第十四章细胞增殖调控与癌细胞

第十四章细胞增殖调控与癌细胞G1期检验点：酵母——Start；动物细胞——RestrictionPoint检验点（checkpoint）在细胞周期中，决定细胞周期能否继续向前运转的某一特定时期，称为检验点。细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制,主要是确保周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系G1/S检验点：启动DNA的复制S期检验点：检验DNA复制是否完毕

G2/M检验点：能否开始分裂中-后期检验点：纺锤体组装的检验细胞周期中的主要的检验点1、MPF的发现及其作用

成熟促进因子(maturationpromotingfactor，MPF）,又称有丝分裂因子

(Mitosis-promotingfactor),早期称为M期促进因子(M-phasepromotingfactor,MPF)，是指M期细胞中存在的促进细胞分裂的因子1970年，JohnsonandRao将同化的不同细胞周期的细胞诱导融合早熟染色体凝集（染色体超前凝集）(Prematurechromosomecondensation,PCC)——超前凝集染色体卵细胞细胞质移植实验2、MPF与CDK激酶(周期蛋白依赖性蛋白激酶)(1)MPF的构成1988年，Maller实验室的Lohka将非洲爪蟾的MPF纯化。由两个不同的亚基组成的异质二聚体:p32和p45(非洲爪蟾)，使蛋白质底物磷酸化。1983年TimHunt发现海胆的卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期振荡，命名为周期蛋白(cyclinA和B)。后来发现各类动物来源的细胞周期蛋白mRNA均能诱导蛙卵的成熟。MPF：cyclin-Cdk周期蛋白称为调节亚基催化亚基从ATP上转移磷酸到丝氨酸和苏氨酸残基上●催化亚基是丝氨酸/苏氨酸型蛋白激酶其活性有赖于周期蛋白，故该蛋白称为周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentproteinkinases,Cdks);●调节亚基：周期蛋白(cyclin)1960sLelandHartwell,1970sPaulNurse分别以芽殖酵母和裂殖酵母为实验材料，利用温度敏感突变株，发现许多与细胞分裂有关的基因(celldivisioncyclegene,cdc基因)。–裂殖酵母cdc2、芽殖酵母cdc28突变型在限制温度下无法分裂；–cdc2和cdc28都编码一个34KD的蛋白激酶，促进细胞周期的进行。MPF=p34cdc2(p34cdc28)+p56cdc13(cyclinB)–weel和cdc25分别表现为抑制和促进CDC2的活性。–wee1突变型则提早分裂，cdc25突变型细胞体积增大而不分裂；Cdc25&Wee1mutantLelandH.HartwellR.Timothy(Tim)HuntSirPaulM.Nurse2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人PaulNurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而获诺贝尔生理医学奖。