临床药理学药物基因组与个体化医学课件

临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件当前第1页\共有62页\编于星期三\18点PartI：PharmacogenomicsandPharmacogenetics当前第2页\共有62页\编于星期三\18点Pharmaceuticalcompaniesadopt“one-drug-fits-all”policy.Drugsdonotworkinmanypeople.Morethan90%drugsworkonlyin30~50%ofpeople.Adversedrugreactions(ADRs)areacommoncauseofmorbidityandmortality.当前第3页\共有62页\编于星期三\18点FactorsContributingtoInterindividualVariabilityinDrugDispositionandActionInterindividualdifferenceAgeGenderRace/ethnicityNutritionstatusCo-medicationsCo-mobiditiesLifestylevariablesSocialfactorsGENETICS当前第4页\共有62页\编于星期三\18点Percentagesofnon-respondersDiseaseClassPercentagesofnon-respondersAsthma2-adrenergicagents40-75%DuodenalUlcerProtonPumpInhibitors20-70%HyperlipidemiaStatins35-75%HypertensionThiazidediuretics10-70%SolidCancersVariousdrugs70%RheumatoidArthritisAnti-metabolictherapy20-50%当前第5页\共有62页\编于星期三\18点PotentialofPharmacogenomicsAllpatientswithsamediagnosis12RespondersandpatientsnotpredisposedtotoxicityNon-respondersandtoxic

respondersTreatwithalternativedrugordoseTreatwithconventionaldrugordose当前第6页\共有62页\编于星期三\18点HGP(HumanGenomeProject)

Oct1990to2003.

Identifyapproximately30000humangenomeDNADeterminecompositionofthehumangenomeDNAisabout3billionnucleotides

当前第7页\共有62页\编于星期三\18点TheEraofGenomicMedicineEarlierdetectionofgeneticpredispositiontodisease;Improvethediagnosisofdisease;Improvepredictionofdrugefficacyortoxicity.当前第8页\共有62页\编于星期三\18点PharmacogenomicsandPharmacogenetics遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt)

:

研究DNA变异如何引起药物反应差异属于药物基因组学的范畴药物基因组学(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影响药物反应=药理学+基因组学,目标:药物反应的遗传易感性个体化药物治疗新医疗模式的变革当前第9页\共有62页\编于星期三\18点PartII：Singlenucleotidepolymorphism(SNP)当前第10页\共有62页\编于星期三\18点10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)CysThebiologicalbasisofindividualizedtreatmentissinglenucleotidepolymorphisms（SNPs）----Accountingfor90%humangeneticvariation导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变野生型突变型当前第11页\共有62页\编于星期三\18点DifferenceinDNAsequence(SNP)DifferenceinencodingaminoacidandproteinstructureandfunctionAlaAlaAlaArgArg

LysAspAspAspAsnAsnAsnCysCysCysA'sgeneB'sgene编码改变但不改变氨基酸序列C'sgene编码改变使氨基酸序列改变GCAAGAGATAATTGTGCGAGAGATAATTGTGCAAA

AGATAATTGT12345………1234512345当前第12页\共有62页\编于星期三\18点...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wtHomozygouswild-typeSNPformsthreegenotypesXXXwt/mHeterozygotewildtypem/mHomozygousmutations当前第13页\共有62页\编于星期三\18点等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染色体除外），因此每一种基因都有一对。

基因多态性（geneticpolymorphism）-在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过1%

。

单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）-在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性90%以上。

表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。

基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。

当前第14页\共有62页\编于星期三\18点IndividualdifferencesindrugtoxicitySamedose,butdifferentdrugconcentrationinvivoandtotalamountineffectivenesssafeandeffectivetoxicity

SeriousADR全球死亡主要原因第

5位美国每年因严重ADR死亡10万人我国因ADR住院：250万/年;因ADR死亡：20万/年当前第15页\共有62页\编于星期三\18点Drugeffectisdeterminedbythepolymorphismofdrugmetabolicenzymes，transportersanddrugtargetspharmacokineticspharmacodynamicsDrugefficacyandtoxicityofindividualdifferencesGenomousgenovariation(singlenucleotidepolymorphism)drugtargetsdrugtransporterdrugmetabolicenzyme当前第16页\共有62页\编于星期三\18点DMEinhumanliver当前第17页\共有62页\编于星期三\18点SNPsandphenotypedistributionofDME当前第18页\共有62页\编于星期三\18点PhenotypedistributionofCYP2D6

anddrugsmetabolizedbyCYP2D6MetoprololProponololCarvedilolFlecainideDiacetololDebrisoquineMexiletinePropafenone当前第19页\共有62页\编于星期三\18点

Log10urinarydebrisoquine/4-hydroxydebrisoquineratioNumberofsubjectsPoormetabolizerExtensivemetabolizerUltra-rapidmetabolizer当前第20页\共有62页\编于星期三\18点服用40mg奥美拉唑后

