GMP质量控制与质量保证医学课件

GMP质量控制与质量保证GMP质量控制与质量保证第1页本章包含各小节第一节 质量控制试验室管理第二节 物料与产品放行第三节 连续稳定性考察第四节 变更控制第五节 偏差控制第六节 纠正方法与预防方法第七节 供给商评定和同意第八节 产品质量回顾分析第九节 投诉与不良反应汇报GMP质量控制与质量保证第2页《质量控制与质量确保》

关键内容企业应建立严密质量控制试验室管理系统,确保检测数据真实客观、正确可靠和可追溯物料和产品放行应确保上市产品符合药品注册和GMP要求企业应对上市产品进行连续稳定性考察,监控其质量企业应对变更进行评定任何偏差都应得到合适处理企业应建立纠正方法和预防方法系统,连续改善产品和工艺企业应对供给商进行评定和同意,确保物料稳定供给企业应定时进行产品质量回顾分析应对上市后产品质量投诉和不良反应进行处理和搜集GMP质量控制与质量保证第3页《质量控制与质量确保》

修订内容物料与产品放行连续稳定性考察变更控制偏差控制纠正方法与预防方法产品质量回顾分析细化内容质量控制试验室管理供给商评定和同意投诉与不良反应汇报新增内容GMP质量控制与质量保证第4页质量控制部分

第一节

质量控制试验室管理GMP质量控制与质量保证第5页66可能性高中低风险严重性风险=可能性x严重性风险要素GMP质量控制与质量保证第6页77风险及可检测性相关性风险=可能性

X严重性R=PXS低可检测性高风险高可检测性低风险GMP质量控制与质量保证第7页质量控制试验室管理

关键内容质量控制试验室应配置合适人员、设施、设备、工具书和标准物质质量控制试验室应有对应文件（包含统计）取样应科学、合理,样品应有代表性检验操作应规范,检验统计应有可追溯性,检验结果超标应调查应有物料和产品留样应对检验相关物品规范管理人、机、料、法、环GMP质量控制与质量保证第8页关键条款第二百一十九条质量控制试验室检验人员最少应该含有相关专业中专或高中以上学历,并经过与所从事检验操作相关实践培训且经过考评。明确了检验人员最低学历强调了要经过实践培训并经过考评9GMP质量控制与质量保证第9页关键条款第二百二十一条质量控制试验室文件应该符合第八章标准,并符合下列要求:……（三）宜采取便于趋势分析方法保留一些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水微生物监测数据）趋势分析是良好质量管理工具,便于评价或发觉问题,企业应学会使用工艺性能评价应用Cpk,而不是趋势分析10GMP质量控制与质量保证第10页关键条款第二百二十二条取样应该最少符合以下要求:

（一）质量管理部门人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查;

（二）应该根据经同意操作规程取样,操作规程应该具体要求:

1.经授权取样人;

2.取样方法;

3.所用器具;

4.样品量;

5.分样方法;

6.存放样品容器类型和状态;

7.取样后剩下部分及样品处理和标识;

11GMP质量控制与质量保证第11页关键条款8.取样注意事项,包含为降低取样过程产生多种风险所采取预防方法,尤其是无菌或有害物料取样以及预防取样过程中污染和交叉污染注意事项;

9.贮存条件;

10.取样器具清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应该科学、合理,以确保样品代表性;（四）留样应该能够代表被取样批次产品或物料,也可抽取其她样品来监控生产过程中最关键步骤（如生产开始或结束）;（五）样品容器应该贴有标签,注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息;（六）样品应该根据要求贮存要求保留。12GMP质量控制与质量保证第12页关键条款每一个物料、产品都要有具体取样操作规程操作规程应细化,不能笼统应确保样品代表性物料生产过程中产品应考虑质量风险用于判别样品不能混样提议参考WHO“取样操作——药品及相关材料取样”13GMP质量控制与质量保证第13页关键条款第二百二十三条物料和不一样生产阶段产品检验应该最少符合以下要求:

（一）企业应该确保药品根据注册同意方法进行全项检验;

（二）符合下列情形之一,应该对检验方法进行验证:

1.采取新检验方法;

2.检验方法需变更;

3.采取《中国药典》及其她法定标准未收载检验方法;