CDK的活性调节及多样性Cdc2与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性，故名细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)。CDK1（哺乳动物中的一种）可将特定蛋白磷酸化，促进细胞周期运行，又称作细胞周期引擎。–如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤层解体、核膜消失；–将H1磷酸化导致染色体的凝缩等。在动怀物中笋已知7种CD醉K。均卡含有困一段峰相似邻的CD饱K激酶孔结构睛域，这贞一区恼域有矿一段远保守竭序列骄，即PS饥TA膨IR昨E，与敬周期绍蛋白浅的结略合有情关,且其怖活性桃被周舞期蛋忽白调逮控。细胞贵内存默在多刚种因裂子参借与CD耐K激酶丢活性界的调农节。含有赏影响CD改K激酶跑活性删的位脉点，牺如CK愉I(邪CD奋KI若)的结守合位晃点——其活漫性受CK祥I调节(2万)不同称类型巡寿的CD霞K/cy联cl砌in复合碌物及国其参糊与的睁细胞畜周期符调控CD啊K满in俭hi厉bi粒to吼r,酷C尤DK斑I对细牢胞周弄期起雕负调救控作床用，分滚为：–术①In务k4远(I酬nh维ib娃it凉or晋o藏fcd罗k4):P1誓6in软k4躺a,魂P1章5in姓k4咽b,微P1厌8in袖k4亏c,顶P1闸9in鱼k4姜d。P1宝6in期k4华a特异列性抑双制cd拿k4疯·c浓yc踢li烤n吐D1盒,嚼cd鸦k6短·c步yc浅li嫩n烛D1。–臭②Ci鞠p/Ki恭p寺(cy沟cl赏inin屑hi掏bi奔ti溜on腾p查ro装te秩in绪1)需(Ki副na脊sein产hi叫bi父ti预on芬p老ro突te瓦in诞)：P2识1ci悔p1榨/W牌AF趁1,浮P2倘7ki华p1、P5某7ki根p2，抑预制大彩多数CD还K的激亩酶活蒙性。P2混1ci灾p1巧/W以AF役1对G1期CD田K起抑愧制作叔用，恐还能更与DN不A聚合为酶δ的辅恢助因丸子PC咽NA（pr舌ol均if殿er兼at气in晌g锤ce迈ll顷n扔uc播le吊ar或an之ti伶ge敲n）结讯合，罪直接杀抑制DN泪A的合卸成。Cd框k活性统可因狮抑制嫩性磷确酸化均而受贝到抑买制，红并被淡抑制填蛋白喉抑制P2昂7—Cd炊k抑制宋蛋白(CK棚Is)Cd笋k与不径同的拍周期绑蛋白鸡结合捐，引捐发不欣同的顾细胞忌周期袖事件.Cd森k活性器因周慰期蛋中白降电解而僚终止.细胞锄周期伤控系柿统简栋图cy任cl饥in-C订DK激酶诞复合历物具珍有多顿样性3、细扒胞周绸期蛋白(cy转cl役in)的作揭用结构医特点作用灭：激斩活CD笼K，引互导CD奸K作用使于不匙同底边物。已知30余种，在奋脊椎扬动物吸中为A1岩-2、B1当-3、C、D1六-3、E1丈-2、F、G、H等。酵母爹：Cl它n1截,C户ln盛2,药Cl合n3喜,C驶lb风1~Cl效b6分为4类：G1型、G1至/S型、S型、M型。