奥美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因剂量效应AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.21.药物代谢酶基因变异与药物反应实例当前第21页\共有62页\编于星期三\18点0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

浓度相差：60倍美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系

Fuxetal.,CPT2006当前第22页\共有62页\编于星期三\18点根据CYP2D6基因型调整剂量药物平均剂量（Mg）

调整剂量(%)单位PMIMEM卡维地洛5080110110美托洛尔1003060140当前第23页\共有62页\编于星期三\18点传统用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者强代谢者中等代谢者弱代谢者根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)当前第24页\共有62页\编于星期三\18点ALDH2*2多态影响硝酸甘油的心血管效应*GuoR,etal.JAmCollCardiol2008当前第25页\共有62页\编于星期三\18点Examplesofdrugs“pharmacogenomic(PGX)testingprovedtobebeneficial.DrugActivemetaboliteMainUseMajorGene(s)involvedConsequenceofabnormalphenotypeClopidogrel(prodrug)R-130964Preventthrombosisinmyocardialinfarction,strokeCYP2C19Lessactivedrugavailableandgreaterriskofcardiovascularevents.Thiopurinee.g.azathiopurine,6-mercaptopurineThioguaninenucleotide(6-TGN)Inflammatoryboweldisease,childhoodacutelymphoblasticleukaemiaTPMTPMshavehighriskofmyelosuppressionandneutropaenia.Tamoxifen(prodrug)EndoxifenAdjuvanttherapyforbreastcancertopreventrecurrenceCYP2D6PMshavelowerbloodconcentrationsofendoxifenandearlierrelapseofbreastcancer.AmitriptylineNortriptylineDepressionCYP2D6(andCYP2C19)PMshavemoreadverseeffectsUMsarelikelytohavetheleasttherapeuticresponse.ComplicatedbytheinvolvementofCYP2C19.当前第26页\共有62页\编于星期三\18点血浆Endoxifen浓度与CYP2D6基因型的关系他莫西芬与CYP2D6*4/*4代表CYP2D6弱代谢者，生成活性endoxifen能力降低，所以A图的无复发时间缩短，B图代表的无病生存时间也缩短。CYP2D6基因型复发风险OR值PEM1HetEM2.370.03PM3.30.04PM由于生成活性产物Endoxifen少，复发风险增高3.3倍。当前第27页\共有62页\编于星期三\18点他莫西芬与CYP2D6RF表示无复发生存率在CYP2D6EM最高，PM或IM或HetEM都会降低，只要携带功能降低突变的合并组也降低。2C19*17/*17纯合子超快代谢者因可产生更多4-OH-TAM，间接产生更多Endoxifen而升高疗效，导致无病生存期延长。

定义CYP2D6EM和CYP2C19*17是导致生存期延长的有益突变，携带两个有益因素的黄色线条代表无病生存期最长，其次是携带一个有益突变，生存率最低的是2种有益突变都缺乏的患者群。当前第28页\共有62页\编于星期三\18点CYP2D69年复发率15年复发率EM（含UM）3.4%7.2%PM10.7%19%他莫西芬与CYP2D61325例乳腺癌患者；除EM外，IM和PM都是复发风险因子，类似肿瘤体积、淋巴结转移、癌症分期这些临床指标。当前第29页\共有62页\编于星期三\18点续表DrugActivemetaboliteMainUseMajorGene(s)involvedConsequenceofabnormalphenotypeCodeine(prodrug)

