从药理看在治疗中的应用

从药理看在治疗中的应用1第一页，共三十四页，编辑于2023年，星期五气道炎症是核心2气道炎症是COPD发病机制的核心BarnesPJ.

JClinInvest.

2008November3;

118(11):3546–3556O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.烟草烟雾及其他刺激小气道纤维化肺泡壁破坏（肺气肿）黏液高分泌单核细胞中性粒细胞巨噬细胞上皮细胞成纤维细胞蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶MMP-9COPD发病机制1：第二页，共三十四页，编辑于2023年，星期五气道阻塞是COPD的主要病理学改变之一HoggJC,etal.AnnuRevPathol.2009;4:435-59.正常的小气道（作为对照）气道管腔内部分充满了含有少量上皮细胞的黏液栓气道伴有活动性炎症过程，渗出液进入气道管腔内细支气管周围空间被填塞，导致气道管腔狭窄3直径小于2mm的小气道是COPD主要的阻塞部位。第三页，共三十四页，编辑于2023年，星期五ICS/LABA

针对COPD发病核心和主要病理学改变BarnesPJ.JAllergyClinImmunol.1998Oct;102(4Pt1):531-8.JohnsonM,etal.Chest.

2001;120(1):258-270.

ICS抗炎1LABA扩张支气管24第四页，共三十四页，编辑于2023年，星期五ICS/LABA——C/D级COPD的一线治疗GlobalStrategyforDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.2013中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):255-264.FEV1占预计值<60%的患者规律吸入ICS/LABA能改善症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率2——中国COPD诊治指南2013ICS/LABA是GOLD分级中C级和D级患者的一线选择1

——GOLD2013急性加重/年>210mMRC0-1CAT<10GOLD4mMRC>

2CAT>

10GOLD3GOLD2GOLD1ICS+LABA或LAMAICS+LABA和/或

LAMASAMAprn或SABAprnLABA或LAMAABCD5第五页，共三十四页，编辑于2023年，星期五理想的ICS应具有可转化的脂溶性6所处部位对脂溶性的要求气管腔（气道组织外）适中气道组织内高全身低第六页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德的药理特性7第七页，共三十四页，编辑于2023年，星期五常见ICS的化学结构BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41Hochhaus

G,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98(Suppl2):S7–S15所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1C21位游离羟基布地奈德(BUD)16α、17α位亲脂性乙酰基团1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)8第八页，共三十四页，编辑于2023年，星期五结构小不同，作用大不同

布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性高气道选择性全身效应低长效抗炎16α/17α位亲脂性乙酰基团高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过效应强C21位游离羟基独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41.第九页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米他松环索奈德水溶性（μg/mL)14<0.1<0.1<0.1脂溶性，logk’(0)2.63.12.93.2相对脂溶性，K’(0)BUD=113.22.04.0吸入性糖皮质激素的脂溶性和水溶性：10易于穿过黏液层，减少被黏液纤毛清除适中的脂溶性和水溶性第十页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性，

与氟替卡松相比，可较少地被从痰液中排出DalbyC,etal.RespirRes.2009;10(1):104.一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.5%正常值），给予2次单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12μg或氟替卡松/沙美特罗500/50μg，收集给药后整个6小时的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉。痰中的药物排出量（%估计的肺沉积剂量）0123456给药后时间（小时）0123456氟替卡松布地奈德比值5.21P=0.00611第十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德具有独特的酯化作用BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C4112布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少，血浆中几乎没有。第十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德具有独特的酯化作用，

使其在气道中的滞留时间更长MILLER-LARSSONA,etal.DrugMetabDispos1998;26(7):623-630将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性氟替卡松倍氯米松10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%布地奈德气管和主支气管13第十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德具有独特的酯化作用，

使其在气道的抗炎时间显著延长用药12小时后TNF-

浓度(pg/mL)3503002502001501005000.9%盐水p<0.05布地奈德

氟替卡松n=20n=23n=23MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455–1461切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-α水平14第十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德布地奈德氟替卡松布地奈德ICS的药理学特性与全身效应密切相关。未酯化的布地奈德在体内的分布容积低(180-300L)血浆半衰期短

