伏立康唑安全性研究进展演示文稿

伏立康唑安全性研究进展演示文稿当前第1页\共有20页\编于星期二\23点（优选）伏立康唑安全性研究进展当前第2页\共有20页\编于星期二\23点伏立康唑氟康唑当前第3页\共有20页\编于星期二\23点伏立康唑的临床药学口服生物利用度高非线性药代动力学：可观察到体内药物暴露量升高的比例超过给药剂量增加的比例主要通过肝脏细胞色素P450同工酶代谢：肝功能不全需调整剂量、药物相互作用对念珠菌、霉菌均具有抗菌活性主要用于治疗侵袭性真菌感染当前第4页\共有20页\编于星期二\23点伏立康唑的药物间相互作用伏立康唑影响被影响相互影响抗心律失常药奎尼丁↑他汀类他汀类↑口服降糖药磺脲类↑抗肿瘤药长春新碱↑长春花碱↑胃酸调节剂西沙必利↑西咪替丁↑奥美拉唑↑↑长效巴比妥类苯巴比妥↓精神治疗药物苯二氮卓类↑匹莫齐特↑类固醇药物/免疫抑制剂环孢素↑西罗莫司↑他克莫司↑抗HIV药物利托那韦↓安泼那韦↑↑奈非那韦↑↑沙奎那韦↑↑地拉韦啶↑↑依法韦伦↓↑奈韦拉平↓↑其他华法令↑香豆素类↑特非那定↑阿司咪唑↑麦角生物碱↑美沙酮↑卡马西平↓利福平↓圣约翰草↓苯妥英↓↑利福布汀↓↑1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;9(1):125-37.当前第5页\共有20页\编于星期二\23点CYP2C19酶在伏立康唑药物代谢的过程中发挥了非常重要的作用。CYP2C19酶活性存在显著的个体差异及种族差异，它的不确定性严重影响了临床疗效和用药安全，而基因多态性是产生这种差异的重要原因。已知的三种代谢类型为：纯合子弱代谢型、杂合子强代谢型和纯合子强代谢型。其中弱代谢型会严重导致血药浓度升高。具有弱代谢型显性基因的患者已被证实其伏立康唑的血药浓度比强代谢型的患者要高4~5倍。CYP2C19基因多态性影响伏立康唑当前第6页\共有20页\编于星期二\23点伏立康唑常见不良反应Cardiovascular:Peripheraledema(Lessthan2%)Dermatologic:Rash(7%)Gastrointestinal:Diarrhea(lessthan2%),Nausea(5.4%),Vomiting(4.4%)Neurologic:Headache(3%)Ophthalmic:Visualdisturbance(21%)Psychiatric:Hallucinations(2.4%to16.6%)Other:Fever(5.7%)当前第7页\共有20页\编于星期二\23点视觉异常发生的特点EidenC,PeyrièreH,CociglioM,etal.Adverseeffectsofvoriconazole：analysisoftheFrenchPharmacovigilanceDatabase[J].AnnPharmacother,2007,41(5):755-763.在临床试验中，约有30%的患者经历了视觉障碍：

视力改变/增强

视力模糊

色觉改变

畏光视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或用药剂量有关症状一般出现在初始用药一周内随着改变用法用量，症状可逐渐减轻或消失联用氟喹诺酮时，更易发生当前第8页\共有20页\编于星期二\23点精神症状发生的特点临床表现以谵妄状态、幻视幻听、情感亢奋多见国内不良反应文献分析，平均在用药（3±2）d后出现，停药（2±1）d后症状完全消失。伏立康唑能通过血-脑脊液屏障，直接提高脑脊液的药物浓度，当血药谷浓度≥5.5mg·L-1

时出现精神障碍的概率达30%以上。-PascualA,CalandraT,BolayS,etal.Voriconazoletherapeuticdrugmonitoringinpatientswithinvasivemycosesimprovesefficacyandsafetyoutcomes[J].ClinInfectDis,2008,46(2):201-211.当前第9页\共有20页\编于星期二\23点严重不良反应Cardiovascular:Cardiacarrest,Cardiacdysrhythmia,ProlongedQTinterval(Lessthan2%),Suddencardiacdeath,Torsadesdepointes(Lessthan2%)Dermatologic:Erythemamultiforme(Lessthan2%),Malignantmelanoma(Lessthan2%),Squamouscellcarcinoma(Lessthan2%),Stevens-Johnsonsyndrome(Lessthan2%),Toxicepidermalnecrolysis(Lessthan2%.)Gastrointestinal:Pancreatitis(lessthan2%)当前第10页\共有20页\编于星期二\23点严重不良反应Hepatic:Cholestasis,Fulminanthepaticfailure(Lessthan2%),Hepatitis(Lessthan2%),Hyperbilirubinemia(0.5%to1.1%),Increasedbilirubinlevel(0.5%to1.1%),Increasedliverfunctiontest(1.8%to2.4%),Jaundice(Lessthan2%),Liverfunctiontestsabnormal(2.7%to12.4%)Immunologic:Anaphylactoidreaction(lessthan2%)Neurologic:ToxicencephalopathyOphthalmic:Opticdiscedema,OpticneuritisRenal:Renalfailure当前第11页\共有20页\编于星期二\23点肝毒性使用伏立康唑的患者在没有其他风险因素的情况下会发生一过性肝脏反应（例如黄疸、高肝酶水平）。伏立康唑停药后，肝功能一般恢复正常。有严重基础疾病的个别患者出现肝功能衰竭等严重不良反应事件伏立康唑的剂量与患者的肝功能受损直接相关，具体表现在伏立康唑的剂量增加后ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素值的升高。当前第12页\共有20页\编于星期二\23点血药谷浓度和肝毒性的关系-Associationofsustainedhighplasmatroughconcentrationofvoriconazolewiththeincidenceofhepatotoxicity.2013当前第13页\共有20页\编于星期二\23点当前第14页\共有20页\编于星期二\23点临床问题伏立康唑血药浓度与主要不良反应间的关系？如进行血药浓度监测，以4mg/L还是5.5mg/L作为上限？进行血药浓度监测并调整药物剂量的患者，与接受标准剂量治疗的患者相比是否能够获益（安全性/有效性）？特殊人群的药代动力学（儿童、免疫抑制剂使用人群等）？当前第15页\共有20页\编于星期二\23点光毒性不包括与光毒性无关的普通皮疹，临床表现为：光照部位的红斑、唇炎。8%的门诊患者出现光毒性反应根据目前的药物不良反应资料，男性多于女性，中位发生时间为服药后68天。可能的机制为伏立康唑本身或其N-氧化代谢物的光毒性；而非光过敏性。免疫抑制人群更易发生当前第16页\共有20页\编于星期二\23点当前第17页\共有20页\编于星期二\23点肾毒性静脉用伏立康唑中含有磺丁倍他环糊精钠（SBECD）,研究显示SBECD堆积可引起尿道上皮细胞空泡变性，造成肾脏损害。当中度到重度肾功能损害（肌清除率﹤50mL·min-1）时，SBECD会蓄积，此时不能选择静脉制剂，可以选择口服制剂。伏立