MorphinePainreliefCYP2D6PMsareunabletoconvertcodeinetomorphineandhavenopainrelief.UMshaveincreasedsedationandopioidtoxicity.Paroxetine(active)NonerelevantDepressionandothermooddisordersCYP2D6PMshaveincreasedplasmaconcentrationsofparoxetineandincreasedsideeffects.ParoxetinestronglyinhibitsCYP2D6andsomayaffectconcentrationsofotherdrugsthatuseCYP2D6pathways.Sertraline(active)Nonerelevant.WiderangeofmooddisordersCYP2C19PMshaveaccumulationofsertralineandmoresideeffectsUMshavelackofresponse.Omeprazole5-hydroxy-omeprazoleGastriculcersCYP2C19UMshavetreatmentfailure.EMsrequiremorefrequentdosesthanPMs.IrinotecanSN-38CancerUGT1A1IndividualshomozygousforUGT1A1*28haveincreasedexposuretoSN-38withincreasedtoxicity,diarrhoea,neutropaeniaClinicalUseofPharmacogenomicTestsin2009，ClinBiochemRevVol30May2009当前第30页\共有62页\编于星期三\18点可待因与CYP2D662y.o.manhospitalizedforpneumoniaTreatedwith“standard”dosesofcodeineasacoughsupressantComaMorphinelevels20xexpectedlevelsCYP2D6ultrarapidmetabolizerNEJM,30Dec2004当前第31页\共有62页\编于星期三\18点原因分析：可待因经患者肝脏代谢生成吗啡↑↑呼吸抑制死亡药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者可待因与CYP2D6当前第32页\共有62页\编于星期三\18点2.药物转运体基因变异与药物反应实例药物转运蛋白基因的遗传多态性倍受关注;转运蛋白存在于细胞膜上，调节药物的吸收、分布和排泄。分两大类：三磷酸腺苷结合盒转运体超家族（ATP-bindingcassettetransporters，ABC转运体）和溶质转运蛋白（Solutecarriers，SLC）家族。ABC超家族含约50个成员，如ABCB1(MDR1)、ABCC2(MRP2)、ABCG2(BCRP)。当前第33页\共有62页\编于星期三\18点多药耐药（multidrugresistance,MDR）基因的产物在ATP能量作用下排出细胞内底物，包括胆红素、抗肿瘤药、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素等在血脑屏障脉络丛，P-糖蛋白抑制多种药物在脑中的蓄积，如地高辛、依维菌素、长春缄、地塞米松、环孢素、多潘立酮等.P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)P-glycoprotein当前第34页\共有62页\编于星期三\18点2677G/T3435C/TABCB1(MDR1)

3435C→T多态性TT基因型个体地高辛的生物利用度增加当前第35页\共有62页\编于星期三\18点多态性药物临床效应3435C→T地高辛T/T：BA;单剂量和多剂量AUC与Cmax

非索非那定T/T：单剂量AUC和

Cmax

环孢素T/T：多剂量的稳态AUC他克莫司T/T：

稳态时的

Cmin

苯妥英T/T：多剂量的稳态AUC2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax

环孢素T/T：多剂量的稳态AUC他克莫司T/T&G/T：稳态血浓度和Cmin

他林洛尔T/T&T/C：多剂量的稳态AUCABCB1遗传变异对底物代谢动力学的影响当前第36页\共有62页\编于星期三\18点多药耐药相关蛋白（multi-drugresistanceprotein,MRP）基因变异位点具有种族差异性。已发现MRP1

基因SNP变异位点81个、MRP2

基因41个、MRP3

基因30个、MRP4

基因230个、MRP5

基因76个、MRP8

基因102个和MRP9

基因70个。多药耐药相关蛋白(MRP)当前第37页\共有62页\编于星期三\18点MRP的功能：肿瘤多药耐药、药物处置。MRP2为特异性有机离子通道蛋白，主要与铂类、依托泊甙、阿霉素、表柔比星等药物的耐药性和药物转运相关。MRP1与乳腺癌、肺癌等耐药密切相关。当前第38页\共有62页\编于星期三\18点药物转运体的基因变异可导致抗肿瘤药物化疗敏感性的改变MRP1/ABCC1的过表达与肿瘤的多药耐药相关当前第39页\共有62页\编于星期三\18点

MRP1Arg723Gln多态性可增加过表达MRP1细胞株对于柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱和长春碱的敏感性。当前第40页\共有62页\编于星期三\18点3.药物作用靶点基因变异与药物反应实例基因或基因产物药物受多态性影响的效应ACE(I/D)ACE抑制药，如依那普利ACEII：更久而强的效应；氟伐地汀血脂改变（如LDL、TC和载脂蛋白B降低）;冠脉粥样硬化的进展和衰退-内收蛋白氢氯噻嗪460Gly/Trp：限盐和氢氯噻嗪治疗引起BP降低增加钾通道（KCNE2）磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶突变型：QT间期延长综合症花生四烯酸5脂氧合酶白细胞三烯抑制药1秒用力呼气容量（FEV1）2受体2受体激动药（如沙丁胺醇）支气管扩张、激动药导致的脱敏作用的易感性、心血管效应I型血管紧张素受体AGTR1(A1166C)血管紧张素II受体拮抗药缺血性心脏病动脉对血管紧张素II的反应增强；高血压主动脉僵硬度增加血管紧张素原AGT(Met235/Thr)抗高血压药血压和左室心肌重量降低缓激肽B2受体ACE抑制药-58T／C的TT降压显著，易发生咳嗽当前第41页\共有62页\编于星期三\18点基因或基因产物药物受多态性影响的效应DA受体D2,D3,D4抗精神病

(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效应

(D2,D3,D4),抗精神病药引起的迟发性运动障碍

(D3和急性静坐不能

(D3)雌激素受体-a结合雌激素骨矿物质密度增加激素替代治疗HDLC增加凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕药静脉血栓形成危险增加载脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀类，激素替代治疗,VitK影响胆固醇和载脂蛋白的降低胆固醇酯转运蛋白CETP(1/2)普伐他汀1

