哮喘联合治疗的药理学基础

哮喘联合治疗的药理学基础5/26/2023第一页，共三十九页，编辑于2023年，星期五1GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础2第二页，共三十九页，编辑于2023年，星期五哮喘的用药方法全身给药口服注射吸入给药定量吸入(MDI)干粉吸入(DPI)雾化吸入(Nebulizer)5/26/2023第三页，共三十九页，编辑于2023年，星期五哮喘药物发展历史：

吸入型ICS/LABA成为中重度哮喘治疗的基石众多证据和指南已经证明：吸入型ICS/LABA是目前中重度哮喘患者首选的控制药物1970年：短效β2受体激动剂1972年：吸入性糖皮质激素1980s：长效β2受体激动剂2001年：固定剂量的联合制剂(ICS+LABA)NationalAsthmaEducationandPreventionProgram.ExpertPanelReport3(EPR-3):GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma-SummaryReport2007.JAllergyClinImmunol.

2007;120(5Suppl):S94-S138.GINAupdated2013第四页，共三十九页，编辑于2023年，星期五吸入疗法的地位吸入治疗是呼吸治疗的主要手段吸入治疗是哮喘治疗的首选方法吸入糖皮质激素是哮喘的基本治疗5/26/2023第五页，共三十九页，编辑于2023年，星期五吸入疗法的优势比较三种给药方法的疗效(每种药物服用100个单位)静脉口服吸入可供发挥效用的单位数1005010到达目标组织的单位数219到达其他组织的单位数98491有效药物和作用于其他组织药物的比例2/981/499/1使药物最大限度到达目标组织(呼吸道)，直接发挥疗效。保证药物最小限度到达其它组织，将药物引起的副作用降至最小。5/26/2023第六页，共三十九页，编辑于2023年，星期五吸入装置：哮喘吸入疗法的重要基础吸入装置的种类压力定量吸入器(pMDI)压力定量吸入器(pMDI)+储雾罐(Spacer)干粉吸入器(DPI)---都保(Turbuhaler)

准纳器(Accuhaler)

吸乐(Handihaler)雾化器(Nebulizer)不同吸入装置将药物送入下呼吸道的效率不同

另外，患者的某种偏爱及吸入装置的便利及简易程度不但影响药物的使用，同时也影响患者对治疗和长期控制哮喘的信心GINA2013第七页，共三十九页，编辑于2023年，星期五吸入型ICS/LABA+理想的吸入装置

——实现吸入药物需求理想的吸入装置

吸入型ICS/LABA实现对吸入药物的需求机械

空气动力学物理

化学BorgströmL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495第八页，共三十九页，编辑于2023年，星期五1GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础第九页，共三十九页，编辑于2023年，星期五ICS炎症细胞浸润/激活黏膜肿胀细胞增生上皮受损基膜增厚呼吸道炎症/重塑üüüüüICS的作用临床症状JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.

2004;1(3):200-206.10第十页，共三十九页，编辑于2023年，星期五选择ICS的原则理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效应低)11第十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期五常见ICS的化学结构所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1C21位游离羟基布地奈德(BUD)16α、17α位亲脂性乙酰基团1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)BrattsandR,

Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.

2003;25SupplC:C28-C41.HochhausG,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesimportantforinhaledcorticosteroids.AnnAllergyAsthmaImmunol.

2007;98(Suppl2):S7–S1512第十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期五结构小不同，作用大不同

布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性高气道选择性全身效应低长效抗炎16α/17α位亲脂性乙酰基团C21位游离羟基高受体亲和力1高气道滞留率1肝脏首过效应*强1独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间1*肝脏首过效应：指某些药物在首次通过肝脏时，部分被代谢灭活而使进入体循环的药量减少。21. BrattsandR,

Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.

2003;25SupplC:C28-C41.2. 杨世杰主编,药理学.第2版.北京:人民卫生出版社,2010.第十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期五布地奈德独特的酯化作用①一部分布地奈德与糖皮质激素（GCS）受体结合发挥抗炎作用②未与GCS受体作用的布地奈德发生酯化作用，生成酯化布地奈德③无活性的酯化布地奈德在细胞内形成“布地奈德”池④酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德，再与GCS受体结合，发挥抗炎作用BrattsandR,

Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.

2003;25SupplC:C28-C41.14第十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期五布地奈德酯化作用带来的临床意义

---在气道的抗炎时间显著延长用药12小时后TNF-α浓度(pg/mL)3503002502001501005000.9%盐水p<0.05布地奈德

氟替卡松n=20n=23n=23切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-α水平Miller-LarssonA,

JanssonP,

RunströmA,etal.Prolongedairwayactivityandimprovedselectivityofbudesonidepossiblyduetoesterification.AmJRespirCritCareMed.