G1期:彼C,剖D抓,郑E;M期:翠A,瓣B含有类周期炮蛋白其框：介导淡与不号同CD非K结合含有亚破坏撞框：将泛诊素（尼遍在箱蛋白昆）连叼接到射破坏激框上ce咬ll换c予yc米le绢r梢eg翠ul永at屯io叠n4、细虽胞周董期运云转调项控（1）G2游/M期转造化与CD祥K1激酶客的关侧键性锁调控熟作用M期CD纯K1（p3讽4cd贱c2）的激茫活起抗始于轰分裂井期cy销cl杏in春B的积籍累。结合cy巧cl趟inB的CD柏K1被We丘e1妙/m就ik竹1激酶将Th摇r1冒4和Ty舍r1泰5磷酸膜化而覆不具差有活留性，矩使CD笋K1童/c攀yc钱li米n向B不断柜积累鞠。在M期，We套e1黄/m毒ik抽1激酶的活昼性下唱降，辣在蛋白知水解秀磷酸委酶cd拘c2丈5c使CD酷K1的Th晃r1若4和Ty近r1偿5去磷购酸化刮，去妈除了CD写K1活化搁的障赖碍。CD暴K1的激涂活需陷要Th伞r1栗61的磷简酸化脂，它矩是在CD的K活化份激酶(C奋DK横1今ac扔ti馋va权ti晚ngki秧na课seCA省K)的作农用下俘完成足的。CD桥K免ac叼ti穷va储ti牲ngG2伟/M期转吃化与CD街K1激酶舰的关忧键性树调控禽作用CD充K1的调晃节与飞活化;营CA洪K=滔CD练K1乘-A钥ct男iv诞it偷in盲gKi块na页se（2）M期周跨期蛋胁白与果细胞决分裂拐中期联向后帅期转焰换在中倘期当MP朴F活性皱达到昏最高钞时，赞激活后期磁促进贵因子渣复合耗体(A茄na坊ph秒as早e氏Pr誉om肥ot板in刻g轿Co档mp聋le颈x，AP源C)将泛蚁素连浸接在cy糠cl荣in恢B上，cy花cl明in返B被蛋绢白酶悲体(pr润ot梯ea域so伙me)降解杀，完崖成一逼个细弦胞周煎期。分裂膏期周逆期蛋藏白N端有定一段痰序列极与其跑降解苍有关鲁，称降解宿盒(d液es鸟tr键uc晒ti讯on拌b舍ox坟)。泛素由76个氨肠基酸王组成趣，高盼度保闸守。卸共价增结合答泛素取的蛋吐白质给能被桂蛋白盏酶体寻识别慎和降升解，王这是果细胞型内短屿寿命渔蛋白笼和一婆些异炮常蛋舌白降全解的蜘普遍速途径层。26读S蛋白纪酶体是一台个大疏型的门蛋白询酶，尊可将挨泛素正化的求蛋白真质分嘉解成颗短肽起。AP挺C活性蛙调节织：两趴类正调购控因装子：cd耕c2穿0/F饮iz遣zy库,系cd找h1稍/F客zy等负调碰控因砌子：Em仙i1笑,秘Em喜i2茄,Ma巧d2,颜Bu耻bR裕1等AP示C种类减：15种，养如cd始c1武6,罩cd鞋c2块3,cd惭c2执7和Bi秩mE等泛素今与周胸期蛋面白的荐降解记：多聚裙泛素杰化作扇用(po纯ly篇ub橡iq院ui图ti家na破ti默on)●泛素判活化洁酶(ub干iq拐ui搬ti滔n-a驻ct吓iv辫at梢in闪g卫en竭zy遥me中,可E1共)●泛素陕结合笨酶(ub据iq拥ui漫ti改n-c倒on本ju乌ga应ti鸽ng脉e悦nz刻ym崖e,什E细2)●泛素举连接侵酶(ub陪iq遥ui忽ti慕nli钩ga帆se,裙E3方)AP递C的活帮性调竹节控四制周卡期蛋熊白B的降贺解◆当MP摩F的活缎性在拣有丝敞分裂趴中期县达到们最高炭峰时,它被CD眼K所激来活，淹即AP邪C磷酸俱化后嫂被激或活；◆接诞着发处生周禁期蛋赌白B遍在袖蛋白拔多聚倒化,引起猜周期饰蛋白B的降割解；◆由首于周袭期蛋谈白B是MP戒F的一奥个必隐需亚背基,它的摄降解形势必接导致MP拖F的失驶活；◆在G1期的尽后期,A纽奉PC失活,使得装周期愧蛋白B的浓宰度升锁高,同时叔提高MP五F的活均性,以便辱进入介下一狂个有著丝分丽裂期兵。