4.法规要求其她需要验证检验方法。（三）对不需要进行验证检验方法,企业应该对检验方法进行确定,以确保检验数据正确、可靠;14GMP质量控制与质量保证第14页关键条款外企应注意自查现行成品检验方法是否与注册同意方法一致全部检验方法必需经过验证或确定检验方法验证应参考中国药典附录“法规要求其她需要验证检验方法”是指微生物程度和无菌检验15GMP质量控制与质量保证第15页关键条款第二百二十三条（四）检验应该有书面操作规程,要求所用方法、仪器和设备,检验操作规程内容应该与经确定或验证检验方法一致;检验操作规程应具体,明确每个检验方法适用哪些样品完全照抄药典附录检验操作规程是不正确做法,如:微生物程度和无菌检验检验操作规程完全抄录药典附录中对应全部内容,对一个具体物料或产品而言,不明确样品检验量、样品处理方法和适用检验方法（如直接接种法或薄膜过滤法）16GMP质量控制与质量保证第16页关键条款第二百二十三条（六）检验统计应该最少包含以下内容:……

7.检验结果,包含观察情况、计算和图谱或曲线图,以及依据检验汇报编号;

检验统计内容应完整,含有可追溯性如有项目是委托检验或供给商检验、企业自己不检,则直接引用她人检验结果应标明出处（检验汇报编号）17GMP质量控制与质量保证第17页关键条款第二百二十四条质量控制试验室应该建立检验结果超标调查操作规程。任何检验结果超标都必需根据操作规程进行完整调查,并有对应统计。检验结果超标 检验结果超出法定标准及企业制订标准全部情形超标检验结果不一定意味着样品检验不合格检验结果超标调查操作规程应有调查步骤图调查步骤不应有“死循环”,如无限制复验18GMP质量控制与质量保证第18页关键条款第二百二十五条企业按要求保留、用于药品质量追溯或调查物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察样品不属于留样。明确了留样目没相关键留样说法19GMP质量控制与质量保证第19页关键条款第二百二十五条留样应该最少符合以下要求:（三）成品留样:

1.每批药品均应该有留样;假如一批药品分成数次进行包装,则每次包装最少应该保留一件最小市售包装成品;

3.每批药品留样数量通常最少应该能够确保根据注册同意质量标准完成两次全检（无菌检验和热原检验等除外）

4.假如不影响留样包装完整性,保留期间内最少应该每年对留样进行一次目检观察,如有异常,应该进行根本调查并采取对应处理方法;

7.如企业终止药品生产或关闭,应该将留样转交受权单位保留,并通知当地药品监督管理部门,方便在必需时可随时取得留样。

20GMP质量控制与质量保证第20页关键条款明确了成品留样要求分次包装产品,每次保留一件最小市售包装成品,确保留样有代表性明确了留样观察要求对终止生产或关闭企业,明确了留样存放地点,目是为了确保上市产品质量21GMP质量控制与质量保证第21页关键条款（四）物料留样:

1.……与药品直接接触包装材料（如输液瓶）,如成品已经有留样,可无须单独留样;

2.物料留样量应该最少满足判别需要;

3.除稳定性较差原辅料外,用于制剂生产原辅料（不包含生产过程中使用溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触包装材料留样应该最少保留至产品放行后二年。假如物料使用期较短,则留样时间可对应缩短;明确了不一样物料留样要求中药材和中药饮片留样量可参考第2款22GMP质量控制与质量保证第22页关键条款第二百二十七条标准品或对照品管理应该最少符合以下要求:（三）企业如需自制工作标准品或对照品,应该建立工作标准品或对照品质量标准以及制备、判别、检验、同意和贮存操作规程,每批工作标准品或对照品应该使用方法定标准品或对照品进行标化,并确定使用期,还应该经过定时标化证实工作标准品或对照品效价或含量在使用期内保持稳定。标化过程和结果应该有对应统计。考虑到市场供给问题,明确了自制工作标准品或对照品管理要求企业应对自制工作标准品或对照品严格管理,确保检验数据正确标化时应考虑不一样仪器、不一样操作人员原因23GMP质量控制与质量保证第23页第二节

物料与产品放行质量控制部分24GMP质量控制与质量保证第24页关键条款第二百二十九条物料放行应该最少符合以下要求:

（一）物料质量评价内容应该最少包含生产商检验汇报、物料包装完整性和密封性检验情况和检验结果;

（二）物料质量评价应该有明确结论,如同意放行、不合格或其她决定;

