级支气管5例（1.70%这些发生率均高于安慰剂组，大多为1/2级。在替尼组还报告了喉部4例（1.36%，2例为3级，牙龈3例（1.02%，1例为3级、2例（0.68%，肉眼血（0.68%（0.34%血栓/栓塞ALTER0303研究中，替尼组报告了3例（1.02%）肺动13级，14级；3例（1.02%）2级。安慰剂组未报告血栓/栓塞间质性肺 有同类药物在临床使用中可引起间质性肺病。（0.34%，3（1.02%气 在ALTER0303研究中，替尼组报告5例（1.70%）气胸不良ALTER0302ALETR0303ALTER0302研究纳入了ECOG评分2分和状态不明确的患者。60例患者接受了替尼12mg连用2周停药1周进行治疗。替尼组和安慰剂组不良反应发生（52/6052.63（30/573/4（13/60）和5.26%（3/57。替尼组发生率≥5%的不良反应有：高血压（53.33%（2.00%（18.33%（15.6%（.%（.6%（.%（.33%（5.00%（31.67%（18.33%（16.67%（15.00%（1.67%（11.67%（6.67%研究的安全性特征与III期研究大体相似。【禁VEGFR抑制剂类药物有可能增加风险。临床研究显示，相对于安慰剂组，替尼增加了的发生，并报告了致死性的。ALTER0303研究中，最常见的为。发生3级及以上的比例为3.06%（9/294，其中4例4级，2例5级）而安慰剂组为1.40%（2/143，2例3级。其次是大便潜血、消化道、鼻、支气管、牙龈、血尿。个月脑转移患者，不建议这些患者使用替尼。临床医生用药时应密切关注监测凝血酶原时间和国际标准化比率（INR一旦出现2级的，应暂停用药，如两周内能恢复至<2级，则下调3级或以上的，则永久停药。因临床试验排除了存在体质迹象或病史、用药前4周内出现≥CTCAE3如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、深静脉血栓及肺栓塞者，因此具血酶原时间的改变、INR值并注意临床迹象。血栓/栓塞临床研究显示，替尼可能增加发生血栓/栓塞的风血压升高血压升高是VEGFR抑制剂类药物最常见的不良反应。临床研究中服用替尼明显增加了高血压的发生率。ALTER0303临床研究中，尼组和安慰剂组分别有64.63%和13.99%的患者出现了高血压，其中替尼组39例（13.27%）报告3级高血压，1例（0.34%）4级高血压。多在开始服药后开始用药的前6压2~3现血压升高或头痛头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗、停替治或量调。当发生3/4级高血压（收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg，应暂停见【用法用量】表1。如3/4级高血压持续，建议停药。QT替尼可延长QT/QTc间期。ALTER0303研究中，替尼组出现心电QT间期延长达3级或以上的为2.38%，而安慰剂组为1.40%。该临床试验入组时排除了存在有临床意义的心律失常的患者（包括QTc间期>480ms。电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期（3-6周接受测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期≤480ms或恢对于出现任何级别的QTc间期延长（≥450ms）并伴有下列任何一种情况的基础心功能异常的患者，应每6周做心脏功能检查，如出现Ⅲ/Ⅳ级心功能肝功能异常ALTER0303研究中，替尼可引起转氨酶升高或总胆红素险的情况下谨慎用药。当服用替尼时应监测肝转氨酶和胆红素[建议在治疗23/4级转氨酶或总胆红素升高时，应暂停用药，同时每周监测转氨酶及总胆红素2~3次，2周内恢复至＜2级后可恢复用药，下调一个剂量继续用药；如下调剂量后3/4级转氨酶或胆红素升高持续，建议停药（参见【用法用量】表1。蛋白尿和肾脏功能异常蛋白尿是VEGFR未报告3级及以上的肌酐升高。肾功能不全患者应在医师指导下慎用替尼并1甲状腺功能不全在ALTER0303研究中，替尼组有57例（19.39％）手足皮肤反应手足皮肤反应是VEGFR3.74%）13例（9.09%，30%）的患者出现手足皮肤反应。≥3级的手足皮肤反应，应下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】表1。如不良反应仍持胃肠道不良在ALTER0303临床研究中，腹泻是最常报告的治疗相为3级，其他胃肠道不良包括：口咽疼痛、口腔炎、、和腹痛等。针对需要治疗的胃肠道不良的支持性护理可包括口腔护理、止吐和止泻等。高脂血症ALTER0303研究中，替尼可引起甘油三酯和胆固醇升高高脂血症的患者建议调整为低脂饮食。2级或更高级别的高胆固醇血症（≥7.75mo/L，A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（阿托伐他汀等）降血癫痫发 在ALTER0303临床试验中3例（1.02%）服用替尼患者可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)VEGFR抑制剂类药物治疗肿瘤中有，并且可能致命。RPLS是一种神经障可能伴随轻度至重度高血压。已确认的RPLS最佳诊断方法为核磁。在替尼研究中尚未报告此类发生，在实际使用过程中，应密切监测相关的症状和体征，一旦发生RPLS的患者应永久停药。