人卫药理学人工合成抗菌药

人工合成抗菌药

Artificial

syntheticantibacterialdrugs喹诺酮类抗菌药(quinolones)

磺胺类抗菌药(sulfonamides)其他合成类抗菌药(others)甲氧苄啶（trimethoprim）硝基呋喃类（nitrofurans）硝基咪唑类（nitronidazoles）当前第1页\共有72页\编于星期三\19点学习要求1．掌握喹诺酮类药物抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应；掌握磺胺类的抗菌作用、作用机制、应用、主要不良反应及其防治；掌握甲硝唑的应用；2．熟悉TMP抗菌机理及与磺胺药合用的根据和意义；3．了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特点及应用。当前第2页\共有72页\编于星期三\19点第一节喹诺酮类抗菌药quinolones当前第3页\共有72页\编于星期三\19点quinolones

Thefluoroquinolonemarketisheavilydominatedbyciprofloxacinandlevofloxacin,whichtogethercommand65%($3.3billion)ofglobalsales.Thebroadspectrumofpathogenactivityexhibitedbythesecompounds,alongsidetheirwiderangeofavailableformulations,createssignificantchallengesforcompanieslookingtointroducenovelproducts.当前第4页\共有72页\编于星期三\19点HistoryTheevolutionofquinolonesactuallyemanatedfromthediscoveryofnalidixicacidin1962asaby-productofantimalarialresearch,thefirstrepresentativeofthequinoloneswhichwasfoundeffectiveagainstsomeGram-negativeGram(-).Nalidixicacidbecametheleadcompoundformedicinalchemistsforstructuralmodificationstogetmanynewerfluoroquinolonesinordertogetridofitsthreemajorshortcomings

i)narrowspectrumcoveringGram(-)organismsonly(ii)Achievesinadequatetissuelevelsforsystematicinfectionsand(iii)Bacterialresistancedevelopment.当前第5页\共有72页\编于星期三\19点一、概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。当前第6页\共有72页\编于星期三\19点【发展概况与分代】

分代代表药

第一代(1962-1969)

萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)

吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类)当前第7页\共有72页\编于星期三\19点【各代喹诺酮类的主要特点】分代抗菌特点感染适应症

血浓

活性抗菌谱

耐药性

毒性第1代

↓

↓

窄(G-;对铜绿无)+++

+++

泌尿系第2代

↓

↑

扩大(G-,铜绿,部分G+)

++

++

泌尿,肠道第3代↑↑↑广谱++各种敏感菌(G-,G+,衣,支,军,分枝)第4代↑↑

↑↑↑

广谱+

+

各种敏感菌(G-,G+,衣,支,军,厌氧)当前第8页\共有72页\编于星期三\19点各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染

(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)

药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2当前第9页\共有72页\编于星期三\19点XNROCOOH12345678【构效关系】基本结构:4-喹诺酮3-羧基和4-酮基是活性所必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。当前第10页\共有72页\编于星期三\19点【构效关系】C6引入氟；N1引入环丙基；C7引入哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环；C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟；C8引入氯或氟；甲氧基取代C8氟或氯XNOCOOH12345678F环丙基哌嗪环F甲氧基↓甲基哌嗪环当前第11页\共有72页\编于星期三\19点【构效关系】C6引入氟→抗菌活性↑5-100倍,与gyrase的亲和性↑2-17倍，如全部氟喹诺酮类。N1引入环丙基→抗菌活性↑，对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星等。C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟,环丙当前第12页\共有72页\编于星期三\19点【构效关系】C7引入甲基哌嗪环→口服F↑,穿透力↑,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪环+C8引入氟→脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美-、氟罗-。C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反应↑,如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反应↓,如莫西沙星。当前第13页\共有72页\编于星期三\19点当前第14页\共有72页\编于星期三\19点【MechanismofAction】

important1.主要机制：通过抑制细菌DNA回旋酶(G-菌）和拓扑异构酶Ⅳ(G+菌）,干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。（1）DNA回旋酶(gyrase)

（2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV

当前第15页\共有72页\编于星期三\19点【MechanismofAction】

important2.其他可能机制:（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB当前第16页\共有72页\编于星期三\19点DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状但在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋DNA：A亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移

A亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。当前第17页\共有72页\编于星期三\19点DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口活性与封口活性。当前第18页\共有72页\编于星期三\19点疑问

喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。?当前第19页\共有72页\编于星期三\19点拓扑异构酶Ⅳ的作用机制拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在

DNA复制时将环连的子代DNA解环连拓扑异构酶IV解环连当前第20页\共有72页\编于星期三\19点喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶IV解环连Quinolones喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。(—)当前第21页\共有72页\编于星期三\19点【Resistance】特点：本类之间有交叉耐药性。耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。机制:1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；2.外膜通透性降低；如OmpF缺失。3.外排体系增强（外排泵）。

研究进展：DNA回旋酶抑制剂2-Pyridone；

外排泵抑制剂

MC-207110。当前第22页\共有72页\编于星期三\19点二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)司氟沙星(sparfloxacin)培氟沙星(pefloxacin)依诺沙星(enoxacin)莫西沙星(moxifloxacin)

吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星（gatifloxacin）（后三种为第四代）当前第23页\共有72页\编于星期三\19点三、氟喹诺酮类的共性体内过程抗菌作用临床应用不良反应用药注意当前第24页\共有72页\编于星期三\19点【Pharmacokinetics】1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使生物利用度↓。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织浓度＞血浓脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度＜血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟、左氧氟、洛美70%原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。当前第25页\共有72页\编于星期三\19点【Antibacterial

Action】

important抗菌性质：广谱杀菌抗菌谱：对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。当前第26页\共有72页\编于星期三\19点【ClinicalUses】

important1、泌尿生殖道感染:（1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等

均有效；（2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类（3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星当前第27页\共有72页\编于星期三\19点【ClinicalUses】

important2、呼吸系统感染：(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素；(2)支原体、衣原体、军团菌感染：

左氧氟沙星、莫西沙星替代大环内酯类。(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。当前第28页\共有72页\编于星期三\19点【ClinicalUses】

important3、肠道感染及伤寒：

菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选

伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松4、流脑鼻咽部带菌者的根除治疗。5、除诺氟沙星外，均可用于：铜绿所致骨与关节感染、G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。当前第29页\共有72页\编于星期三\19点【AdverseReaction】

important1、胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。2、中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用机制：

Quinolones抑制GABA与受体结合。

Quinolones抑制茶碱类代谢。

NSAID使Quinolones对GABA抑制增强当前第30页\共有72页\编于星期三\19点【AdverseReaction】

important3、皮肤反应及光敏反应：28%(司氟、氟罗、洛美最多见；莫西-无，左氧氟-极低)。

表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。机制：（1）过敏反应；

（2）光敏性与产生1O2有关。当前第31页\共有72页\编于星期三\19点【AdverseReaction】4.心脏毒性：喹诺酮类药物的心脏毒性主要表现为心律紊乱和QT间期延长。其发生频率随药物品种不同而异，司帕沙星和格帕沙星对心脏毒性大于其他同类药物,并有剂量依赖性。喹诺酮类药物引起心脏毒性的机制尚不清楚。新药的心脏毒性在临床前均进行严格的研究。当前第32页\共有72页\编于星期三\19点【AdverseReaction】

important5、软骨损害：（1）幼龄动物负重关节软骨损害。（2）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）；6、跟腱炎、肝肾功异常当前第33页\共有72页\编于星期三\19点全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物

药物上市时间上市国家撤市原因替马沙星1992美国溶血性贫血、低血糖、肾衰格帕沙星1997德国Q-T间期延长曲伐沙星1998美国肝脏毒性阿拉沙星1998美国肝脏毒性加替沙星1999美国血糖紊乱当前第34页\共有72页\编于星期三\19点【Caution】

important不宜常规用于孕妇、授乳妇、18岁以下少年儿童禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者慎与茶碱类、NSAID合用或避免合用。与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔2-4h用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)当前第35页\共有72页\编于星期三\19点四、常用氟喹诺酮类药物的特点

诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星)第一个用于临床的氟喹诺酮类药；口服F较低，t1/2为3-4h；主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染和淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。当前第36页\共有72页\编于星期三\19点环丙沙星(ciprofloxacin,

环丙氟哌酸,悉得欢)体外抗菌活性最强（对G-菌）；对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌

抗菌活性高；对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。对多数厌氧菌不敏感。当前第37页\共有72页\编于星期三\19点氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,