（3）G1窑/S期转判化与G1期周恩期蛋思白依兵赖性CD絮KG1期，窄在生斩长因阻子的聋刺激润下，cy挣cl呼inD表达阳，并元与CD努K4、CD颗K6结合喜，使娇下游虽的蛋赔白质鬼如Rb蛋白兔（成柏视网洗膜细皱胞瘤辈蛋白滑）磷酸讯化而伍失活鸦，释抖放出转录啄因子E2属F，促缝进许接多基反因的舒转录纯，如轻编码cy匠cl钢in辅E、A和CD秋K1的基锅因。在G1奏-S期，cy考cl佣in炭E与CD追K2结合援，促席进细稿胞进吨由G1期向S期转潜化，民并直接码参与挨中心桨体复疫制与农调控。TG撞Fβ抑制cy朽cl垂in嫂E-贩CD佩K2的活善性使归细胞侵抑制厚在G1期。Cy捐cl州in臂E的抗怕体能使腰细胞凭停滞总于G1期。CD胆K2催化p1穴07磷酸勿化，仓释放E2原F。在S期，cy身cl爬in侨A与CD筋K2结合星为S期的趴主要电激酶舒，参与DN料A复制抽，使复制贸因子RF咱-A磷酸顶化而装活性戒增强粮。G1期周令期蛋浊白降袄解通球过SC堪F（Sk监p-涨cu界ll富in麦-F枪-b豪oxpr燥ot影ei边n）泛氧素化绑途径实现袄。G1期周峡期蛋党白不估含破狮坏框盯序列迷，而叉含PE枯ST序列饭，对G1期周积期蛋习白降哀解起栗促进拒作用嫁。参与渗复制岗的调帆控因疯子，冶如p2漫1,嫂p贪27和p5众7等通膊过泛榨素化接途径青降解逢。SC宰F具有E3泛素饥连接闻酶的皱功能番，由Sk运p1弟,兽Cu砌l1和Rb缎x1三种销亚基芽构成两。SC塌F的底奔物特阀异性栋由F-核bo钩x蛋白躺决定剂。DN陕A复制奥活动锁调控复制台起始视点识趣别复病合物流：6个亚屯基，OR盲C1粉-6cd棒c6和cd佣c4麻5也是慨复制拖所必到需的“DN批A复制擦执照孝因子赔学说郊”：辨存在车于细市胞质驶中，辽随细册胞分雾裂进倍行，舱“执乔照”杯信号止与减腹弱直脏到消死失。DN泊A复制熟执照拔因子损的本险质为Mc烟m蛋白，分弃为6种。（4）S/坑G2/M期转扎换与DN黄A复制终检验纺点包括S期内帮部检邪验点和DN雪A复制泥检验磨点。S期内邮部检尼验点通过染色搬体结融构维错持蛋蛇白SM叮C1磷酸效化实细现（AT拣M-惹MD挺C1参-M渣RN序C等中嘱介物砍的系寄列催泛化过驰种实求现）旁，或埋通过AT粘M/遗AT傍R介导艇的cd语c2景5A磷酸赌酶过磷抛酸化宰而降膏解。复制容检验穴点由AT啄R/污CH讨K1激活栏实现眨。AT雾R/惯CH预K1介导cd冲c2国5A降解飘，抑残制cy盯cl仍inE/胸A-堡CD励K2通路绘。DN胆A娱da漂ma碰ge知c占he勇ck友po次in右t:Ce枪ll腊-c数yc撑le凝p纸ro绝gr恼es返si殖on畅i轨s刮bl都oc罩ke怜d券by缸D女NA栽d袋am占ag沫e蔬an葵dp5佣3Ho发w哄DN猛A皱da自ma摧ge惨a泉rr秩es植ts勺t猪he照c会el扩l雹cy掌cl章e砖in产G青1.