RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义医学课件

RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第1页全RAS测定包含哪些？临床实践中检测全RAS检测包含哪些？应用西妥昔单抗需要依据RAS突变情况,RAS检测是否要用复发转移后标本进行检测？西妥昔单抗单药疗效？能够单独用药？RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第2页相关RAS基因与RAS蛋白1981年科学家们在Harvery鼠肉瘤病毒和Kirsten鼠肉瘤病毒子代基因中发觉含有起源于宿主细胞基因序列,大家将这种宿主细胞基因称为ras。人类有3种ras,即H-ras、K-ras和N-ras,分别定位于11、12、1号染色体,三种ras高度保守,它们均含4个外显子,编码Ras。ras激活关键方法是点突变和基因扩增,常见点突变位点为第11、12、13、18、59、61密码子。胰腺癌、结直肠癌、肺癌等以K-ras突变为主;造血系统肿瘤N-ras突变常见;泌尿系肿瘤以H-ras突变为主。RAS基因RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第3页ras认识历程

1981 1985 1993 6月10月ESMOHarvery发觉K-ras基因突变可影响抗EGFR诊疗效果KRAS野生型转移性结肠癌有效K-ras突变检测被写入NCCN结直肠癌临床实践指南检测全ras基因RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第4页Ras蛋白(简称Ras)分子量为21kD,故又名p21蛋白,活性类似于G蛋白中α亚基,又因分子量小于G蛋白,又称小G蛋白。Ras属于单体GTP酶Ras超家族,是位于细胞膜胞质面膜结合蛋白。正常情况下,受体酪氨酸激酶结合配体,形成二聚体,并发生自磷酸化而活化,活化受体激活Ras,由活化Ras引发蛋白激酶磷酸化级联反应。RAS蛋白Sos蛋白激活Ras蛋白Grb2蛋白激活Sos蛋白负性原因:GAP（GTP酶激活蛋白)正性原因:GEFRAS-GTP正性原因:RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第5页一、结直肠癌全ras检测结直肠癌“全RAS”检测全RAS测定包含H-ras、K-ras和N-ras）,而现在临床实际只是检测K-ras和N-ras外显子2～4外显子。“扩展ras”分析（‘expandedras’analysis）这一名称似乎更为合理]。最近研究表明,在抗EGFR单抗疗效估计方面,“扩展ras”分析优于单纯检测K-ras外显子2基因状态。RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第6页不一样学术组织结、直肠癌指南就ras检测要求存在差异。NCCN:全部mCRC患者应该接收肿瘤ras突变检测（K-ras以及N-ras）,最少应该接收外显子2K-ras突变检测,假如有条件应该同时检测非外显子2以及N-ras检测ESMO:任何使用EGFR抗体先决条件是检测扩展ras状态,不然依据欧洲药品管理局要求不能使用EGFR抗体诊疗。FDA最新修订（.4）说明书中,西妥昔单抗在结直肠癌适应证为K-ras野生型、EGFR表示mCRC,可见只要求检测K-ras,尽管在讨论部分认为N-ras突变者也不能使用该药。RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第7页CRYSTAL研究OS:RAS亚组比较CiardielloF,etal.ASCOAbstract3506.从KRAS野生型患者到RAS野生型患者,疗效提升了2.3个月KRAS野生型患者中深入发觉15%~20%左右新RAS突变患者,RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第8页二、应用西妥昔单抗需要依据RAS突变情况,RAS检测是否要用复发转移后标本进行检测？K-ras突变是结直肠癌发生中早期事件,其突变状态在原发肿瘤与转移肿瘤中一致性高达80～97%。所以,K-ras/N-ras检测既能够选择原发瘤组织也能够选择转移灶组织。应该注意是,EGFR单抗在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期结、直肠癌辅助诊疗中并无作用,所以不推荐对早期患者进行K-ras/N-ras测定。RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第9页MutationsofKRASandBRAFinPrimaryandMatchedMetastaticSitesofColorectalCancer符合率80%（12/15）ArtaleS,Sartore-BianchiA,VeroneseSM,etal.MutationsofKRASandBRAFinprimaryandmatchedmetastaticsitesofcolorectalcancer.JClinOncol;26:4217-4219.RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第10页ConcordantAnalysisofKRASStatusinPrimary