(2.3-4.5小时)氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一样，故在全身循环中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，导致：分布容积更大(260-860L)血浆半衰期更长(3.1-14.4小时)BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C4115布地奈德具有较低的体内分布容积，较短的血浆半衰期第十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德重复给药在组织或血浆中均

不易发生药物蓄积250200150100500药物量(µg)250200150100500AavAav0122436486072849610801224364860728496108第一剂给药后时间(小时)第一剂给药后时间(小时)组织血浆组织血浆KällénA,etal.JPharmacokinetPharmacodyn2003;30:239-256;Dataonfile氟替卡松半衰期（长达14小时）比布地奈德长，且组织分布容积高，重复给药会在组织中蓄积。布地奈德比氟替卡松半衰期短，且组织分布容积低，重复给药其药代动力学无显著改变，因此无论在组织中还是血浆中不易蓄积。Aav=体内平均药物量16第十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期五小结17布地奈德是一种具有高度的气道选择性、适中的脂溶性和水溶性的吸入性糖皮质激素，具有以下主要特点：快速地被气道组织吸收较少地被从痰液中排出独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间较低的全身效应较短的血浆半衰期不易在组织和血浆中蓄积第十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期五福莫特罗的药理作用18第十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期五β2受体激动剂的发展DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.190019602000肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗特异性α/β激动剂β1和β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂选择性β2激动剂起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用时间短效短效短效长效长效19第十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期五福莫特罗具有适中的亲水性和亲脂性沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗受体亲和力高高高起效速度快快慢支气管舒张作用的持续时间短长长激动剂活性完全激动剂完全激动剂部分激动剂亲脂性低中高长效速效量效LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S1120第二十页，共三十四页，编辑于2023年，星期五适中的亲水性和亲脂性使福莫特罗具备速效、长效作用适中的亲水性使得足够的福莫特罗存在于细胞外的水样层，从而快速与细胞表面的受体结合，迅速发挥支气管扩张作用适中的亲脂性使得福莫特罗可进入和停留在细胞膜脂质层内，缓慢释放，激活受体，延长作用时间LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11;Dataonfile弥散微动力理论水相细胞膜细胞内沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗脂溶性低中高起效速度快快慢作用时间短长长21β2受体第二十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期五福莫特罗快速起效，与沙丁胺醇相似CazzolaM,etal.PulmPharmacolTher.2001;14(1):41-5.一项双盲、双模拟、安慰剂对照研究，入组了16例稳定期COPD患者，在5个不同天数依次给予单剂福莫特罗18μg、9μg、沙丁胺醇pMDI800μg、400μg或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。.速效用药后时间(分钟)福莫特罗都保9μg安慰剂沙丁胺醇pMDI

400μg平均FEV1

(L)1.81.71.61.56003648122422P=0.240第二十二页，共三十四页，编辑于2023年，星期五福莫特罗持续改善肺功能长达12小时DahlR,etal.AmJRespirCritCareMed.2001Sep1;164(5):778-84一项多中心、随机、双盲、平行组研究，入组了780例COPD患者，在2周导入期后被随机分组接受福莫特罗24μgbid、12μgbid（设定剂量）、异丙托溴胺40μg4次/天或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。长效

福莫特罗12μg(n=194)