奥氟星,泰利必妥)胆汁中浓度高(为血浓的7倍)，存在明显的肝肠循环，消除半衰期达16小时，尿中原形70%；对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌有效。左氧氟沙星(levofloxacin，利复星)第三代中安全性、有效性最优；抗菌活性是氧氟-2倍，对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌有较强杀灭作用，对MRSA有活性当前第38页\共有72页\编于星期三\19点第2节磺胺类抗菌药sulfonamides当前第39页\共有72页\编于星期三\19点一、概述磺胺类药物简称磺胺，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的药物，也是第一类可有效治疗全身性细菌感染的化学治疗药物。当前第40页\共有72页\编于星期三\19点【发展与应用概况】1907年，首先合成了一种橘红色的SN偶氮染料“百浪多息(Prontosil)”；1932年，G·Dmagk发现百浪多息对老鼠链球菌感染非常有效。1935年，Dmagk公开发表了百浪多息的抗菌作用，并于1939年获得了诺贝尔医学奖。对氨基苯磺酰胺是磺胺药的基本结构。当前第41页\共有72页\编于星期三\19点【发展与应用概况】1935年—1943年，是SN发展的第一个兴盛时期，大部分SN是在本时期合成，包括用于全身感染的、用于肠道感染的、和外用SN。由于SN的优点(抗菌谱广、口服方便、对泌尿系感染、沙眼、鼠疫疗效显著、价廉等)，成为40年代和50年代初期治疗感染性疾病的主要药物，尤其在一些发展中国家应用更广泛。当前第42页\共有72页\编于星期三\19点【发展与应用概况】1944—1954年，由于青霉素和其他抗生素相继发现并用于临床，使SN的发展进入低潮，10年期间仅合成数种SN药。直到1969年，SN与TMP的协同作用被发现，使SN又在临床重新受到重视。近年,由于抗生素和喹诺酮类快速发展、SN的耐药性和不良反应，使SN的临床应用受到限制。当前第43页\共有72页\编于星期三\19点【化学与分类】

（一）化学：

苯环,对氨基苯磺酰胺对位氨基,

磺酰胺H2NSO2HNR当前第44页\共有72页\编于星期三\19点（二）药物分类1、根据临床用途分类：(1)全身性感染用药（肠道易吸收类）(2)肠道感染用药（肠道难吸收类）：柳氮磺胺吡啶（sulfalazine,SASP）(3)局部感染用药（外用类）：

磺胺醋酰（sulfacetamide,SA)磺胺米隆（sulfamylon,SML）磺胺嘧啶银（sulfadizinesilver,SD-Ag）

当前第45页\共有72页\编于星期三\19点（二）药物分类2、根据血浆t1/2将肠道易吸收类分为： 短效类(t1/2<10h):

磺胺异恶唑（SIZ）磺胺二甲嘧啶（SM2）

中效类(t1/2=10-24h):

磺胺嘧啶（SD）

磺胺甲恶唑（SMZ）长效(t1/2>24h):

磺胺多辛（SDM）磺胺甲氧嘧啶（SMD）当前第46页\共有72页\编于星期三\19点【AntibacterialSpectrum】抗菌谱：广谱抑菌（多数G+、G-菌）敏感：A组链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：①G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 铜绿假单胞菌（SML、SD-Ag）

②沙眼衣原体 ③疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体当前第47页\共有72页\编于星期三\19点【AntibacterialSpectrum】选择性：SD——脑膜炎球菌

SMZ——伤寒、副伤寒

SDM——疟原虫、麻风、结核

SML、SD-Ag——铜绿假单胞菌当前第48页\共有72页\编于星期三\19点【MechanismofAction】

important抑制细菌二氢蝶酸合酶，阻碍细菌二氢叶酸合成，使细菌核酸、蛋白质合成障碍，抑制细菌生长繁殖。对磺胺敏感的细菌不能直接利用外源性叶酸，需利用自身代谢产物对氨苯甲酸（PABA）合成叶酸。当前第49页\共有72页\编于星期三\19点【MechanismofAction】

importantSN与PABA结构相似，可与PABA竞争二氢蝶酸合酶，阻止细菌FH2合成，从而发挥抑菌作用（慢效抑菌剂）。SNPABA当前第50页\共有72页\编于星期三\19点——