ColonCarcinomaandMatchedMetastasis符合率97%（1/38）MarianiP1,LaeM,DegeorgesA,etal.ConcordantanalysisofKRASstatusinprimarycoloncarcinomaandmatchedmetastasis.AnticancerRes.;30(10):4229-4235.RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第11页相关EGFR广义EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor）包含:ErbB-1/HER1（狭义EGFR）、ErbB-2(neu,HER2)、ErbB-3(HER3)和ErbB-4(HER4)。头颈部鳞癌几乎全部标本中均能检测到EGFR表示,而结直肠癌中EGFR表示率25-77%。西妥昔单抗是作用于HER1（狭义EGFR）单克隆抗体。RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第12页EGFR在实体瘤中表示瘤种EGFR表达率（％）头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.;1593-1611.RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第13页RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第14页RAS与EGFR关系为何爱必妥应用需要检测RAS状态？为什么爱必妥的应用需要检测RAS的状态？40%ofcoloncarcinomas:EGFRactivated,butK-RASmutated(K-RASmut)RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第15页mCRC靶向诊疗关键信号转导通路RASSrcPIP2PI3KPIP3RASRAFMEKERKPTENAKTp70s6kMTORRictorMTORRaptorAnti-c-METOnartuzumabHGFEGF

TGF-

HB-EGF

EpiregulinVEGF

PlGFVEGFREGFR(HER1)c-METPI3K下游通路抑制剂正待研究e.g.BKM120,perifosine,MK2206,everolimus,temsirolimusPI3KinhibitorGDC-0941MEKinhibitor

RG7421selumetinibBRAF抑制剂Vemurafenib西妥昔单抗Anti-VEGF贝伐珠单抗阿柏西普Anti-VEGFR瑞戈非尼粗体为取得mCRC诊疗适应症生物制剂Siena,etal.JNCI生长因子基因转录突变ras所编码Ras蛋白构象改变而呈连续活化状态,即便封闭EGFR,信号仍向下游传导。RAS与EGFR关系RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第16页细胞浆细胞核RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第17页三、西妥昔单抗单药疗效？能够单独用药？体能情况差或/和不能耐受化疗mCRC患者,如ras为野生型能够考虑西妥昔单抗单药诊疗。值得注意是,这类研究多以经历了多线诊疗失败、体能情况较差患者为研究对象。一项研究共纳入了329例伊立替康耐药晚期结肠癌患者,分别接收伊立替康+西妥昔单抗（n=218）和单药西妥昔单抗（n=111）诊疗。联合组和单药组反应率（22.9%vs10.8%）、中位TTP（4.1mvs1.5m）,联合组优于单药组,但中位生存无差异（8.6mvs6.9m）。该研究发表于,ras状态还未作为变量RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第18页22.9%(50/218)10.8%(12/111)单药CunninghamD,etal.Cetuximabmonotherapyandcetuximabplusirinotecaninirinotecan-refractorymetastaticcolorectalcancer.NEnglJMed;351:337-345.22.9%VS10.8%西妥昔单抗联合伊立替康或单药在伊立替康耐药转移性结直肠癌中应用RAS基因和EGFR检测在结直肠癌治疗中的意义第19页总结了西妥昔单抗单药或联合化疗作为mCRC一线、二线及三线诊疗方案,比较了未经选择患者、K-ras野生型和K-ras突变型患者在RR、PFS、OS上差异。BanckMS1,GrotheyA.BiomarkersofResistancetoEpidermalGrowthFactorReceptorMonoclonalAntibodiesinPatientswithMetastaticColorectalCancer.ClinCancerRes.;15(24):7492-7501.单药有效率为13%RAS基因和EGF