2000;162(4Pt1):1455-1461.59%,P<0.0226%第十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期五什么是理想的ICS？理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效应低)16第十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期五布地奈德是目前FDA批准的

唯一孕期B类*吸入型糖皮质激素*孕期B类：动物实验阴性，无人体资料。或动物试验阳性，但大量的人体临床应用数据阴性。瑞典医学出生登记数据库：瑞典99%孕妇（1995-1998）孕早期使用布地奈德N=2968普通孕妇人群胎龄出生体重身高死胎多胎两组是否有差别？CFR-CodeofFederalRegulationsTitle21-FOODANDDRUGSCHAPTERI--FOODANDDRUGADMINISTRATIONDEPARTMENTOFHEALTHANDHUMANERVICESSUBCHAPTERC--DRUGS:GENERAL./scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57NorjavaaraE,

deVerdierMG.Normalpregnancyoutcomesinapopulation-basedstudyincluding2,968pregnantwomenexposedtobudesonide.JAllergyClinImmunol.

2003;111(4):736-742.17第十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期五布地奈德是理想的ICS!理想的ICS良好的抗炎作用安全性(全身效应低)小结18第十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期五急性发作LABA支气管收缩支气管高反应性增生炎症介质释放平滑肌功能障碍LABA的作用JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.

2004;1(3):200-206.üüüü19第十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期五β2受体激动剂的发展史190019602000肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗特异性α/β激动剂β1和β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用时间短效短效短效长效长效选择性速效长效DiamantZ,

BootJD,

VirchowJC.Summingup100yearsofasthma.RespirMed.

2007;101(3):378-388.

20第二十页，共三十九页，编辑于2023年，星期五常见β2受体激动剂的药理学特性沙丁胺醇：短侧链福莫特罗：中等长侧链沙美特罗：长侧链高度亲水性适中的亲水和亲脂性高度亲脂性LötvallJ.Pharmacologicalsimilaritiesanddifferencesbetweenbeta2-agonists.RespirMed.

2001;95

Suppl

B:S7-S11第二十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期五适中的亲水性和亲脂性

使福莫特罗能够快速起效、同时具有长效作用沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗受体亲和力高高高起效速度快快慢支气管舒张作用的持续时间短长长激动剂活性完全激动剂完全激动剂部分激动剂亲脂性低中高长效速效量效LötvallJ.Pharmacologicalsimilaritiesanddifferencesbetweenbeta2-agonists.RespirMed.

2001;95

Suppl

B:S7-S1122第二十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期五福莫特罗全身效应短暂吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图a：吸入性福莫特罗作用时间长（12小时）b：典型吸入性短效β2激动剂一般作用时间为4-6小时c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性β2激动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致无法测量1. PalmqvistM,

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LazerL,etal.Inhaleddry-powderformoterolandsalmeterolinasthmaticpatients:onsetofaction,durationofeffectandpotency.EurRespirJ.

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2000;56(5):363-370.23第二十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期五含福莫特罗治疗

未增加哮喘相关或心脏相关的死亡事件荟萃分析：汇总64项为期3-12个月涉及福莫特罗的随机、对照、平行组哮喘试验数据事件/1000患者/年哮喘相关死亡事件RR*:1.57;95%CI:0.31-15.1心脏相关死亡事件RR*:0.35;95%CI:0.12-1.02含福莫特罗治疗组（伴或不伴ICS，n=49906）对照组（不含LABA治疗，n=18098）NSNSSearsMR,

OttossonA,

RadnerF,

etal.Long-actingbeta-agonists:areviewofformoterolsafetydatafromasthmaclinicaltrials.EurRespirJ.

2009;33(1):21-32.24第二十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期五临床症状/急性发作LABA支气管收缩支气管高反应性增生炎症介质释放平滑肌功能障碍ICS炎症细胞浸润/激活黏膜肿胀细胞增生上皮受损基膜增厚呼吸道炎症/重塑ICS+LABA双效协同互补模式JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.

2004;1(3):200-206üüüüüüüüü25第二十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期五ICS+LABA双效协同作用的机制β2-受体激动剂可以增强糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素可以增加β

2-受体表达糖皮质激素可以预防因长期使用β

2-受体激动剂而产生的受体下调ICS/LABAICSLABA糖皮质激素受体抗炎作用√√支气管扩张⊕⊕BarnesPJ.Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong-actingbeta2-agonistsandcorticosteroids.EurRespirJ.