作用机制——

谷氨酸食物叶酸

+二氢蝶酸合酶

二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位

(PABA)

核酸合成↑(—)磺胺砜类对氨水杨酸↑(—)甲氧苄啶甲氨蝶呤乙胺嘧啶当前第51页\共有72页\编于星期三\19点SN与

PABA化学结构相似，相互竞争二氢蝶酸合酶；注意：PABA与酶的亲和力比SN强数千倍（5000-25000倍），使用SN应首剂加倍；脓液及坏死组织中含有大量PABA；普鲁卡因在体内水解产生PABA，SN作用↓。当前第52页\共有72页\编于星期三\19点【Resistance】机制：1.细菌合成PABA增加；2.细菌二氢蝶酸合酶结构改变；3.细菌细胞膜通透性↓；4.细菌改变代谢途径，直接利用外源性叶酸；特点：

1.耐药性一旦产生，通常为永久性，不可逆；2.各磺胺药之间有交叉耐药。当前第53页\共有72页\编于星期三\19点【Pharmacokinetics】1.吸收：肠道易吸收的SN主要在胃和小肠吸收>90%2.分布：广泛，血浆蛋白结合率为25%-95%，结合率低的SN易通过血脑屏障，如

SD；3.代谢：主要在肝乙酰化/与葡糖醛酸结合而失活；SASP在肠道水解,使对位氨基游离而发挥作用。4.排泄：主要肾排,原形、乙酰化物、葡糖醛酸结合物形式，SN及乙酰化物在碱性尿液中溶解度↑。当前第54页\共有72页\编于星期三\19点【ClinicalUses】1、流脑首选磺胺嘧啶(SD)，大剂量青霉素

次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染选用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染

SIZ，SMZ+TMP当前第55页\共有72页\编于星期三\19点【ClinicalUses】4、肠道感染溃疡性结肠炎——SASP

肠炎、菌痢——SMZ+TMP

伤寒——SMZ+TMP5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤

SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用） （2）眼部感染SA6、疟疾预防SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）当前第56页\共有72页\编于星期三\19点【AdverseReaction&Caution】1.泌尿系损害：最主要，SD，SMZ易引起。注意：①适当增加饮水量同服等量NaHCO3；②连用1w者需定期查尿；③肾功减退者禁用。2.过敏反应：药热、皮疹、多形红斑/剥脱性皮炎注意：①对SN过敏者禁用；②各SN之间有交叉过敏。important当前第57页\共有72页\编于星期三\19点【AdverseReaction&Caution】3.骨髓抑制：久用抑制骨髓造血→白细胞、血小板减少，甚至再障致死。注意：应定期查血。4.神经系统反应：头晕、头痛、乏力、失眠等。注意：用药期间不宜从事高空作业/驾驶。

important当前第58页\共有72页\编于星期三\19点【AdverseReaction&Caution】5.其他：胃肠反应、肝损害：恶心、呕吐、上腹不适、食欲↓，急性肝坏死。

注意：①饭后服用或同服NaHCO3;

②肝功能↓者禁用。早产儿、新生儿黄疸、核黄疸：SN与血浆蛋白结合，置换胆红素→血游离胆红素↑。注意：早产儿、新生儿、孕妇、哺乳期禁用

important当前第59页\共有72页\编于星期三\19点成人应用磺胺药能否引起黄疸？早产儿、新生儿肝功能发育不全，葡萄糖醛酸转移酶不足，血中游离胆红素主要与血浆蛋白结合形成复合物；SN可与胆红素竞争血浆蛋白，置换胆红素，使血中游离胆红素浓度↑，引起黄疸、核黄疸。当前第60页\共有72页\编于星期三\19点【DrugsInteraction】与磺酰脲类、香豆素类、甲氨蝶呤竞争血浆蛋白，使这些药物血浓↑,作用和毒性↑普鲁卡因水解产生PABA，使SN的作用↓。当前第61页\共有72页\编于星期三\19点二、常用磺胺类药物磺胺嘧啶（sulfadizine,SD）磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole,SMZ）柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）当前第62页\共有72页\编于星期三\19点磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole,SMZ,新诺明）脑脊液中浓度<SD，但仍可用于预防流脑。主要与TMP合用，组成复方新诺明，用