安慰剂(n=200)+*治疗期最后1天+*+*++++*+*+*+*+*+*+**平均FEV1

(L)用药后时间(小时)1.71.61.51.41.31.21.1120681024*福莫特罗与异丙托溴铵相比：P=0.001+福莫特罗与安慰剂相比：P<0.001异丙托溴铵(n=194)23第二十三页，共三十四页，编辑于2023年，星期五福莫特罗具有量效关系——量效4.59183695100105110115120FEV1（基线值的%）标定剂量（μg）4.59183695100105110115120FVC（基线值的%）标定剂量（μg）4.59183695100105110115120IC（基线值的%）标定剂量（μg）4.59183695100105110115120sGAW（基线值的%）标定剂量(μg）一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、交叉研究，入组了19例不同严重程度的COPD患者，在5个不同的研究日随机接受单次福莫特罗4.5μg、9μg、18μg、36μg或安慰剂治疗。通过评估给药后的FEV1、FVC、IC、sGAW。DeromE,etal.RespirMed2007;101:1931-41.福莫特罗治疗后的肺功能安慰剂治疗后的肺功能第二十四页，共三十四页，编辑于2023年，星期五福莫特罗：三“效”一体1CazzolaM,etal.PulmPharmacolTher.2001;14(1):41-5.2DahlR,etal.AmJRespirCritCareMed.2001Sep1;164(5):778-84.3DeromE,etal.RespirMed2007;101:1931-41.长效2量效3速效125第二十五页，共三十四页，编辑于2023年，星期五福莫特罗全身效应短暂吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图1.PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-24892.BorgstromL,etal.AmJRespirCritCareMed1996;153:1636–16403.TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.4.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370a：吸入性福莫特罗作用时间长（12小时）1b：典型吸入性短效β2激动剂一般作用时间为4-6小时2c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性β2激动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致无法测量26第二十六页，共三十四页，编辑于2023年，星期五福莫特罗治疗COPD耐受性良好，未随日治疗剂量增加而提高不良事件27一项随机双盲、多中心、安慰剂对照、平行分组、III期研究，纳入日本和欧洲613例年龄≥40岁的中至重度COPD患者，随机接受福莫特罗4.5μg、9μgbid或安慰剂治疗，评估福莫特罗治疗COPD患者的有效性和安全性。BogdanMA,etal.BMCPulmMed2011;11:51.福莫特罗4.5μg（n=206）福莫特罗9μg（n=199）安慰剂（n=208）出现不良事件的患者比例（%）（69/206）（63/199）（69/208）绝大多数不良事件是轻至中度的，三组间不良事件类型相似。最常见的不良事件是鼻咽炎、COPD急性加重和支气管炎并发症。第二十七页，共三十四页，编辑于2023年，星期五协同作用28第二十八页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德和福莫特罗具有协同作用BarnesPJ.EurRespirJ.2007;29:587–95.布地奈德福莫特罗ICS（布地奈德）LABA（福莫特罗）糖皮质激素受体抗炎作用√√支气管扩张⊕⊕↑糖皮质及激素受体易位↑与激素反应元件结合↑抗炎效应↑β2受体表达↑β2受体偶合↓因β2受体下调导致的β激动剂耐受性29第二十九页，共三十四页，编辑于2023年，星期五分别观察布地奈德、福莫特罗以及布地奈德/福莫特罗的作用炎症因子1.CCL5(募集嗜酸粒细胞)2.CXCL8(募集中性粒细胞)3.CXCL10(募集淋巴细胞)4.IL-6(募集单核巨噬细胞)重构因子1.VEGF(血管内皮生长因子)2.bFGF(成纤维细胞生长因子)SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710布地奈德/福莫特罗联合使用的协同作用30第三十页，共三十四页，编辑于2023年，星期五气道重构因子（VEGF）B8F70100125*********755025####§###**##B8F8F8F7B9F7B9F8B8B9§§§§§§§§§vs.阳性对照：**P<0.01；***P<0.001vs.福莫特罗单药：§P<0.05；§§P<0.01；§§§P<0.001；§§§§P<0.0001vs.布地奈德单药：#P<0.05；##P<0.01；###P<0.001；####P<0.0001布地奈德/福莫特罗联合使用

可更强地抑制炎症因子和气道重构因子布地奈德/福莫特罗联合使用对CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用，更强地抑制这些炎症因子的释放。SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710募集淋巴细胞（CXCL10）CXCL8（募集中性粒细胞）####§§§§B8F70100125F8F7B9F7*********755025#######§##B8F8B9F8B8B9***CXCL8释放（%）CXCL10释放（%）750100125*********5025#########***####F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9§§§§§§§§§§§§§§§§VEGF

释放（%）31第三十一页，共三十四页，编辑于2023年，星期五布地奈德、福莫特罗具有协同作用SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710观察因子布地奈德福莫特罗布地奈德/福莫特罗CCL5