有两肌个这画样的电限制摆点:1.一个英在晚G1期:阻止侄进入包Ｓ期;2.一个投在晚G2期:阻止嘴进入港Ｍ期;P5抗3:基因卵调控傍蛋白.D舞NA破坏平通过壤间接灰机制欣激活p5举3。Md虚m2作为ub谊iq姻ui室ti于nli光ga络se起作娇用，六导致p5造3用于坝蛋白移酶体小（pr蚀ot岔ea恭so希me卫s）引巩发的译降解.捐P5疮3磷酸串化降斗低了刺对Md甚m2的连影接.P2读1(风CK蚀I赛pr橡ot期ei钉n)结合味到G1惰/S撇-C奶dk和S-Cd蒙k，抑面制其改活性办，因屯而斤阻断遵了期毫进入智Ｓ期.Cu挎rr诉en顿t怪mo欲de尤l托fo裂r黎re吧gu添la纱ti踏on恳o灭f筋th剩e仗eu霸ka饶ry革ot兆ic筝c亮el脏l伯cy墨cl学e第二螺节癌细覆胞癌症晒是一颤种严逼重威绿胁人盘类生缓命安供全的拦疾病。动轰物体芳内细故胞分落裂调想节失驴控而盘无限晒增殖坏的细符胞称近为肿窃瘤细岂胞(t浇um烦or重c财el越l)。－良性缝肿瘤教：生长肠缓慢银，与视周围俭组织拣边界颠明显辆。－恶性事肿瘤：癌症(c躬an虫ce酒r)，生词长快共、具塘有迁据移性勺。单一惹细胞落癌变释就会日形成刃癌症罚。一．忆癌细拾胞的惜基本哥特征◆癌细拦胞有推三个筐显著卵的基独本特牵征即睬：不死丧性，饶迁移计性和茫失去每接触劝抑制豆。不死麦性，坛迁移蹄性，慎失去缩慧接触棉抑制育，生羞长信时号的荐自给添自足趋，对隙程序肚性细杏胞死勇亡的找逃逸系，增祸长血龄管的蔽能力墓。最新扮研究辣表明骡，肿页瘤还惹具备前第七轰种特健征：肿系瘤相计关性霜炎症道。如何墙判别扁？癌俊细胞候还有瞎许多菠不同佩于正明常细坏胞的伐形态请特征祖和生勇理、娘生化去特征驾。1、癌摊细胞丸的形刑态特漏征癌细稀胞大胆小形渴态不独一，通常火比它绿的源牺细胞估体积矮要大大，核效质比梳显著边高于琴正常组细胞易。出现滤巨核民、双脊核或梁多核阀现象票。核剪内染浅色体丢呈非整皮倍态闻（an究eu貌pl衬oi醋dy），某些蚀染色袜体缺避失，腿而有距些染平色体叫数目美增加芹。线粒底体表捏现为虹不同亮的多型碗性、舒肿胀往、增减生。细胞职骨架橡紊乱渗，某些极成分梁减少艳，骨箭架组概装不蹄正常晨。细胞产表面雾特征脂改变劣，产耽生肿瘤法相关避抗原倾（tu莫mo片r面as练so紫ci往at肠ed鼻a贫nt瓜ig医en）染色辩体非似整倍截性2、癌询细胞烫的生川理、春生化立特征1）细赖胞周轧期失所控，倒生长它和分孩裂失痰控；－具雄有无闪限增同殖能戴力，刮成为族“永沫生”菊细胞狮。2）具种有扩焰散性配（迁度移性嘱）；癌细辜胞的盛细胞水间粘蜓着性拘下降诞，具册有侵避润性歉和扩孟散性静，这蚊是癌辰细胞泽区别泳于良业性肿迅瘤细乖胞的扔主要想特征嘱。在分予化程控度上旧癌细宅胞低疼于良气性肿轻瘤细腥胞(一定缸程度倍的去作分化)，且啄失去凶了许纹多原床组织贵细胞劲的结芬构和扯功能女。扩散窗性癌细悔胞的闯迁移体外扫培养狱的恶孩性转队化细晨胞3）细样胞间吐相互后作用晨改变呢；识别菊改变久；表布达水伪解酶盾类；捡产生恰新的回表面析抗原屿。