（三）物料应该由指定人员署名同意放行。物料检验结果仅是质量评价内容之一,仅有企业自己检验结果不能放行物料指定人员能够不一样质量受权人25GMP质量控制与质量保证第25页关键条款第二百三十条产品放行应该最少符合以下要求:（一）在同意放行前,应该对每批药品进行质量评价,确保药品及其生产应该符合注册和本规范要求,并确定以下各项内容:

1.关键生产工艺和检验方法经过验证;

2.已完成全部必需检验、检验,并综合考虑实际生产条件和生产统计;

3.全部必需生产和质量控制均已完成并经相关主管人员署名;

4.变更已按摄影关规程处理完成,需要经药品监督管理部门同意变更已得到同意;

5.对变更或偏差已完成全部必需取样、检验、检验和审核;26GMP质量控制与质量保证第26页关键条款6.全部与该批产品相关偏差均已经有明确解释或说明,或者已经过根本调查和合适处理;如偏差还包含其她批次产品,应该一并处理。

（二）药品质量评价应该有明确结论,如同意放行、不合格或其她决定;

（三）每批药品均应该由质量受权人署名同意放行;

（四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查体外诊疗试剂以及国家食品药品监督管理局要求其她生物制品放行前还应该取得批签发合格证实。产品放行首要标准是药品及其生产符合注册和GMP要求经过放行审核确保批统计内容完整、产品质量连续稳定、符合预定用途27GMP质量控制与质量保证第27页2828实施GMP目确保连续稳定地生产出合格药品适适用于预定用途符合注册同意要求和质量标准最大程度降低药品生产过程中风险污染交叉污染混淆和差错GMP质量控制与质量保证第28页第三节连续稳定性考察质量控制部分29GMP质量控制与质量保证第29页关键条款第二百三十一条连续稳定性考察目是在使用期内监控已上市药品质量,以发觉药品与生产相关稳定性问题（如杂质含量或溶出度特征改变）,并确定药品能够在标示贮存条件下,符合质量标准各项要求。连续稳定性考察是GMP亮点之一目是监控上市后产品质量,是企业主动发觉产品质量问题手段之一条款中例举稳定性问题都与产品安全性和有效性相关连续稳定性考察可参考ICHQ1A-Q1F30GMP质量控制与质量保证第30页关键条款第二百三十四条连续稳定性考察时间应该涵盖药品使用期,考察方案应该最少包含以下内容:

（一）每种规格、每个生产批量药品考察批次数;

（二）相关物理、化学、微生物和生物学检验方法,可考虑采取稳定性考察专属检验方法;

（三）检验方法依据;

（四）合格标准;

（五）容器密封系统描述;

（六）试验间隔时间（测试时间点）;

（七）贮存条件（应该采取与药品标示贮存条件相对应《中国药典》要求长久稳定性试验标准条件）;

（八）检验项目,如检验项目少于成品质量标准所包含项目,应该说明理由。31GMP质量控制与质量保证第31页关键条款每次考察都要有方案,不能以SOP替换考察方案考察方案应尽可能考虑周全同品种不一样规格、不一样生产批量应分别考察每个产品考察方案应考虑产品本身特征和质量风险稳定性考察专属检验方法能够不一样于成品检验方法不一样容器密封系统对产品稳定性影响不一样考察方案应经过同意32GMP质量控制与质量保证第32页关键条款第二百三十八条应该对不符合质量标准结果或关键异常趋势进行调查。对任何已确定不符合质量标准结果或重大不良趋势,企业都应该考虑是否可能对已上市药品造成影响,必需时应该实施召回,调查结果以及采取方法应该汇报当地药品监督管理部门。考察过程中,对每次检验结果应立刻进行趋势分析,方便必需时立刻采取方法,避免患者和企业负担更大风险33GMP质量控制与质量保证第33页第四节