伤口愈合延缓在VEGFR抑制剂类药物治疗肿瘤中有出现伤口愈合缓包括致畸性，推测替尼可抑制血管生成。尚无哺乳期妇女服用替尼的资料。尚不清楚本品和/或其代谢产物可分不良反应，哺乳期妇女禁用盐酸替尼。尚无18岁以下患者应用替尼的安全性和有效性资料据患者的（65岁以上）调整剂量。CYP3A4/5诱导剂（、利福布丁、利福喷丁、地塞、苯妥英、卡可能加速替尼的代谢，减低替尼的血浆浓度。，，对2周停药1周的用药方案下，3例患者出现1例3级高血压，1例3级乏力。因此437例经过至少两种系统化疗后失败（EGFR突变和ALK阳性的患者还研究终点为总生存期（OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）（ORR。患者按2:1随机分为两组：试验组给予替尼12mg，每日一次，连服2周停药1周（n=294；对照组给予安慰剂（n=143。43755.6%为6065.2%20.1%为EOG评分0分，79.3%为1分；5.0为IIB期，94.5%为IV期；76.9%为，19.7%为鳞癌或腺鳞癌，3.4%为其它亚型；31.%EGR突变，1.6%为K阳性，96.%的突变阳性患者接受了相应靶向治疗；5.9%接受了两种系统化疗方案治疗，43.%接受了三种及以上系统化疗方案治疗；41.%既往接受过放疗。两组的基线、、分期、ECOG评分、组织学型、变状态、为6治2研究在发生了292例生存（66.82%）时对主要终点进行了有效性分析。8.05~10.454.93~.8为0.70，95%CI为0.55~0.89，p＝0.002，对比安慰剂，替尼降低了30%主要有效性数据见表4.表 -30.4图 入组了接受过治疗的三线及以上或无法耐受治疗的晚期(IIIB/IV期)非小细胞肺癌患者。患者按1:1随机接受替尼（n=60）或安慰剂（n=57，替尼给药方式和剂量同ALTER0303。主要疗效指标为无进展生存期（PFS，替尼组和安慰剂组中位无进展生存期分别为4.83月（95%CI为3.47~6.40）1.230.70~1.60HR0.3（95%0.20~0.51，表 总生存期30.0基于EGFR突变状态的亚组分析ALTER0303研究中，31.6%（138/437）的患者为EGFR突变阳性，阳性患者和患者均观察到了OS的获益。在ALTER0302研究中EGFR突变阳（21例）和或状态不明亚组（96例）也观察到了一致获益趋势，表6列出了ALTER0303试验EGFR突变患者的亚组分析数据。表 ALTER0303研究中EGFR突变亚组分例数pHR（95%p（）p30.4在ALTER0303研究中未对EGFR突变阳性患者接受既往靶向药物治疗后进展的患者进行T790MT790M阳性患者的获益尚需进一步Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1）在3.0~12.5μM之间；在HUVECs细胞中可显著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在Mo7e细胞中可显著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在U87MG细胞中可显著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化；可显著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、迁移、小一般毒理：SD大鼠连续26给予替尼0.2、0.8和3.0mg/kg，药恢复6周，未见不良反应剂量（NOAEL）为0.8mg/kg，按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg/人）的0.65倍；在3.0mg/kg出现明显毒性反应，毒性靶为牙齿和肾脏。Beagle犬连续39给予替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停药恢复6周，NOAEL＜0.02mg/kg，按体表面积计算，约为临床用药变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为。1.0、4.0mg/kg，雄鼠可见双侧体积减小（1/24、轻微~轻度萎（10/24（13/24体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.8倍。仔发育小，畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加（179/200只，22/22窝NOAEL＜0.3mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.25倍妊娠兔经口给予替尼0.15、0.3、0.9mg/kg，可见妊娠、胎盘、胎盘重量及、脏器重量/系数降低，数、着床腺数、妊娠率降低，NOAEL＜0.15g/k（娠率降低；子代大鼠出生存活率、哺育、体重降低。亲代母鼠及F1代大鼠的NOAEL为0.6mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.5倍。替尼可分泌进入，其在中的浓度约为血药浓度的30~50%。替尼胶囊的口服生物利用度，与高脂食物同时服用时替尼的体内总名实体瘤患者中单次空腹口服、及mg替尼胶囊后，药物血浆浓度平均时间约为6~11h；平均消除半衰期为95~116h；在10~16mg剂量见明显差异。15名实体瘤患者采用12mg剂量每天用药1次，连续用药2周停药1周为一