2002;19(1):182-191.26第二十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期五分别观察布地奈德、福莫特罗以及布地奈德/福莫特罗的作用炎症因子1.CCL5(募集嗜酸粒细胞)2.CXCL8(募集中性粒细胞)3.CXCL10(募集淋巴细胞)4.IL-6(募集单核巨噬细胞)重构因子1.VEGF(血管内皮生长因子)2.bFGF(成纤维细胞生长因子)ICS/LABA联合使用的协同作用SkevakiCL,

ChristodoulouI,

SpyridakiIS,

etal.Budesonideandformoterolinhibitinflammatorymediatorproductionbybronchialepithelialcellsinfectedwithrhinovirus.ClinExpAllergy.

2009;39(11):1700-1710.27第二十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期五75%CXCL8release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7*********755025#######§######B8F8B9F8B80100125*********755025####§###**##%VEGFrelease0100125*********5025#########***####B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9募集中性粒细胞募集淋巴细胞血管内皮生长因子§§§§***§P<0.05§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§§**P<0.01***P<0.001(vs.阳性对照)§§P<0.01§§§P<0.001§§§§P<0.0001(vs.福莫特罗单药)#P<0.05##P<0.01###P<0.001####P<0.0001(vs.布地奈德单药)布地奈德/福莫特罗联合使用对CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用，更强地抑制这些炎症因子的释放ICS/LABA联合使用

可更强地抑制炎性因子和气道重构因子B8：布地奈德10-8MF7：福莫特罗10-7M布地奈德单药福莫特罗单药布地奈德/福莫特罗联合SkevakiCL,

ChristodoulouI,

SpyridakiIS,

etal.Budesonideandformoterolinhibitinflammatorymediatorproductionbybronchialepithelialcellsinfectedwithrhinovirus.ClinExpAllergy.

2009;39(11):1700-1710.28第二十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期五ICS+LABA具有协同作用观察因子布地奈德福莫特罗布地奈德/福莫特罗募集嗜酸性粒细胞募集中性粒细胞白介6募集淋巴细胞成纤维细胞生长因子血管内皮生长因子布地奈德/福莫特罗联合使用可抑制所有观察的炎性因子和气道重构因子，两药联合作用呈协同和剂量相关性。这些数据支持联合使用布地奈德和福莫特罗治疗哮喘和COPD，以及其在急性发作期间的强化作用。SkevakiCL,

ChristodoulouI,

SpyridakiIS,

etal.Budesonideandformoterolinhibitinflammatorymediatorproductionbybronchialepithelialcellsinfectedwithrhinovirus.ClinExpAllergy.

2009;39(11):1700-1710.29第二十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期五ICS+LABA=协同作用小结30第三十页，共三十九页，编辑于2023年，星期五1GINA:吸入疗法(吸入装置+吸入型药物)是治疗哮喘的最有效方法提纲2ICS/LABA的协同机制3吸入装置是确保吸入药物发挥作用的基础31第三十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期五吸入性药物到达肺部才能发挥作用肺部沉积是吸入性药物发挥作用的绝对要求1；对哮喘患者的成功管理依赖于足够的药物到达肺部21. PauwelsR,

NewmanS,

BorgströmL.Airwaydepositionandairwayeffectsofantiasthmadrugsdeliveredfrommetered-doseinhalers.EurRespirJ.

1997;10(9):2127-3218.2. JacksonC,

LipworthB.Optimizinginhaleddrugdeliveryinpatientswithasthma.BrJGenPract.

1995;45(401):683-687.32第三十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期五肺部沉积率，

是评价到达肺部药物量的重要指标肺部沉积肺部沉积率：是评估到达肺部的药物量的重要指标1糖皮质激素吸入体内的过程21. BorgströmL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495.2. HochhausG,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesimportantforinhaledcorticosteroids.AnnAllergy

Asthma

Immunol.

2007;98(Suppl2):S7–S15.第三十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期五肺部沉积率越高，装置越有效在所有因素相同的情况下，一种装置能使更多的药物剂量到达肺部，

说明这种装置越有效1BorgströmL,

AskingL,

ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.

2005;59(12):1488-1495.第三十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期五如何评估吸入药物的肺部沉积率？体内研究（invivo）1体外研究（invitro）1多级液体冲击系统multistageliquidimpingersystem放射性标记成像技术

药代动力学方法体内vs.体外：临床医生不应把过多的精力放在体外研究结果的比较上，因为它们不能很好地预测体内发生了什么21.JacksonC,

LipworthB.Optimizinginhaleddrugdeliveryinpatientswithasthma.BrJGenPract.

1995;45(401):683-