变更控制质量确保部分34GMP质量控制与质量保证第34页关键条款第二百四十条企业应该建立变更控制系统,对全部影响产品质量变更进行评定和管理。需要经药品监督管理部门同意变更应该在得到同意后方可实施。明确了变更控制范围明确了有些变更必需得到药监部门同意方可实施变更控制应由质量管理部门指定专员负责35GMP质量控制与质量保证第35页关键条款第二百四十二条变更都应该评定其对产品质量潜在影响。企业能够依据变更性质、范围、对产品质量潜在影响程度将变更分类（如关键、次要变更）。判定变更所需验证、额外检验以及稳定性考察应该有科学依据。明确了变更评定目可依据质量风险大小对变更分类管理评定应有科学依据36GMP质量控制与质量保证第36页关键条款第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触包装材料、生产工艺、关键生产设备以及其她影响药品质量关键原因时,还应该对变更实施后最初最少三个批次药品质量进行评定。假如变更可能影响药品使用期,则质量评定还应该包含对变更实施后生产药品进行稳定性考察。变更评定应谨慎,考虑周全仅仅依据原有质量标准进行质量评定可能是不够,还应关注患者可能负担风险生物制品工艺变更可参考ICHQ5E37GMP质量控制与质量保证第37页第五节偏差控制质量确保部分38GMP质量控制与质量保证第38页关键条款第二百四十七条各部门责任人应该确保全部些人员正确实施生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程,预防偏差产生。第二百四十八条企业应该建立偏差处理操作规程,要求偏差汇报、统计、调查、处理以及所采取纠正方法,并有对应统计。不能因为建立了偏差控制系统,就能够随意发生偏差偏差控制首先要预防偏差产生企业应激励职员主动汇报偏差,不得隐瞒不报39GMP质量控制与质量保证第39页关键条款第二百四十九条任何偏差都应该评定其对产品质量潜在影响。企业能够依据偏差性质、范围、对产品质量潜在影响程度将偏差分类（如重大、次要偏差）,对重大偏差评定还应该考虑是否需要对产品进行额外检验以及对产品使用期影响,必需时,应该对包含重大偏差产品进行稳定性考察。偏差可依据风险大小分类管理偏差分类应有合适重大偏差评定应慎重40GMP质量控制与质量保证第40页关键条款第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡程度、质量标准、检验方法、操作规程等情况均应该有统计,并立刻汇报主管人员及质量管理部门,应该有清楚说明,重大偏差应该由质量管理部门会同其她部门进行根本调查,并有调查汇报。偏差调查汇报应该由质量管理部门指定人员审核并签字。

企业还应该采取预防方法有效预防类似偏差再次发生。重大偏差务必需根本调查,找到根本原因美国FDA要求,对重大偏差不进行调查,则做出该决定人应署名负责,负担法律后果预防方法不是纠正方法,应评定预防方法有效性41GMP质量控制与质量保证第41页4242偏差处理步骤GMP质量控制与质量保证第42页4343偏差处理常见方法依据质量风险分类管理轻微偏差重大偏差进行必需调查找到根本原因采取整改方法采取预防方法GMP质量控制与质量保证第43页第六节

纠正方法与预防方法质量确保部分44GMP质量控制与质量保证第44页关键条款第二百五十二条企业应该建立纠正方法和预防方法系统,对投诉、召回、偏差、自检或外部检验结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防方法。调查深度和形式应该与风险等级相适应。纠正方法和预防方法系统应该能够促进对产品和工艺了解,改善产品和工艺。纠正方法和预防方法系统有利于企业连续改善产品和工艺连续改善质量管理体系45GMP质量控制与质量保证第45页关键条款第二百五十三条企业应该建立实施纠正和预防方法操作规程,内容最少包含:

（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检验结果、工艺性能和质量监测趋势以及其她起源质量数据进行分析,确定已经有和潜在质量问题。必需时,应该采取合适统计学方法;

（二）调查与产品、工艺和质量确保系统相关原因;

（三）确定所需采取纠正和预防方法,预防问题再次发生;

（四）评定纠正和预防方法合理性、有效性和充足性;

（五）对实施纠正和预防方法过程中全部发生变更应该给予统计;

（六）确保相关信息已传输到质量受权人和预防问题再次发生直接责任人;

（七）确保相关信息及其纠正和预防方法已经过高层管理人员评审企业要主动主动发觉问题纠正方法和预防方法合理性、有效性、充足性应进行评定责任落实到人46GMP质量控制与质量保证第46页第七节

供给商评定和同意质量确保部分47GMP质量控制与质量保证第47页关键条款第二百五十五条质量管理部门应该对全部生产用物料供给商进行质量评定,会同相关部门对关键物料供给商（尤其是生产商）质量体系进行现场质量审计,并对质量评定不符合要求供给商行使否决权。