4）表陪达谱政改变蚀或蛋糖白活窄性改过变；往往羊有胚小胎细语胞蛋液白表岁达，胎儿墨甲种莲球蛋屡白（郑甲胎严蛋白辣）是胎转儿所遵特有适的。春但在潮肝癌更细胞急中表题达，如因此避可做白肝癌殿早期厌检定桃的标放志特棒征。端粒挣酶活友性升槽高；纤连坐蛋白色减少羽；蛋白功质合买成及两分解喝代谢赶都增备强，5）体拜外培丧养的笔恶性挺转化仗细胞责特征字；体外免培养兼的恶放性转剑化细私胞的亏特征恶性央转化督细胞备同癌突细胞愿一样伞具有安无限辣增殖联的潜尤能；在体祖外培榆养时并贴壁朵性下比降；失去协接触暴抑制；培养斑时对凳血清伍依赖习性降堆低；当将工恶性涉转化虎细胞狮注入凤易感梯动物习体内方，往疫往会季形成捆肿瘤惭。二、膀癌基仿因与单抑癌怪基因——肿瘤辆形成祥的内沙因涉及简到两酷大类随与细帜胞增惑殖相心关的担基因殖的突钻变：●促进择细胞击增殖才相关匆基因尤突变：原癌沿基因(p秧ro吧to镰-o辉nc怠og俯en咱e)突变形成癌基猴因(on阻co味ge粉ne)●抑制献细胞骨增殖爪相关薯基因勤突变：肿瘤火抑制丽基因(t矮um考or肠-s叔up话pr拖es学so歇r烈ge究ne注)，抑阀癌基掏因细胞野癌变会是基邪因突骨变累列积和涂自然箱选择获的结发果，进所以更患者线多为失年长创者。原癌酿基因炎与肿固瘤抑辣制基今因产泡物协思调作撕用，李避免还细胞艺癌变1、癌凝基因(on玩co诱ge返ne竞s)癌基塘因on麦co链ge洪ne晒s,on捐c：可芦引起艳细胞远癌变林的基蚊因，虫是调枝控细罚胞增晕殖、哭分裂尼和生雅长的回正常矛基因躁（原来癌基编因）战的突别变形刃式。原癌赵基因pr灶ot将o-on兆co亦ge闪ne峰s：细杆胞中妙调控竭细胞雨增殖让、分注裂和野生长泥的一必类正蜜常基云因（呜促进做因子淡），断当其年突变溜会促权进癌草症的薄发生猛（即初变成炕癌基样因）肚。癌基呜因按嫩其来妻源可狂分为菊两类棍：－细胞援癌基醒因(原癌蛮基因围突变勺而来):c-啄on滩c;－病毒跟癌基萍因(致肿埋瘤病封毒中孩携带):v-钥on主c。研究蚂历史早在19疗11年Ro评us发现陕鸡肉航瘤无投细胞策滤液违能引边起鸡江产生幕新的瓶肉瘤旺，几鉴十年捕后，来他证止实了馒病原享体为鲁劳氏缺肉瘤相病毒腰（Ro底us黎’s杜s罗ar坑co甜ma场v都ir勾us螺,铺RS样V），承为此烘获得19眉66年的诺贝迎尔奖（是讯年Ro或us已87岁）乞。19菌70年Te贿mi崭n和Ba虾ti根mo属re证实RS愈V是反奖转录遥病毒万，获19插75年诺贝冰尔奖。19训70值s偏H.陆V仔ar车mu淹s和J.固M至.灵Bi猛sh阀op发现RS傍V中的杰致瘤威基因狮是sr参c，编侧码一尖种胞竞质酪伤氨酸排激酶，参与裕细胞驴增殖余相关刺的信碌号转学导。用sr溜c的cD牢NA（co互mp捎le暴me赛nt致ar继y凶DN肌A）和柏其他基因党组DN田A杂交点，发掩现sr玻c的同浪源物粪普遍垫存在搭于动埋物细巴胞（技如鸡班、鸭适、果介蝇）在。原蜡来sr宋c编码颂一种听胞质而酪氨泥酸激盼酶，军参与斑细胞宵增殖贺相关引的信岔号转晋导，舒是细椅胞的壳正常住组分桃。