1

：普伐他汀延缓冠脉硬化进程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亚单位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制药抗血小板效应5-羟色胺转运体抗抑郁药(如氯米帕明、帕罗西汀、氟西汀5-羟色胺神经传递、抗抑郁效应影响药物效应的药物靶点基因多态性（续）当前第42页\共有62页\编于星期三\18点ACEIs临床药理学效应IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善II>DD卡托普利肾血流量增加、肾血管阻力降低II>DD咪达普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDACE的II基因型个体中ACE抑制药的效应增强当前第43页\共有62页\编于星期三\18点NH2HOOCSer49GlyGly389ArgArg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)异丙肾上腺素的1-AR激动作用与基因多态性相关1受体基因多态性当前第44页\共有62页\编于星期三\18点ADRB1haplotypeandmortalityduring-blockertherapyinhypertensionPacanowskiMA,etal.ClinPharmacolTher2008当前第45页\共有62页\编于星期三\18点4.药物代谢酶和靶点基因多态性综合作用实例阿托伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强P-GPMDR1C3435T降TC、LDL和升HDL：CC强于TT和CTOATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC辛伐他汀CYP3A4CYP3A4*4降脂疗效增强CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强CYP2D6*2XN无不良反应、疗效最低各种导致无功能突变不良反应多。疗效增强OATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC洛伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强普伐他汀OATP-CSLCO1B1521T>C将TC作用：TT>TC当前第46页\共有62页\编于星期三\18点华法林起始剂量和毒性反应预测临床用药存在问题：口服抗凝药，用于深部静脉栓塞、房颤、瓣膜置换术后的抗凝防栓，体内药物浓度个体差异大，易造成出血甚至致命。治疗指数小、抗凝不当所致的并发症困扰临床。近年来突破性明确CYP2C9多态性与华法林敏感有关。维生素K环氧化物还原酶亚基1（VKORC1)是华法林作用靶点，其启动子区−1639G>A多态性导致药物敏感性增加，须降低剂量以防不良反应。当前第47页\共有62页\编于星期三\18点CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3

病人在治疗之初表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。华人与高加索人间的华法林维持剂量与VKORC1-1639G>A多态性间具有相关性。VKORC1变异可解释31%的维持剂量差异。当前第48页\共有62页\编于星期三\18点用药建议：病人须按照以下基因型组合给予起始剂量，可预防出血并取得疗效。CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始剂量（mg/天）53.753.753.71.251.25当前第49页\共有62页\编于星期三\18点WSD(mg/day)=[1.363+0.323×(VKORC1AG)–0.33×(CYP2C9*3)+0.618×(VKORC1GG)-0.005Age+0.288×BSA+0.06×AVR+0.065×Sex+0.105×Smokinghabit+0.042×Atrialfibrillation+0.138×Aspirin-0.152×Amiodarone]2Note：VKORC1-1639AG,1=AG,0=AAorGG;VKORC1-1639AA,1=GG,0=AGorAA;CYP2C9*3allele,1=*3allelecarrier,0=*1*1;Age（year）；Sex,female=1，male=0；Smokinghabit,AVR(aorticvalvereplacement),Atrialfibrillation,Aspirin,Amiodarone,Thyroxine,1=ifstatementisture,0=ifstatementisfalse.华法林稳定剂量预测湘雅模型当前第50页\共有62页\编于星期三\18点

Over(%)Ideal(%)Under(%)MAE95%CIAll(N=326)95(29.1%)185(56.7%)46(14.1%)0.0633(-0.72,0.85)Dose≤1.88mg/day(N=70)53(88.3%)7(11.7%)00.42(0.46,1.30)Do1.88-4mg/day42(19.1%)154(68.0%)24(10.9%)0.068(-0.51,0.65)Dose≥4mg/day(N=19)024(47.8%)22(52.2%)-1.02(-1.06,-0.35)Note:MAE,meanabsoluteerror=themeanof(clinicalobservedWSD–predictedWSD);Idealprediction,predicteddoseatclinicalobserveddose±20%;overprediction,predicteddosehigherthan1.2*clinicalobserveddose;underprediction,predicteddoselowerthan0.8*clinicalobserveddose.Figure1-2TheQ-QchartofobservedWSDandpredictedWSD.Table1-3Sensitiveanalysisofthenewmodel当前第51页\共有62页\编于星期三\18点PartIII：PersonalizedMedicineandPersonalizedtherapy当前第52页\共有62页\编于星期三\18点当前第53页\共有62页\编于星期三\18点WhatIsPersonalizedMedicine?Personalizedmedicineisarapidlyadvancingfieldofhealthcarethatpromisesgreaterprecisionandeffectivenessthantraditionalmedicinebecauseitisinformedbyeachperson’suniqueclinical,social,genetic,genomic,andenvironmentalinformation.Personalizedmedicinetakesanintegrated,coordina