关键物料确定应该综合考虑企业所生产药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量影响程度等原因。

企业法定代表人、企业责任人及其她部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供给商独立作出质量评定明确了质量管理部门对供给商独立进行质量评定职责明确了质量管理部门对质量评定不符合要求供给商有否决权关键物料由企业自行确定通常组成产品原辅料、与药品直接接触包装材料为关键物料物料供给商管理关键是生产商48GMP质量控制与质量保证第48页关键条款第二百五十六条应该建立物料供给商评定和同意操作规程,明确供给商资质、选择标准、质量评定方法、评定标准、物料供给商同意程序。

如质量评定需采取现场质量审计方法,还应该明确审计内容、周期、审计人员组成及资质。需采取样品小批量试生产,还应该明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。对物料供给商质量评定方法有多个对样品进行检验对供给商进行问卷调查现场质量审计样品小批量试生产49GMP质量控制与质量保证第49页关键条款第二百五十七条质量管理部门应该指定专员负责物料供给商质量评定和现场质量审计,分发经同意合格供给商名单。被指定人员应该含有相关法规和专业知识,含有足够质量评定和现场质量审计实践经验。第二百六十二条质量管理部门应该向物料管理部门分发经同意合格供给商名单,该名单内容最少包含物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址、经销商（如有）名称等,并立刻更新。经同意合格供给商名单应控制版本立刻更新分发到物料采购、仓库、质量控制试验室等部门50GMP质量控制与质量保证第50页关键条款第二百五十八条现场质量审计应该核实供给商资质证实文件和检验汇报真实性,核实是否含有检验条件。应该对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺步骤和生产管理、质量控制试验室设备、仪器、文件管理等进行检验,以全方面评定其质量确保系统。现场质量审计应该有汇报核实检验汇报真实性、是否含有检验条件可预防供给商伪造检验汇报确定供给商检验方法和条件与企业检验方法和条件是否一致需核实检验汇报真实性、是否含有检验条件情况物料质量标准中,部分检验项目企业本身不含有检验条件企业依据物料供给商部分检验数据出具自己检验汇报51GMP质量控制与质量保证第51页关键条款第二百六十一条改变物料供给商,应该对新供给商进行质量评定;改变关键物料供给商,还需要对产品进行相关验证及稳定性考察。关键物料供给商宜稳定,不宜常常改变改变关键物料供给商应谨慎评定评定不是经检验符合原定产品质量标准就结束了评定还要从产品预定用途去考虑52GMP质量控制与质量保证第52页关键条款第二百六十三条质量管理部门应该与关键物料供给商签署质量协议,在协议中应该明确双方所负担质量责任。签署质量协议好处对供给商有制约,确保稳定供货形成有效质量链万一发生质量问题,如经确定是由供给商造成,可依据协议约定由供给商负担部分或全部损失53GMP质量控制与质量保证第53页关键条款第二百六十四条质量管理部门应该定时对物料供给商进行评定或现场质量审计,回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理统计。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量关键原因发生重大改变时,还应该立刻进行相关现场质量审计。明确了供给商同意后管理要求常规发生变更时54GMP质量控制与质量保证第54页关键条款第二百六十五条企业应该对每家物料供给商建立质量档案,档案内容应该包含供给商资质证实文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和汇报、供给商检验汇报、现场质量审计汇报、产品稳定性考察汇报、定时质量回顾分析汇报等。质量档案是对供给商进行管理文件、统计和汇报55GMP质量控制与质量保证第55页第八节

产品质量回顾分析质量确保部分56GMP质量控制与质量保证第56页关键条款第二百六十六条应该根据操作规程,每年对全部生产药品按品种进行产品质量回顾分析,以确定工艺稳定可靠,以及原辅料、成品现行质量标准适用性,立刻发觉不良趋势,确定产品及工艺改善方向。应该考虑以往回顾分析历史数据,还应该对产品质量回顾分析有效性进行自检。

当有合理科学依据时,可根据产品剂型分类进行质量回顾,如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。

明确了产品质量回顾分析目、频次、产品范围通常按品种进行,有合理科学依据时也可按剂型分类进行是企业产品质量管理良好工具是GMP检验员开展检验良好切入点57GMP质量控制与质量保证第57页关键条款第二百六十六条企业最少应该对下列情形进行回顾分析:

（一）产品所用原辅料全部变更,尤其是来自新供给商原辅料;

（二）关键中间控制点及成品检验结果;

（三）全部不符合质量标准批次及其调查;

（四）全部重大偏差及相关调查、所采取整改方法和预防方法有效性;

（五）生产工艺或检验方法等全部变更;