原癌盯基因的产横物主聚要包叹括：①生长尊因子，如si百s；②生长辱因子充受体，如fm百s（受亭体酪雄氨酸掌激酶盯，CS穿F-壶1受体滋）、er辉bB（受肉体酪蜘氨酸涉激酶品，EG倒F受体醋）；③信号友转导缝组分，如sr亩c、ra摩s、ra象f；④细胞去周期慌蛋白，如cy怀cl督inD；⑤细胞厅凋亡追调控薯因子，如bc泡l-舞2；⑥转录浸因子，如my位c、fo印s、ju声n。原癌奏基因刑编码绒蛋白原癌遗基因高激活菠往往页是显性树突变－－添两个滨等位泽基因亡中的蚀一个济激活杏即会扯致肿浙瘤。Ra驻son详co敢ge食ne:Re渣ta惩in多b牌in麦d鸦GT甘PBc酬l-2on晒co档ge职ne:Pr夕ev增en纯t绳ap娱op逝to微si撤s2、抑宝癌基赌因(T侵um洲or顷-s催up公pr湾es汉so川r吹ge殖ne话s)◆抑婆癌基辉因是导正常洒细胞茎增殖逆过程棵中的负调钱控因碑子，其黑产物抑制刘细胞宝增殖运；促撕进细凤胞分娃化；窄和抑咳制细屡胞迁侨移。通常惠发生火于功驰能丧策失性装突变(隐性哈突变)抑癌拾基因席失活究往往员是隐海性突就变－－两个矮等位哈基因鬼都失牛活时绕才会戴致肿乖瘤抑癌夹基因舅的种客类①转录版调节测因子（控饿制细弱胞周柏期或净诱导膝细胞败凋亡岁）：卫如Rb、p5价3。Rb基因逮突变惨导致夕视网稼膜母香细胞羡瘤形贷成；P5辨3基因挨突变匠将导妖致细雄胞癌参变或盏凋亡。②负调洗控转絮录因牲子：如WT；③周期没蛋白亦依赖虾性激漆酶抑呆制因感子（CD召KI），画如p2貌1；④ra虎sG冶TP酶活猴化蛋鼓白(G幸AP详)：如NF迟-1；⑤DN记A修复周因子：如BR馅CA受1、BR唤CA论2；⑥磷酸铅脂酶：姜如PT亲EN；⑦细胞塑粘附功分子：弱如DC娃C。Rb基因移突变告导致元视网即膜母扰细胞稻瘤形朵成Rb作用妥机理弄：－其宁产物隙成视甚网膜漆瘤蛋队白（pR硬b）是捡转录形因子E2晋F的抑求制因充子；－G1期CD违K激活厨后将pR袖b磷酸乐化，浙从而葡解除厌它对E2锄F的抑伤制；－相川关基钩因表患达，召细胞事周期眯由G1向S期运砌转。Rb基因伙－最闷早发屡现的世抑癌讯基因P5眨3基因议突变尖将导组致细贝胞癌乞变或挥凋亡p5玩3作用卸机理弦：－p5筋3基因致产物肌（p5兴3蛋白窝）在G1期检纹查DN断A损伤吉；－如另有损患伤，葵就暂竟停周盟期运确转，暖待损拼伤DN伶A修复滴后继头续；－如斗修复汤失败松，P5粉3蛋白叨引发满细胞迹凋亡食。三、龙致癌舅因素——肿瘤胖形成豆的外社因1、生惕物性晒因素2、物横理因茅素3、化黄学致户癌物1、生具物性谊因素－肿瘤蜘病毒定：逆转镰录病揭毒、乙型爽肝炎秆病毒迅（HB转V）、扶人乳灶头瘤牢状病嫂毒（HP帖V）等－霉菌吼：目群前已菠知有吐数十叔种霉勿菌毒迎素对爱动物笼有致荐癌性示。如黄曲辛霉毒拳素（af爷la队to荷xi肉n）,是一狐类杂依环化义合物地，其狭中黄替曲霉镰毒素B1是已村知最如强的糕化学划致癌种物之梯一，坑可引炸起肝舞癌。2、物摩理因赖素－电状离辐知射；－紫英外线尺，可孩引起听细胞DN搬A断裂茅、交洪联和本染色挥体畸锡变，汤抑制手皮肤剪的免开疫功铜能，答诱发屯皮肤搁癌、施基底阁细胞论癌和燥黑色闹素瘤驳。3、化灶学致联癌物①亚硝级胺类，能供引起就消化烦系统竟肿瘤牛；②多环谜芳香妈烃类，如窗苯并菜芘。③芳香兼胺类，